ROCK-i inhibiitorid lisaks IOP-le: aksonite taaskasv, perfusioon ja neuroprotektsioon
Glaukoom on nägemisnärvi haigus, mida iseloomustab võrkkesta närvirakkude (võrkkesta ganglionirakud ehk RGC-d) kadu ja nägemise halvenemine. Silmasisese rõhu (IOP) langetamine on ainus tõestatud viis glaukoomi aeglustamiseks, kuid närvirakud surevad ka muude stressorite (halb verevarustus, toksiinid jne) tõttu. Rho kinaasi (ROCK) inhibiitorid on uus glaukoomiravimite klass (nt netarsudiil, ripasudiil), mis lõõgastavad silma drenaažikanaleid IOP langetamiseks. Põnevalt näitavad laboratoorsed uuringud, et need ravimid võivad ka kaitsta ja aidata taastada nägemisnärvi kiude (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teisisõnu, lisaks rõhu vähendamisele võivad ROCK-i inhibiitorid soodustada aksonite kasvu, parandada nägemisnärvi verevarustust ja otseselt kaitsta RGC-sid. Allpool kokkuvõtame nende mõjude laboratoorsed ja varajased kliinilised leiud, võrdleme netarsudiili ja ripasudiili ning arutame, kuidas kliinilised uuringud võiksid testida nende mitte-IOP-ga seotud eeliseid.
Neuriti kasvu ja aksonite regeneratsioon
Närvikahjustuse laborimudelites on ROCK-i inhibiitorid korduvalt näidanud võimet stimuleerida närvide taaskasvu. Näiteks nägemisnärvi muljumisega närilistel suurendas igapäevane lokaalne ripasudiil oluliselt regenereeruvate RGC aksonite arvu võrreldes ravita jätmisega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tegelikult ulatus ripasudiiliga ravitud hiirtel kolm korda rohkem närvikiude üle 250 µm piiri (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teine uuring leidis, et netarsudiil (ROCK/NE–transporteri blokaator) blokeeris TNF-indutseeritud aksonite kadu roti nägemisnärvides, aktiveerides rakulisi „puhastusradasi“ (autofaagia) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sisuliselt säilitas netarsudiil aksoneid toksilise kahjustuse korral.
Samamoodi võib üldine ROCK-i inhibeerimine (teiste ainete, nagu Y-27632-ga) soodustada neuritide pikenemist kasvufaktorite olemasolul (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Täiskasvanud roti võrkkesta kultuuris inhibeeriva müeliiniga ei kasvatanud Y-27632 üksi RGC neurite – kuid koos kasvufaktoriga (CNTF) tekitas see tugeva närvivõrsumise (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Need leiud viitavad, et ROCK-i blokaad üksi ei ole võluvägi, kuid võib vallandada kasvu, kui keskkond seda toetab.
Hiljuti kinnitas põhjalik hiireuuring, et ripasudiili silmatilgad päästsid märkimisväärselt RGC-sid pärast vigastust. Kuus nädalat pärast glaukoomimudeliga IOP tõusu kaotas ripasudiiliga ravitud silmades vaid ~6,6% RGC-dest võrreldes 36% kaotusega ilma ravimita (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pärast nägemisnärvi muljumist hoidis ripasudiil elus ~68,6% RGC-dest võrreldes ainult ~51%-ga kontrollrühmades (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lühidalt, ROCK-i inhibeerimine sõna otseses mõttes kahekordistas või kolmekordistas ellujäänud närvirakkude arvu nende kahjustuste korral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sellised loomuuringud toetavad tugevalt väidet, et ROCK-i inhibiitorid võivad toetada närvikiudude taaskasvu ja RGC-de ellujäämist pärast vigastust.
