Ikääntyminen, solujen vanheneminen ja glaukooma

Glaukooma on johtava sokeuden syy, ja sen riski kasvaa iän myötä. Ikääntyneissä silmissä solut voivat siirtyä vanhentuneeseen tilaan – ne lakkaavat jakautumasta mutta pysyvät elossa – ja vapauttavat haitallisia signaaleja, joita kutsutaan vanhenemiseen liittyväksi erityisfenotyypiksi (SASP). Silmän vanhentuneet solut voivat pahentaa sairautta. Esimerkiksi ikääntyneet trabekkeliverkoston solut (silmän etuosan suodatin) jäykistyvät ja tukkeutuvat, mikä nostaa silmänpainetta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Verkkokalvolla ja näköhermossa vanhentuneet solut vapauttavat sytokiinejä (kuten IL-6, IL-8, IL-1β) ja entsyymejä (MMP), jotka aiheuttavat tulehdusta, kudosten uudelleenmuotoutumista ja hermosolukuolemaa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näitä SASP-tekijöitä on löydetty ihmisten glaukoomasilmistä ja silmänpainemalleista eläimillä, missä ne aiheuttavat verkkokalvon gangliosolujen (RGC) vaurioita (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näiden solujen kohdentaminen on uusi ajatus: niiden poistaminen tai vaimentaminen voi auttaa suojaamaan näköhermoa.

Solujen vanheneminen silmässä

Vanhentuneita soluja kertyy silmän keskeisiin kudoksiin. Trabekkeliverkostossa (TM) vanheneminen jäykistää verkostoa ja lisää vastusta nesteen ulosvirtaukselle (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä nostaa silmänpainetta, joka on glaukooman tärkein riskitekijä. Glaukoomaa sairastavilla ihmisillä on mitattu enemmän vanhentuneita TM-soluja (merkkinä entsyymit kuten SA-β-gal tai proteiinit p16^INK4a ja p21^CIP1) verrattuna normaaleihin silmiin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Korkeat p16- ja p21-tasot TM-soluissa korreloivat glaukooman kanssa, ja harvemmat TM-solut selviävät vanhuuteen asti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Näköhermonpäässä ja verkkokalvolla ikääntyminen ja stressi aiheuttavat RGC:iden ja tukisolujen (astrosyytit, mikroglia) vanhenemista. Nämä solut erittävät sitten SASP-tekijöitä – tulehdusta edistäviä sytokiinejä (IL-6, IL-1β, IL-8), kemokiinejä (CCL2, CXCL5) ja matriksin metalloproteinaaseja – jotka myrkyttävät läheisiä hermosoluja ja levittävät vanhenemista naapurisoluihin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hiirimallit korkeasta silmänpaineesta ja ihmisen glaukoomakudos ovat osoittaneet kohonneita IL-6-, IL-1β-, IL-8- ja muiden SASP-merkkiaineiden tasoja, jotka on yhdistetty krooniseen tulehdukseen ja RGC-kuolemaan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siten solujen vanheneminen ja SASP edistävät TM-toimintahäiriötä ja näköhermovaurioita glaukoomassa.

Kversetiini ja fisetiini senolyyteinä

Senolyyttiset lääkkeet ovat aineita, jotka tappavat vanhentuneita soluja, kun taas senomorfiset lääkkeet estävät niiden haitallisia eritteitä. Kversetiini ja fisetiini ovat luonnollisia flavonoideja, joilla on senolyyttistä tai senomorfista aktiivisuutta. Kversetiiniä löytyy monista hedelmistä ja vihanneksista, ja se tunnetaan antioksidanttina. Tutkimukset osoittavat, että kversetiini voi selektiivisesti poistaa vanhentuneita soluja ja lieventää SASP:tä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sillä on myös tulehdusta ja hapettumista estäviä ominaisuuksia silmässä. Verkkokalvon stressimalleissa kversetiini lisää suojaavia entsyymejä (kuten Nrf2 ja HO-1) ja vähentää solukuolemaa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Senolyyttinä kversetiini vaimentaa NF-κB:tä (SASP:n keskeinen säätelijä) ja vähentää IL-6:n ja muiden sytokiinien eritystä vanhentuneista soluista (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Fisetiini, kversetiinin sukulaisaine, on nousemassa tehokkaaksi senolyyttiksi. Erään raportin mukaan fisetiini oli kversetiiniä tehokkaampi vanhentuneiden solujen tappamisessa viljelmissä ja hiirillä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetiinihoito vanhoilla hiirillä vähensi p16^INK4a:ta ja muita vanhenemisen markkereita kudoksissa, paransi elämänlaatua ja pidensi elinikää (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetiiniä käytetään jo ravintolisänä, ja se vaikuttaa turvalliselta. Sen voimakas senolyyttinen vaikutus viittaa siihen, että se voisi poistaa myös vanhentuneita silmäsoluja. Sekä kversetiinillä että fisetiinillä on edulliset turvallisuusprofiilit ihmisillä, joten ne ovat houkuttelevia kokeisiin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Prekliininen näyttö glaukoomassa

