Sissejuhatus
Uute glaukoomi (silmasisese rõhu alandamise) ravimite kliinilised uuringud peatavad sageli patsientide olemasolevate silmatilkade kasutamise, et määrata kindel „ravimata“ baasrõhk. Seda tuntakse kui väljapesuperioodi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mõõtes silmarõhku pärast eelneva ravi lõpetamist, saavad teadlased täpselt hinnata, kui palju uus ravim rõhku alandab. Patsientide ravi katkestamine tekitab aga ohutusprobleeme (rõhk võib taastuda) ja võib põhjustada mõne inimese sõelumise ebaõnnestumise. Seetõttu hõlmavad uuringud rangeid päästereegleid (ravi taastamiseks, kui rõhk läheb liiga kõrgeks) ja hoolikat jälgimist. Nende väljapesu- ja päästeprotokollide mõistmine aitab selgitada, miks uuringute tulemused võivad igapäevasest praktikast erineda.
Väljapesuperioodide kestus ja järjestus ravimiklasside kaupa
Uuringutes kasutatakse erinevate ravimiklasside jaoks erineva pikkusega väljapesuperioode, lähtudes sellest, kui kaua ravimid silmas püsivad. Üldiselt:
-
Prostaglandiini analoogid (PGA-d) (nt latanoprost, travoprost, bimatoprost): Väljapesuperioodid on sageli 4 kuni 8 nädalat. Süstemaatiline ülevaade leidis, et patsiendid naasid tavaliselt baasrõhule umbes 4–5 nädalat pärast latanoprosti võtmise lõpetamist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid PGA-de toime võib varieeruvalt püsida — ühes uuringus leiti, et mõnel patsiendil oli silmasisene rõhk veel 8 nädalat pärast latanoprosti võtmise lõpetamist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Travoprost ja bimatoprost vajavad samuti üldjuhul mitu nädalat; enamikus uuringutes kasutatakse ~4 nädalat, kuigi tõendid on piiratud (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). PGA-sid kasutavaid patsiente võidakse pärast ravimi lõpetamist jälgida korduvalt kuni 6–8 nädala jooksul.
-
Beeta-blokaatorid (nt timolool): Need eemaldatakse organismist tavaliselt tilkade võtmise lõpetamisega 4 nädalaks. Uuringud näitasid, et 2-nädalane paus on tavaliselt liiga lühike (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pärast timolooli võtmise lõpetamist kipub rõhk 3–4 nädala jooksul kõrgema baasrõhu suunas tagasi nihkuma.
-
Alfa-2 agonistid (brimonidiin): Need nõuavad sageli umbes 4–5 nädalat pausi. Ühes uuringus eemaldati 15 patsiendil brimonidiin 5 nädala jooksul, et jõuda baasrõhule (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
-
Karboanhüdraasi inhibiitorid (CAI-d) (dorsolamiid, brinsolamiid): Kuigi vähem uuritud, kasutavad uuringud tavaliselt umbes 2–4 nädalat pausi, kuna nende toime väheneb kiiremini kui PGA-del.
-
Miootikumid (nt pilokarpiin): Nendel on väga lühike toime kestus. Tavaliselt piisab 1–2 nädala pikkusest pausist. (Miootikume kasutatakse tänapäeval harva pikaajaliselt.)
Uuringutes, kus patsiendid kasutavad mitut ravimit, võivad protokollid peatada kõik tilgad korraga või mõnikord järk-järgult. Tavaliselt peatatakse kõik eelnevad ravimid koos ja antakse piisavalt aega kõige aeglasema toimega ravimi organismist väljumiseks. Eespool mainitud väljapesuperioodide pikkused on valitud nii, et enamik patsiente naaseks oma tegelikule „ravimata“ silmasisesele rõhule. Nagu märkisid Stewart jt, võib liiga lühike väljapesuperiood panna uue ravimi tunduma vähem tõhusana, samas kui tarbetult pikk väljapesuperiood pikendab ainult kõrge riski silmasisese rõhu perioodi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Stewart ja kolleegid leidsid näiteks, et brimonidiini võtmise lõpetamisel kulus baasrõhule naasmiseks umbes 5 nädalat, samas kui latanoprosti võtmise lõpetamisel kulus mõnikord kuni 8 nädalat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Nad näitasid ka, et travoprosti toime ei olnud täielikult kadunud 2 nädala möödudes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Kuna tõendid on piiratud, järgivad paljud uuringud lihtsalt „tööstusharu standardeid“ (PGA-de puhul sageli 4–6 nädala väljapesuperioode ja vanemate ravimite puhul 4 nädalat), mis põhinevad nendele ja muudele andmetele.
Päästekriteeriumid ja ohutuse jälgimine
Väljapesuperioodi ajal on patsiendi ohutus esmatähtis. Uuringutes määratletakse päästekriteeriumid, et otsustada, millal tuleb ravi uuesti alustada. Päästeabinõud hoiavad ära püsivalt ohtlikult kõrge silmasisese rõhu.