Nägemisnärvi pea perfusioon
Nägemisnärv vajab pidevat verevarustust. ROCK-i inhibiitorid võivad lõõgastada veresooni ja parandada vereringet. Teoreetiliselt võiks ravim, mis parandab nägemisnärvi pea verevarustust, kaitsta RGC-sid. Tõepoolest, katsed näitavad, et ROCK-i blokaatorid seda teevadki. Ülevaade märgib, et ROCK-i inhibiitori rakendamine võib suurendada veresoonte toonuse regulatsiooni endoteeliin-1 radade kaudu, „parandades nägemisnärvi pea perfusiooni ja vähendades seejärel RGC kadu“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Loomauuringute andmed toetavad seda. Küünistel suurendas ROCK-i inhibiitor (nimetusega SNJ-1656) oluliselt nägemisnärvi pea verevarustust silmatilkade manustamise järel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teistes katsetes võisid veresooni ahendavad ja nägemisnärvi perfusiooni vähendavad toksiinid (nagu endoteeliin-1 või fenüülefriin) olla vastutoimetatud fasudiili või ripasudiili silmatilkadega. Kui ROCK-i blokaatoreid manustati, taastus verevarustus ning vähenes nägemisnärvi peapinna kaevumine (glaukoomikahjustuse tunnus) ja RGC-de kadu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Märkimisväärselt leidis üks uuring, et ripasudiili verevarustuse paranemine ei langenud ajaliselt kokku selle IOP langusega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mis viitab, et veresoonte efekt võib olla rõhust sõltumatu.
Varajased kliinilised andmed viitavad kasule inimestel. Glaukoomipatsientidel võrreldi ühes väikeses OCT-angiograafia uuringus ripasudiili ja alfa-agonisti mõju peripapillaarsetele veresoontele. Pärast ravi näitasid ripasudiiliga ravitud silmad märkimisväärset pindmiste võrkkesta kapillaaride tiheduse kasvu (~12,5%), samas kui kontrollgrupis muutusi ei täheldatud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab, et madala annusega ripasudiil võib parandada võrkkesta verevarustust inimeste silmades (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Oluline on märkida, et sügavate nägemisnärvi vereringe näitajad selles lühikeses uuringus ei muutunud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Kokkuvõttes näitavad loomade ja varajased inimandmed, et ROCK-i inhibeerimine võib parandada nägemisnärvi pea ja võrkkesta perfusiooni, mis võiks aidata kaitsta RGC-sid isheemilise kahjustuse eest.
RGC-de neuroprotektsioon
Laboriuuringud näitavad järjepidevalt, et ROCK-i inhibiitorid võivad otseselt kaitsta RGC-sid, sõltumata verevoolu mõjust. Näiteks glaukoomiga silmades on sageli kõrge aktiivse RhoA signaali tase. Rottidel kaitsesid Rho kinaasi blokaatorid RGC-sid nii keemilise (NMDA) toksilisuse kui ka isheemia-reperfusiooni sündmuse põhjustatud kahjustuste eest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teisisõnu, RGC-d, mis tavaliselt olid stressis glutamaaditaoliste toksiinide või lühiajalise verekaotuse tõttu, säästeti ROCK-i inhibeerimisel.
Lisatõendid pärinevad oksüdatiivse stressi raku- ja loommudelitest. 2025. aasta Jaapani uuringus allutati roti RGC-d kultuuris oksüdatiivsele stressile ja hiirtele süstiti NMDA-d (eksitotoksiin). Ripasudiil inhibeeris oluliselt RGC surma: rakukultuuris takistas see elavate RGC-de kadu ja surus maha destruktiivse ensüümi aktiivsust ning hiirtel vähendas see märkimisväärselt võrkkesta õhenemist ja NMDA põhjustatud RGC kadu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autorid järeldasid, et ripasudiili kasu tulenes antioksüdatiivsetest mehhanismidest, näidates, et see suudab kaitsta närvirakke oksüdatiivse kahjustuse eest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Kokkuvõttes näitavad need leiud – roti, hiire, küüliku ja rakumudelites – et ROCK-i inhibiitorid võivad stabiliseerida RGC-sid ja aksoneid vaenulikes tingimustes. Nad näivad neutraliseerivat toksilist signalisatsiooni ja põletikulisi gliaalseid reaktsioone, hoides RGC-sid kauem elus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kui sellised efektid kanduvad üle inimestele, võivad patsiendid säilitada nägemise kauem, isegi kui rõhk on kontrolli all.