Glaukoomamalleissa vanhentuneiden solujen poistaminen on osoittanut selvää hyötyä. Akuutin silmänpainetaudin hiirimallissa monet RGC:t vanhenivat ja aktivoivat SASP-geenejä silmänpaineen noustua (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tässä tutkimuksessa tutkijat käyttivät geneettistä temppua ja senolyyttistä lääkettä dasatinibia poistamaan (tappamaan) p16^INK4a-positiivisia vanhentuneita RGC:itä. Huomattavaa on, että näiden solujen varhainen poistaminen pelasti jäljellä olevat RGC:t: hoidetut hiiret säilyttivät näkövasteensa ja RGC-määränsä paljon paremmin kuin kontrollit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Toisin sanoen senolyysi suojasi näköhermoa jatkuvilta vaurioilta.

Vaikka dasatinibi oli kyseisessä tutkimuksessa käytetty lääke, se antaa uskottavuutta ajatukselle: jos vanhentuneet RGC:t ja glia ovat syyllisiä, niiden kohdentamisen pitäisi auttaa. Kversetiini tai fisetiini voisi toimia samankaltaisesti. On jonkin verran näyttöä siitä, että ravinnosta saatu fisetiini parantaa silmän toimintaa geneettisessä glaukoomahiirimallissa (DBA/2J-kanta) vähentämällä verkkokalvon tulehdusta ja säästämällä hermosoluja (vaikka tämä löydös vaatii lisävahvistusta).

Toisessa tutkimuksessa tarkasteltiin jopa ihmispotilaita, jotka olivat sattumalta altistuneet senolyyteille. Glaukoomapotilaiden retrospektiivisessä katsauksessa, jotka olivat sattumalta käyttäneet senolyyttisiä aineita (muihin tiloihin), ei havaittu haittoja: senolyyttien käyttäjillä ei ollut huonompaa näköä, korkeampia paineita tai nopeampaa näkökentän heikkenemistä kuin vastaavilla kontrolleilla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Itse asiassa tämä viittaa siihen, että senolyyttit eivät vaurioittaneet silmää, ja tukee niiden suojaavien vaikutusten jatkotutkimusta.

Senolyysin hyödyt ja riskit silmässä

Mahdolliset hyödyt: Vanhentuneiden solujen poistaminen TM:stä ja näköhermosta voisi vähentää tulehdusta ja kudosten toimintahäiriöitä. TM:ssä se voisi palauttaa terveemmät ulosvirtauskanavat ja alentaa silmänpainetta. Verkkokalvolla/näköhermonpäässä se voi katkaista SASP-vetoisten vaurioiden kierteen ja säilyttää RGC:itä, jotka muuten kuolisivat. Senolyysi voisi täydentää olemassa olevia glaukoomahoitoja (painetta alentavat) kohdentamalla sairauden ikääntymiskomponenttiin.

Mahdolliset riskit: Näköhermo on herkkää hermokudosta. Teoriassa solujen tappamisella – vaikka ne olisivatkin ”zombie”-vanhentuneita soluja – voi olla tahattomia vaikutuksia. Esimerkiksi jotkut tukisolut voivat osittain vanhentua rajoittaakseen vaurioita, ja niiden äkillinen poistaminen voisi laukaista tulehduksen. Myös systeemiset senolyyttiset lääkkeet vaikuttavat joskus muihin kudoksiin. Tunnettu senolyyttinen navitoklaksi voi aiheuttaa alhaisia verihiutaleita, joten lääkkeen valinnan ja annostelun on oltava huolellista. Kversetiini ja fisetiini ovat yleensä hyvin siedettyjä, mutta suuria annoksia tai pitkäaikaisia vaikutuksia silmään ei ole testattu. Kaikissa kokeissa on tarkkailtava verkkokalvon tai näköhermon tulehdusta, verenvuotoa tai toiminnan menetystä. Toistaiseksi rajoitettu tieto (esim. yllä oleva ihmistutkimus) ei osoita ilmeistä silmätoksisuutta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mikä on rohkaisevaa.

