Nikotiiniamidi ja mitokondrioiden pelastus: Voiko metabolinen terapia palauttaa toimintaa?

Glaukooma on johtava peruuttamattoman näönmenetyksen syy, joka etenee usein silloinkin, kun silmänpaine (IOP) on hallinnassa. Kasvava näyttö korostaa, että verkkokalvon gangliosolut (RGC:t) ovat erityisen alttiita metaboliselle stressille, erityisesti nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin (NAD+), mitokondrioiden energiantuotannolle välttämättömän koentsyymin, kroonisesta ehtymisestä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotiiniamidi (NAM), eräs B3-vitamiinin muoto ja NAD+-esiaste, on siksi noussut lupaavaksi hermostoa suojaavaksi terapiaksi. Eläinmalleissa ja varhaisissa ihmistutkimuksissa NAM-lisäys on osoittanut merkittävää RGC:n eheyden ja toiminnan säilymistä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tässä artikkelissa käsitellään tuoreita satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia suuriannoksisesta NAM:stä (pyruvaatin kanssa tai ilman) ja pohditaan, miten NAD+-tasojen täydentäminen voisi ”pelastaa” stressaantuneita, mutta elinkelpoisia RGC:itä. Siinä käsitellään myös annosteluun liittyviä näkökohtia, turvallisuutta, vasteiden heterogeenisyyttä, potilasvalintaa ja meneillään olevaa tutkimusta.

Glaukooman metabolinen perusta ja NAD+-tasojen täydentäminen

RGC:illä on erittäin suuri metabolinen kysyntä ja ne ovat riippuvaisia vankasta mitokondrioiden toiminnasta. Glaukoomassa ikääntyminen ja krooninen stressi käynnistävät progressiivisen NAD+-pitoisuuden vähenemisen RGC:issä. NAD+ on keskeinen kofaktori oksidatiivisessa fosforylaatiossa ja soluhengitystä tukevilla reiteillä (kuten sirtuiinit ja DNA:n korjaus) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kun NAD+-tasot laskevat, RGC:t kokevat bioenergeettisen vajaatoiminnan, lisääntyneen oksidatiivisen stressin ja alttiuden apoptoosille. Nikotiiniamidilisä voi täydentää NAD+-tasoja NAD+-pelastusreitin kautta. Tämä auttaa ylläpitämään mitokondrioiden ATP-tuotantoa ja aktivoi selviytymisentsyymejä (esim. SIRT1) samalla kun se estää PARP1:n (DNA:ta korjaava entsyymi, joka voi muuten kuluttaa NAD+:aa) ylikuormituksen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Lyhyesti sanottuna, NAD+:n palauttaminen voi elvyttää ”hiljaisia” RGC:itä. Esimerkiksi elektroretinografiset tutkimukset osoittavat, että NAM-hoitoa saaneilla glaukoomapotilailla on suuremmat fotopisen negatiivisen vasteen (PhNR) amplitudit – objektiivinen sisäisen verkkokalvon (RGC) toiminnan mittari – verrattuna lumelääkkeeseen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että NAM suojaa varhaiselta mitokondrioiden toimintahäiriöltä ja voi tehostaa RGC-aktiivisuutta jopa sairauden puhkeamisen jälkeen. Eläinmalleissa, joissa oli glaukooma, suuriannoksinen nikotiiniamidi säilytti voimakkaasti RGC:n morfologian ja ehkäisi näönmenetyksen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yhdessä nämä havainnot tukevat ajatusta, että stressaantuneet, mutta ei vielä kuolleet RGC:t voidaan metabolisesti ”nuorentaa” NAD+-tasojen täydentämisellä.

Kliinisten tutkimusten todisteet nikotiiniamidista

Useissa tuoreissa satunnaistetuissa tutkimuksissa on testattu suurianoksista nikotiiniamidia (pyruvaatin kanssa tai ilman) glaukoomapotilailla. Keskeisiä tuloksia ovat elektrofysiologia (kuvio- tai fotopinen ERG) ja näkötoimintatestit (näkökenttä).