Netarsudiili ja Ripasudiili võrdlemine
Netarsudiil ja ripasudiil on mõlemad ROCK-i inhibiitorid, kuid neil on mõningaid erinevusi. Netarsudiil (Rhopressa, 0,02%) oli esimene, mis USA-s heaks kiideti; see mitte ainult ei blokeeri ROCK-i, vaid inhibeerib ka norepinefriini transporterit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See NE efekt aitab laiendada episkleera veene ja vähendada väljavoolu takistust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ripasudiil (0,4%) on kasutusel Jaapanis ja osades Aasia riikides; sellel on väga madal molekulmass ja see lõõgastab tugevalt tavapärast väljavoolukudet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Netarsudiil võib oma veeniefekti tõttu põhjustada rohkem konjunktiivi hemorraagiaid (väikesi verejookse), samas kui ripasudiil põhjustab tavaliselt punetust (hüperemeediat) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Annustamine erineb samuti: netarsudiili antakse üks kord päevas (sageli enne magamaminekut, et minimeerida punetust) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ripasudiili antakse tavaliselt kaks korda päevas (hommikul ja õhtul). Kas annustamisskeem mõjutab neuroprotektsiooni, on tõestamata. Loomauuringutes võivad närviefektide saavutamiseks olla vajalikud kõrgemad kontsentratsioonid või pidev kokkupuude (näiteks ühes hiireuuringus kasutati 2% ripasudiili tilku päevas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Inimuuringud on seni keskendunud IOP langetamisele ja kasutanud heakskiidetud raviskeeme. Endiselt on lahtine küsimus, kas annustamissageduse või -aja suurendamine võiks parandada neuroprotektsiooni ilma vastuvõetamatute kõrvaltoimeteta.
Oluline on, et kõik ROCK-i inhibiitorid ei toimi ühtmoodi. Nägemisnärvi kahjustuse mudelites ei soodustanud fasudiil (vähem potentne ROCKi) regeneratsiooni, samas kui Y-27632 seda tegi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samamoodi näitasid SNJ-1656 ja ripasudiil mõlemad loomadel aksonite kaitsvaid toimeid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Netarsudiili ja ripasudiili otseseid võrdlusi närviefektide osas inimestel ei ole tehtud. Olemasolevate andmete põhjal tunduvad mõlemad võimelised neuroprotektsiooniks laboritingimustes, kuid nende efektiivsus võib erineda. Praktikas võib netarsudiili täiendav NE-blokeeriv toime lisada veresoonte kasu, samas kui ripasudiili tugevam ROCK-i inhibeerimine võib olla rakkudele potentsem. Vaja on rohkem otseseid võrdlevaid uuringuid.
Varased kliinilised märgid funktsionaalsest taastumisest
Kliinilised tõendid mitte-IOP-ga seotud kasude kohta patsientidel alles ilmnevad. Nagu märgitud, viitab võrkkesta kapillaaride tiheduse suurenemine ripasudiiliga glaukoomisilmis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) silma perfusiooni paranemisele, mis võiks üle kanduda funktsioonile. Lisaks pildiuuringutele võiks otsida paranenud nägemist või vaatevälja stabiilsust. Kuid seni ei ole ükski suur uuring näidanud, et mõni ROCK-i inhibiitor pöörab nägemiskaotust tagasi. Põhiuuringute vaateväljatestid ja nägemisnärvi pildiuuringud jälgisid peamiselt ohutust ja IOP-d, mitte neuroprotektsiooni. Siiski kirjeldavad mõned juhtumikirjeldused paranenud perimeetriat või kontrastitundlikkust ROCK-i inhibiitoritega, kuid need on anekdootlikud.
Üks paljutõotav märk on verevoolu efekt: kuna vähenenud verevool on normaalrõhu glaukoomi riskifaktor, võiks silma perfusiooni parandav ravim eriti aidata neid patsiente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). OCT-A leid ripasudiiliga viitab, et reaalne, mõõdetav silma verevoolu muutus on võimalik. Selle seostamiseks „funktsionaalse taastumisega“ peavad tulevased uuringud näitama, et sellised veresoonkonna paranemised aeglustavad nägemiskaotust või taastavad närvifunktsiooni (näiteks paranenud mustri ERG või nägemisteravus). Seni pakuvad laboritulemused lootust, et kliinilises praktikas on olemas IOP-st sõltumatuid eeliseid, mida saaks ära kasutada.