Koesuunnittelu, biomarkkerit ja seuranta

Senolyyttien testaamiseksi glaukoomassa tai silmän ikääntymisessä tarvitaan huolellisesti suunniteltu koe. Mahdollinen suunnittelu: satunnaistettu, lumekontrolloitu koe potilailla, joilla on varhainen glaukooma tai silmänpainetauti. Senolyytti (esim. ajoittainen suuri annos fisetiiniä tai kversetiiniä) annettaisiin suun kautta tai silmätippatabletteina (jos paikallisia formulaatioita tulee saataville).

Päätepisteet: Keskeisiä tuloksia olisivat standardit glaukoomamittaukset – silmänpaine (IOP), verkkokalvon hermosäiekerroksen (RNFL) paksuus OCT-kuvauksessa, näkökenttätutkimukset ja kuvioelektroretinogrammi (PERG) tai visuaaliset herätevasteet (VEP) hermotoiminnan arvioimiseksi. Näiden parantuminen tai hitaampi heikkeneminen olisi ensisijaisia hermosuojauden merkkejä.

Biomarkkerit: Laboratoriopuolella vanhenemisen biomarkkereiden seuranta auttaisi osoittamaan kohdentumisen. Johtava markkeri on p16^INK4a. Tämä solusyklin estäjä on säädelty ylöspäin vanhentuneissa soluissa. Kokeessa voitaisiin mitata p16^INK4a:n RNA- tai proteiinitasoja korvike-näytteistä. Esimerkiksi veren T-solut tai ihosolut heijastavat usein organismin vanhenemista ja p16-tasot voivat laskea hoidon jälkeen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Erityisesti silmässä tutkijat voisivat analysoida poistettuja TM-soluja (jos niitä poistetaan rutiininomaisessa glaukoomaleikkauksessa) p16:n tai SA-β-gal:n suhteen. Kyynelnestettä tai silmän etukammion nestettä voitaisiin testata SASP-tekijöiden, kuten IL-6:n, IL-8:n ja MMP:iden suhteen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näiden sytokiinien lasku hoidon jälkeen viittaisi vähentyneeseen SASP:iin. Sarjamuotoinen optinen koherenssitomografia (OCT) angiografia voisi myös näyttää muutoksia verenkierrossa tai solunulkoisessa matriisissa TM-alueella.

Turvallisuusseuranta: Osallistujat saisivat säännöllisiä silmätutkimuksia laajennetulla silmänpohjan tarkastuksella tulehduksen, verisuonimuutosten tai pigmenttimuutosten tarkistamiseksi. Verenkierron tulehdusmerkkiaineita (CRP, IL-6) ja verenkuvaa tulisi seurata (muihin senolyyttihin liittyvien sivuvaikutusten varalta). Jos käytetään silmävalmistetta, voidaan lisätä mittauksia, kuten sarveiskalvon paksuus ja endoteelisolujen määrä. Retrospektiivinen tutkimus vakuutti, että näkö ja silmänpaine pysyivät vakaina senolyyttialtistuksen aikana (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mutta koe vaatisi intensiivisempää seurantaa.

Väliaikaisissa analyyseissä tulisi tarkkailla näöntarkkuuden heikkenemistä tai uusia silmäoireita. Koska hermokudoksen uusiutuminen on hidasta, kokeet saattavat tarvita useita kuukausia rakenteellisten muutosten havaitsemiseen, joten suunnittelussa voisi olla aluksi 6–12 kuukauden pilottivaihe. Positiiviset tulokset voisivat sitten johtaa suurempiin, pidempiin kokeisiin.

Johtopäätös

Etsiessämme uusia hoitomuotoja glaukoomaan ja näköhermon ikääntymiseen, senolyyttit, kuten kversetiini ja fisetiini, tarjoavat uuden näkökulman. Kohdentamalla haitalliset vanhentuneet solut ja niiden SASP-tekijät trabekkeliverkostossa ja näköhermonpäässä nämä yhdisteet voisivat vähentää ikään liittyviä vaurioita. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että vanhentuneiden solujen poistaminen säilyttää verkkokalvon gangliosolut ja näön (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ja varhaiset ihmistiedot viittaavat siihen, että senolyyttit eivät vahingoita silmää (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Huolellisia kliinisiä kokeita, joissa on silmänpaineen ja hermokuvantamisen päätepisteet, vanhenemisen biomarkkerit (p16^INK4a ja SASP-sytokiinit) ja tarkka turvallisuusseuranta, tarvitaan tämän idean testaamiseksi. Jos onnistunut, senolyysi voisi tulla voimakkaaksi lisäksi arsenaaliimme glaukoomaa ja muita ikääntymiseen liittyviä näköhermosairauksia vastaan.