Tavaline reegel on: kui rõhk tõuseb tagasi patsiendi algsele baasrõhule (või ületab eelnevalt määratud läve), taastatakse eelnev ravim koheselt (clinicaltrials.gov). Näiteks PGA-de võtmise lõpetamise uuringus paluti patsientidel tilkade kasutamist jätkata, kui nende rõhk naasis igal ajahetkel uuringueelsele tasemele (clinicaltrials.gov). Teised uuringud seavad spetsiifilised silmasisese rõhu „piirväärtused“ (sageli umbes 30–32 mmHg). Kui pärast väljapesuperioodi ületab patsiendi rõhk selle ohutuspiiri, eemaldatakse ta uuringust või antakse talle koheselt ravi, selle asemel et uuringut jätkata. Tegelikult nõuavad mõned protokollid, et pärast väljapesuperioodi peab uuringusse kaasatud patsientidel olema silmasisene rõhk antud vahemikus (näiteks ≥22 ja ≤32 mmHg) (www.clinicaltrialsregister.eu); kõik üle 32 mmHg oleksid välistatud. See kaitseb patsiente ohtlikult kõrge rõhu eest.
Ohutuse jälgimine väljapesuperioodi ajal on intensiivne. Osalejad käivad tavaliselt arsti juures mitu korda (mõnikord iga päev või kord nädalas), et kontrollida silmasisest rõhku ja silmade tervist. Näiteks Mont Blanci uuringus mõõdeti rõhku kolm korda päevas (kell 8, 10 ja 16) kahel järjestikusel visiidil pärast väljapesuperioodi (clinicaltrials.gov), tagades, et kahjulikke hüppeid ei jääks märkamata. Patsiente juhendatakse sümptomitest (nagu silmavalu või nägemise muutused) koheselt teatama. Mõned protokollid pakuvad isegi hädaabikontaktandmeid, kui patsientidel tekivad murettekitavad märgid (clinicaltrials.gov).
Lisaks võidakse baastasemel ja hilisematel visiitidel jälgida nägemisvälju või nägemisnärvi uuringuid, tagades pikaajalise ohutuse (kuigi see on pigem pidev ohutuskontroll kui väljapesuperioodile omane). Peamine on, et uuringud peavad tasakaalustama teadmiste omandamise uue ravimi kohta ja igasuguse kahju, mis tuleneb ravi äravõtmisest. Sagedased silmasisese rõhu kontrollid ja ranged läved minimeerivad riski.
Lubatud samaaegsed ravimid
Lisaks uuritavale ravimile lubavad enamik uuringuid ainult silmasisest rõhku mittealandavaid ravimeid. Levinud lubatud lisad hõlmavad silma niisutajaid (kunstpisaraid), allergiatilku (vajadusel) või ravimeid mitteseotud silmaprobleemide korral, kuna need ei mõjuta rõhku. Süsteemsed ravimid (muude terviseprobleemide jaoks) on üldjuhul lubatud, välja arvatud juhul, kui on teada, et need mõjutavad silmasisest rõhku. Seevastu uuringu ajal ei ole lubatud ühtegi muud glaukoomi tilka ega süsteemset rõhku alandavat ravimit. See tagab, et kõik rõhumuutused peegeldavad ainult uuritavat ravimit. Iga protokoll sätestab lubatud ja keelatud ravimid. Näiteks keelavad enamik protokolle silma steroide (mis tõstavad silmasisest rõhku) ja kõik täiendavad silmasisest rõhku alandavad ravimid. Praktikas saavad patsiendid tavaliselt jätkata kuiva silma tilkade, muude haiguste kontrollitud ravimite või üldise tervise jaoks vajalike ravimite kasutamist, kuid mitte ühtegi täiendavat glaukoomi ravimit.
Sõelumise ebaõnnestumise määrad ja mõju patsiendi ohutusele
Ranged väljapesunõuded mõjutavad oluliselt seda, kes saavad uuringusse osaleda. Paljud uuringud viivad väljapesu läbi enne lõplikku sõelumist: patsiendid lõpetavad tilkade võtmise nõutud perioodiks, seejärel kontrollivad arstid nende silmasisest rõhku. Kui rõhk on liiga kõrge või liiga madal või ei vasta protokolli kriteeriumidele, siis patsient „kukub sõelumisel läbi“ ja ei saa uuringusse registreeruda. Näiteks üks uuring nõudis pärast väljapesu silmasisest rõhku vahemikus 22 kuni 32 mmHg (www.clinicaltrialsregister.eu). Patsiendid, kes jäid sellest vahemikust välja, välistati. Johnsoni ja Jampeli analüüs suurtest uuringutest leidis, et mitmel ravimil olevatel patsientidel oli pärast väljapesu sageli väga suur silmasisese rõhu tõus (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Sellistel patsientidel on suurem tõenäosus piirväärtuse ületamiseks ja uuringusse registreerumise ebaõnnestumiseks.