Uuringute kavandamine neuroprotektiivsete efektide testimiseks
Mitte-IOP-ga seotud eeliste isoleerimine patsientidel nõuab hoolikat uuringu kavandamist. Üks strateegia on minimeerida IOP erinevusi, nii et mis tahes muutus närvifunktsioonis saab omistada ravimi muudele mõjudele. Näiteks võiks uuring hõlmata patsiente, kes saavad maksimaalset IOP-d langetavat ravi (või kellel on normaalrõhu glaukoom), ja lisada netarsudiili või platseebot. Kui mõlemad harud säilitavad sarnase rõhu, siis mis tahes aeglasem vaatevälja kadu või paranenud nägemisnärvi verevool pildiuuringutel võiks omistada ROCK-i inhibiitorile. Teine idee on ristuuringu disain: patsiendid vahetavad puhtalt rõhku langetavad tilgad (nagu prostaglandiin) ROCK-i inhibiitorit sisaldava tilga vastu, säilitades samad IOP-sihtmärgid.
Lõpp-punktid peaksid keskenduma närvide tervisele, mitte ainult rõhule. Vaatevälja progressioon, kontrastitundlikkus või madala kontrastsusega nägemistestid võiksid tuvastada peeneid funktsionaalseid muutusi. Pildiuuringute biomarkerid nagu OCT-angiograafia (veresoonte tihedus) või OCT-põhine närvikihi paksus on ajas mõõdetavad. Elektrofüsioloogilised testid (mustri elektroretinogramm) mõõdavad otseselt RGC funktsiooni ja võivad näidata paranemist enne nägemise või vaatevälja teste. Uuringu kestus peab olema piisavalt pikk, et näha erinevusi progressioonis. Lõpuks võiks kasutada kombinatsioonistrateegiaid (ROCK-i inhibiitor pluss standardtilk vs. ainult standardtilk), kus kõik patsiendid on sobitatud keskmise rõhu järgi.
Kõigil juhtudel on võti IOP efekti „kinnistamine“. Näiteks, kui ühes harus on netarsudiil prostaglandiini peal ja teises harus platseebo prostaglandiini peal, peaksid mõlemad säilitama sama IOP (kohandades vajadusel muid ravimeid). Seejärel võrdlevad uurijad rõhust sõltumatuid tulemusi. Pretsedendina võiks mudeliks olla uuring nagu LoGTS-i uuring (mis võrdles kahte ravimit sarnase IOP-d langetava, kuid erinevate närviefektidega). Lõppkokkuvõttes on vaja hästi kontrollitud RCT-sid neurospetsiifiliste lõpp-punktidega, et tõestada ROCK-i inhibiitorite nägemist säilitavaid eeliseid lisaks rõhu langetamisele.
Järeldus
Kokkuvõttes on ROCK-i inhibiitorid paljutõotavad palju kaugemal kui ainult IOP langetamine. Laboriuuringutes parandavad need aksonite taaskasvu ja stabiliseerivad RGC-sid stressi korral ning parandavad nägemisnärvi verevarustust. Nii netarsudiil kui ka ripasudiil võivad neid kaitsvaid toimeid loomadel esile kutsuda. Varajased inimandmed viitavad paremale võrkkesta perfusioonile ripasudiiliga ja annavad märku, et seda teed tasub edasi uurida. Patsientide jaoks tähendab see, et ROCK-i inhibiitorid võivad ühel päeval aidata nägemist säilitada mitte ainult silmavedeliku vedeldamise kaudu. Käimasolevad uuringud ja nutikalt kavandatud kliinilised katsed näitavad meile, kas need rõhust sõltumatud eelised väljenduvad aeglasemas nägemiskaotuses või isegi mõnes funktsiooni taastumises. Kui nii, siis võiksid ROCK-i inhibiitorid muutuda kahekordse toimega raviks: rõhu langetamine ja nägemisnärvi aktiivne kaitsmine.