• Nikotiiniamidilisäaineet yksinään (suuriannoksiset): Australiassa tehdyssä crossover-tutkimuksessa 57 hoidetun avokulmaglaukooman potilasta satunnaistettiin saamaan suurianoksista NAM:ää (1,5 g/päivä 6 viikon ajan, sitten 3,0 g/päivä 6 viikon ajan) lumelääkettä vastaan, minkä jälkeen ryhmät vaihtoivat hoitoa (www.researchgate.net). Tässä tutkimuksessa sisäisen verkkokalvon toiminta parani merkittävästi NAM:llä. PhNR-amplitudi (Vmax) kasvoi ~14,8 % NAM:llä (vs. 5,2 % lumelääkkeellä, p=0,02), ja PhNR/b-aaltosuhde kasvoi ~12,6 % NAM:llä (p=0,002) (www.researchgate.net). Erityisesti 23 % NAM-potilaista osoitti PhNR-parannuksia luonnollisen vaihtelun ulkopuolella, kun taas lumelääkettä saaneista vain 9 % (www.researchgate.net). Näkökentissä oli myös paranemistrendi: 27 % silmistä parani ≥1 dB keskihajonnassa NAM:llä verrattuna vain 4 % lumelääkkeellä (p=0,02) (www.researchgate.net). Hoitomyöntyvyys oli erinomainen (>94 %) ja NAM siedettiin hyvin. Nämä tulokset osoittavat, että NAM yksinään voi parantaa RGC-toiminnan objektiivisia mittareita muutaman kuukauden aikana, jopa laskematta silmänpainetta (IOP) (www.researchgate.net).

• Nikotiiniamidi ja pyruvaatti: Faasi 2 -tutkimuksessa (JAMA Ophthalmology 2021) 57 glaukoomapotilasta satunnaistettiin saamaan nikotiiniamidia (1,5 g/päivä 6 viikon ajan, sitten 3,0 g/päivä 6 viikon ajan) yhdessä kalsiumpyruvaatin kanssa lumelääkettä vastaan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tässä tutkimuksessa arvioitiin standardoitua automatisoitua perimetriaa (SAP) noin kahden kuukauden hoidon aikana. NAM+pyruvaatti-ryhmässä oli merkittävästi enemmän parantuvia näkökentän alueita kuin lumelääkeryhmässä. Itse asiassa hoidetuilla silmillä oli kolminkertainen todennäköisyys pisteherkkyyden paranemiseen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Turvallisuus oli hyvä. Tärkeää on, että parannukset tapahtuivat yleensä alueilla, joilla oli lievä tai kohtalainen näkökentän heikkenemä, eivät vaikeasti vaurioituneilla tai kuolleilla alueilla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä viittaa siihen, että metabolinen terapia elvytti RGC:itä, jotka olivat ”stressaantuneita, mutta eivät kuolleita”, mikä johti parempiin perimetrisiin ja ERG-mittauksiin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM-vain-tutkimuksen mukaisesti tämä tutkimus viittaa lyhytaikaiseen toiminnalliseen hyötyyn NAD+-täydennyksestä, vaikka rakenteelliset mittaukset (kuten OCT RNFL -paksuus) pysyivät ennallaan.

Yhteenvetona, molemmat tutkimukset osoittivat toiminnallista paranemista glaukoomapotilailla NAM:llä. Australialainen crossover-tutkimus (NAM vs. lumelääke) havaitsi tilastollisesti merkittäviä PhNR-parannuksia ja näkökentän MD-trendejä (www.researchgate.net). JAMA-tutkimus (NAM+pyruvaatti) osoitti enemmän paranevia näkökentän pisteitä hoidolla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vaikutukset olivat yleensä vaatimattomia ja havaittiin viikkojen kuluessa; suurempia, pidempikestoisia tutkimuksia tarvitaan kestävyyden arvioimiseksi.

Mekanismi: Elinkelpoisten RGC:iden ”pelastaminen”

Miten NAM voi tuottaa näitä hyötyjä? Keskeinen käsite on lepäävät tai stressaantuneet RGC:t. Glaukoomassa joillakin RGC:illä on heikentynyt metabolinen aktiivisuus, mutta ne pysyvät elossa. Lisäämällä NAD+:aa NAM voi käynnistää mitokondrioiden ATP-tuotannon näissä soluissa, parantaen niiden toimintaa ja synaptista funktiota (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). JAMA-artikkelissa havaittiin, että näkökyvyn paraneminen tapahtui pääasiassa testikohteissa, joissa oli lievä tai kohtalainen herkkyyden menetys, usein skotoomien reunoilla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sen sijaan vakavasti vaurioituneet alueet (joilla RGC:t ovat todennäköisesti peruuttamattomasti menetettyjä) eivät parantuneet. Toisin sanoen, NAM näyttää aktivoivan osittain degeneroituneita RGC:itä takaisin toimintaan. Lisäksi NAM:n yhdistäminen pyruvaattiin (energian substraatti) voi tehostaa monipuolista metabolista tukea.