Praktikas võivad pikad väljapesuperioodid ja ranged rõhupiirangud põhjustada kõrgeid sõelumise ebaõnnestumise määrasid. Mõned patsiendid lihtsalt ei talu piisavalt kaua tilkadeta olemist (nende rõhk läheb liiga kõrgeks). Teistel ei pruugi glaukoom olla piisavalt raske (rõhk ravimiteta liiga madal) ja nad välistatakse madala piirväärtuse tõttu. Need kriteeriumid kaitsevad patsientide ohutust, kuid võivad muuta uuringud vähem representatiivseks kõigi glaukoomipatsientide osas. Need, kes on väljapesuperioodist kõige rohkem ohustatud (nt 3–4 ravimil), võivad olla alaesindatud, kuna nad kas ebaõnnestuvad sõelumisel või vajavad varajast päästmist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.clinicaltrialsregister.eu).
Oluline on, et ranged väljapesuperioodid vähendavad riski uuringus endas. Välistades kõik, kelle rõhk tõuseb ohtlikult kõrgele, väldivad uuringud vabatahtlike allutamist pikaajalisele kontrollimatule glaukoomile. See hoiab osalejad turvalisemana, kuid see tähendab ka, et uuringutulemused pärinevad teatavast valitud grupist (kes suudavad täita väljapesukriteeriume).
Tõhususe hinnangute rakendatavus tegelikus elus
Väljapesuprotokollid võivad muuta uuringute tulemused „reaalmaailma“ kasutusega võrreldes optimistlikuks. Uuringutes mõõdetakse silmasisest rõhku pärast kõigi eelnevate ravimite lõpetamist, mistõttu on see kunstlikult kõrgem kui patsiendi igapäevane ravitud rõhk. Uue ravimi toime (nt 8–10 mmHg langus) arvutatakse seega sellest kõrgest baastasemest (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Praktikas lisavad patsiendid sageli uue ravimi olemasolevale ravile (ilma väljapesuta). Nende algusrõhk on madalam ja uuest ravimist tulenev lisalangus on väiksem.
Näiteks Johnson ja Jampel leidsid, et patsientidel, kes kasutasid 1 või 2 glaukoomitilka, tõusis silmasisene rõhk pärast väljapesu tavaliselt ~6–7 mmHg võrra (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kui uus ravim alandas seejärel rõhku 8 mmHg võrra sellest (ravimata) baastasemest, võis juba ühte tilka kasutav patsient saada vaid 2–3 mmHg netotäiendava languse, kui ravim lisati (kuna nende ravitud baastase oli 6–7 mmHg kõrgem kui uuringu baastase). Tõepoolest, mõned uuringud mõõdavad nüüd mõlemat stsenaariumi. Qlaris QLS-111 II faasi uuringutes registreeriti ühte uuringusse (Osprey) patsiendid pärast täielikku väljapesu ja leiti, et iga patsiendi silmasisene rõhk langes QLS-111-ga üksi umbes 3,7 mmHg võrra (www.clinicaltrialsarena.com). Teises uuringus (Apteryx) lisati QLS-111 latanoprostile ja leiti täiendav 3,2–3,6 mmHg langus üle selle, mida andis ainult latanoprost (www.clinicaltrialsarena.com). Need aditiivsed tulemused (umbes 3–4 mmHg) on väiksemad kui täieliku languse numbrid, mida võiks tsiteerida, kui alustada ravimata baastasemest.
Seega kipuvad väljapesu-uuringute tõhususe hinnangud ülehindama tegelikku silmasisese rõhu langust juba ravimeid kasutavatel patsientidel. Arstid ja patsiendid peaksid olema teadlikud, et „10 mmHg langus“ uuringu kontekstis võib praktikas tähendada tagasihoidlikumat paranemist. Kliinikutel on oluline jälgida, kuidas uuringud „baastaseme“ määratlevad ja kas lisauuringute andmed on saadaval.
Kokkuvõte
Väljapesu- ja päästereeglid on glaukoomi ravimiuuringute olulised osad, mis on loodud tagama täpsed baastaseme mõõtmised ja patsiendi ohutuse. Erinevad ravimiklassid nõuavad erineva pikkusega väljapesuperioode (sageli 4–6 nädalat prostaglandiinide puhul, umbes 4 nädalat timolooli puhul jne), et eemaldada jääktoimeid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Uuringud jälgivad selle perioodi jooksul hoolikalt silmasisest rõhku ja päästavad patsiendid, kui rõhk tõuseb liiga kõrgele (clinicaltrials.gov). Need protseduurid suurendavad sõelumise ebaõnnestumiste arvu (välistatakse patsiendid, kellel on äärmuslikud silmasisese rõhu hüpped), kuid hoiavad uuringus osalejad ohutuna (www.clinicaltrialsregister.eu). Lõpuks, kuna uuringute baastasemed on väljapesuperioodi tõttu kõrgendatud, võivad uuringutes täheldatud rõhulangused ületada seda, mida patsient kogeks lisateraapia korral. Teisisõnu, silmasisese rõhu kontroll reaalmaailmas võib tunduda vähem dramaatiline, kui uuringute numbrid viitavad (www.clinicaltrialsarena.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Patsiendid ja arstid peaksid seda uute glaukoomiravimite kaalumisel meeles pidama.