Molekyylitasolla lisääntynyt NAD+ voi aktivoida hermostoa suojaavia reittejä. Esimerkiksi sirtuiini-1 (SIRT1) tarvitsee NAD+:aa mitokondrioiden entsyymien deasetyloimiseen ja stressinsietokyvyn tukemiseen, kun taas poly-ADP-riboosipolymeraasi-1 (PARP-1) kuluttaa NAD+:aa ylitoimiessaan DNA-vaurion aikana. Vahvistamalla NAD+-varastoja NAM voi pitää SIRT1:n aktiivisena ja rajoittaa PARP-välitteistä solukuolemaa. Useat eläinkokeet ovat vahvistaneet, että NAM-lisäys stabiloi mitokondrioiden terveyttä, säilyttää RGC-dendriittejä ja ylläpitää näköhermon eheyttä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yhdessä katsauksessa todetaan, että NAM ”lisää NAD+-tasoja, suojaa varhaiselta mitokondrioiden toimintahäiriöltä ja parantaa fotopisen negatiivisen vasteen amplitudeja” kokeellisessa glaukoomassa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näin ollen NAD+-täydennys tarjoaa uskottavan mekanismin kliinisesti havaittujen parannusten selittämiseen.

Annostelu ja turvallisuusnäkökohdat

Kliinisissä tutkimuksissa on yleensä käytetty suuria suun kautta otettavia nikotiiniamidiannoksia (1,5–3,0 g/päivä). Yllä mainituissa tutkimuksissa potilaiden annosta nostettiin 1500 mg:sta 3000 mg:aan päivittäin. Nämä annokset ovat selvästi yli tyypillisen ravinnon saannin, mutta ne ovat silti muiden alojen (esim. Alzheimerin taudin tutkimus) testatuilla alueilla. Farmakokineettiset tiedot osoittavat, että NAM metaboloituu laajasti ensimmäisellä kierrolla, joten vain murto-osa pääsee verkkokalvon kudokseen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siksi suuret annokset on tarkoitettu tämän rajoituksen ylittämiseen. On epäselvää, olisivatko vielä suuremmat annokset tehokkaampia tai siedettävämpiä; eläintutkimuksissa käytetään usein paljon suurempia painoon perustuvia annoksia, mikä herättää huolta ihmisten käytännöllisyydestä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Toistaiseksi lyhytaikainen siedettävyys vaikuttaa hyvältä. Tutkimuksissa raportoitiin vain lievää ruoansulatuskanavan epämukavuutta yleisimpänä sivuvaikutuksena. Esimerkiksi yhdessä katsauksessa todettiin, että annokset jopa 3 g/päivä 6–12 viikon ajan siedettiin hyvin, ilman vakavia haittatapahtumia tai maksaentsyymien kohoamista (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Crossover-tutkimuksessa hoitomyöntyvyys oli erinomainen ja NAM oli ”hyvin siedetty vähäisillä sivuvaikutuksilla” (www.researchgate.net). Samoin JAMA-tutkimuksessa ei raportoitu vakavia turvallisuusongelmia. IJMS-katsaus vahvistaa, että jopa yhdistetty NAM+pyruvaatti siedettiin hyvin suurina annoksina, vain vähäisinä ruoansulatuskanavan oireina ja ilman vakavia tapahtumia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Vain muutamia lopetuksia on raportoitu. Pienessä avoimessa NAM-tutkimuksessa glaukooman hoitoon 3 potilasta 87:stä (noin 3 %) lopetti sivuvaikutusten (pääasiassa ruoansulatuskanavan) vuoksi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kaiken kaikkiaan NAM:n suotuisa turvallisuusprofiili (edullinen, oraalinen annostelu) on rohkaiseva (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuitenkin pitkäaikainen turvallisuus on yhä avoin kysymys. Useimmat tutkimukset ovat kestäneet viikoista muutamiin kuukausiin. Nikotiiniamidi ei ole täysin inertti – erittäin suuret annokset vuosien ajan voisivat teoriassa vaikuttaa maksan toimintaan, metylaatiotilaan tai muihin järjestelmiin. Yhdessä katsauksessa todettiin, että vaikka NAM oli ”hyvin siedetty lyhytaikaisesti”, kroonisen käytön todisteet ovat rajalliset (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Meneillään olevissa tutkimuksissa seurataan maksaentsyymejä ja muita laboratoriokokeita turvallisuuden varmistamiseksi. Maailman suurin NAM-tutkimus (Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) käytti 3 g/päivä 3 vuoden ajan ilman suurempia ongelmia, mutta soveltamista glaukoomapotilaisiin odotetaan.

Potilasvalinta ja vasteen heterogeenisyys

Kaikkien glaukoomapotilaiden ei odoteta reagoivan samalla tavalla. Saatavilla olevat tiedot viittaavat suurimpaan hyötyyn varhaisessa tai kohtalaisessa sairaudessa, ennen kuin RNFL:n menetys muuttuu terminaaliseksi. Tutkimuksissa näön/ERG:n paranemista havaittiin sektoreilla, joilla oli kohtalaisia puutteita, kun taas näköalueet, jotka olivat jo mittauksen ”alemmalla tasolla” tai sen alapuolella, eivät saaneet toimintoa takaisin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä tarkoittaa, että silmissä, joissa on hyvin ohut RNFL (”pohjavaikutus” pitkälle edenneessä glaukoomassa), voi olla liian vähän eläviä RGC:itä jäljellä pelastettavaksi. Päinvastoin, potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen näkökentän menetys, on yhä monia elinkelpoisia mutta stressaantuneita RGC:itä, mikä tekee heistä ihanteellisia ehdokkaita.

Esimerkiksi JAMA-tutkimuksessa havaittiin, että NAM/pyruvaatilla parantuneet näkökentän pisteet olivat ”ne, joilla oli lievä tai kohtalainen herkkyyden menetys”, mikä vastaa osittain toimintahäiriöisten solujen pelastamista (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Biomedicines-katsaus toisti tämän huomauttaen, että eniten hyötyivät loci, joilla oli keskimääräinen herkkyys (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sen sijaan yhdelläkään potilaalla ei havaittu rakenteellista paranemista (RNFL-paksuus) lyhyellä aikavälillä, mikä viittaa siihen, että NAM ei kasvata aksoniita uudelleen vaan elvyttää toimintaa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siksi potilaat, joilla on varhainen glaukooma ja riittävä RNFL, saattaisivat hyötyä eniten.

Muut tekijät voivat vaikuttaa vasteeseen. Esimerkiksi glaukooma on heterogeeninen (korkeapaineinen vs. normaalipaineinen, erilaiset geneettiset taustat, liitännäissairaudet). Yksi tutkimus (Gustavsson 2023) osoitti, että vaikeaa sairautta sairastavilla potilailla oli itse asiassa suurempi verisuonten perfuusion lisäys NAM:llä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), viitaten siihen, että vaikea glaukooma saattaisi hyötyä verisuonten osalta, vaikka RGC-vaste olisi rajoitettu. Kuitenkin elektrofysiologia ja näkökentät todennäköisesti paranevat vain, jos riittävästi RGC:itä selviää. Yhteenvetona, potilasvalintaa tutkitaan edelleen, mutta kohtuullinen hypoteesi on, että varhaisvaiheen, metabolisesti stressaantuneet silmät todennäköisimmin osoittavat toiminnallista pelastumista (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Meneillään olevat tutkimukset

Useita suuria tutkimuksia on tällä hetkellä käynnissä nikotiiniamiditerapian perusteelliseen arviointiin glaukoomassa:

• University College Londonin faasi 3 -tutkimuksessa (NCT05405868) testataan jopa 3,0 g/päivä NAM:ää 27 kuukauden avokulmaglaukooman potilaiden hoidossa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sen ensisijainen päätepiste on keskimääräisen näkökentän herkkyyden muutos ajan myötä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Uumajan yliopiston glaukooma-nikotiiniamidi-tutkimus (NCT05275738) suunnittelee 2 vuotta 3,0 g/päivä NAM:ää lumelääkettä vastaan, keskittyen näkökentän etenemisnopeuksiin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Australialaisjohtoinen tutkimus (NCT04784234) arvioi ”GlaucoCetin”-ravintolisää (joka sisältää NAM:ää muiden aineiden ohella) päätepisteinä elektrofysiologia ja kontrastinäkö (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Columbian yliopisto suorittaa NAM+pyruvaatti-RCT-tutkimusta (NCT05695027) yli 20 kuukauden ajan, ja tuloksiin kuuluvat keskeinen näkökenttä ja OCT RNFL -paksuus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nämä tutkimukset vastaavat keskeisiin puutteisiin: vaikutuksen kestävyys (eteneminen vuosien aikana), rakenteelliset korrelaatiot (OCT-muutokset) ja reaalimaailman toteutettavuus. Ne rekrytoivat myös suurempia ja monimuotoisempia kohortteja, mikä voi valottaa, mitkä alaryhmät (vakavuus, glaukooman tyyppi, peruslinjan NAD+-tasot) hyötyvät eniten.

Vastaamattomat kysymykset

Huolimatta lupaavista varhaisista tiedoista monet kysymykset ovat yhä avoinna. Ei ole vielä varmistettu, tuottaako NAM pelkästään lyhytaikaisia toiminnallisia hyötyjä vai hidastaako se todellisuudessa pitkäaikaista hermoston rappeutumista. Jatkuvatko parannukset lisäyksen lopettamisen jälkeen, vai tarvitaanko jatkuvaa hoitoa? Optimaalinen annos ja aikataulu (esim. pulssittelu vai syklittäminen) ovat tuntemattomia. Potilaskohtaisia tekijöitä (esim. systeeminen NAD+-aineenvaihdunta, ruokavalio, genetiikka), jotka ennustavat vastetta, ei ole määritelty. Ja on epäselvää, miten NAM-hoito tulisi yhdistää muihin hermostoa suojaaviin strategioihin.

Tärkeää on, että rakenteelliset tulokset ovat toistaiseksi olleet pettymys: yksikään tutkimus ei raportoinut RNFL:n tai gangliosolukompleksin paksuuden lisääntymistä. Tämä viittaa siihen, että NAD+-täydennys voi antaa toiminnallista aikaa, mutta ei korvaa menetettyjä soluja. Onko ylläpitohoidolla mahdollista vähintään säilyttää RNFL-rinne, on keskeinen avoin kysymys. Tulevissa tutkimuksissa on seurattava silmiä vuosien ajan.

Siitä huolimatta olemassa olevat tutkimukset ovat osoittaneet, että metabolinen terapia on riittävän toteutettavissa ja turvallista jatkettavaksi. Toivotaan, että nämä NAD+-kohdentavat lähestymistavat täydentävät perinteistä silmänpaineen alentamista ja tulevat lopulta osaksi yksilöllistettyä glaukooman hoitoa.

Johtopäätös

Suuriannoksinen nikotiiniamidi osoittaa biologista uskottavuutta ja varhaista kliinistä lupausta RGC:iden ”metabolisessa pelastamisessa” glaukoomassa. Satunnaistetut tutkimukset raportoivat lyhytaikaisia parannuksia elektrofysiologiassa ja näkökentissä, erityisesti lievän tai kohtalaisen vaurion alueilla (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotiiniamidin mekanismi – NAD+:n täydentäminen mitokondrioiden toiminnan palauttamiseksi – tarjoaa vakuuttavan perustan stressaantuneiden RGC:iden pelastamiseksi ennen solukuolemaa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Keskeisiä huomioitavia asioita ovat annosten käyttö aina ~3 g/päivään asti (hyvin siedetty viikkojen ajan) ja ruoansulatuskanavan sivuvaikutusten seuranta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kun suuremmat monikeskustutkimukset valmistuvat tulevina vuosina, saamme tietää, voiko tämä metabolinen terapia hidastaa glaukooman etenemistä pysyvästi ja mitkä potilaat todennäköisimmin hyötyvät.