Sissejuhatus
Glaukoom on tavaline nägemise kaotuse põhjus, mis tekib, kui võrkkesta ganglionirakud (VGR-id) – silma ajuga ühendavad närvirakud – järk-järgult surevad. Nagu üks ülevaade märgib, iseloomustab glaukoomi „VGR-ide degeneratsioon ja nägemisvälja kadu“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teisisõnu, patsiendid kaotavad aeglaselt külgmise nägemise ja lõpuks ka kesknägemise. Praegused glaukoomiravimid kõik langetavad silmarõhku, kuid arstid otsivad aktiivselt võimalusi nägemisnärvi rakke otseselt kaitsta. Üks idee on kasutada närvikasvufaktorit (NGF), looduslikku valku, mis aitab närvidel ellu jääda ja kasvada. NGF on nagu väetis teatud närvirakkudele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tervetes silmades toetab see VGR-ide ellujäämist – glaukoomi korral võivad NGF-i tasemed langeda, seega täiendava NGF-i lisamine võib VGR-ide kadu aeglustada.
NGF ja neuroprotektsioon
NGF on väike valk (neurotrofiin), mis seondub neuronite retseptoritega ja ütleb neile „kasva ja ela“. Loom- ja laboriuuringud näitavad, et NGF „mängib olulist rolli neuronite ellujäämises, diferentseerumises ja kasvus“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Silmas on võrkkesta ganglionirakkudel NGF-retseptorid, mis tähendab, et nad saavad reageerida, kui NGF on kohal. Idee on, et suurema NGF-i pakkumine võiks neid rakke neuroprotekteerida. Teisisõnu, NGF võib blokeerida glaukoomi rakusurma signaale ja hoida VGR-e kauem elus.
Oluline on märkida, et NGF-ravimid on juba olemas teiste silmahaiguste jaoks. 2018. aastal kiitis FDA heaks lokaalse NGF-i silmatilga (kaubanimi Oxervate, geneeriline cenegermin) neurotroofilise keratiidi raviks, mis on sarvkesta (pinna) haigus, kus sarvkest paraneb halvasti. See silmatilk EI ole glaukoomi raviks heaks kiidetud. Selle kasutamine glaukoomi korral oleks märgistusväline ehk off-label, mis tähendab, et arstid võiksid seda seaduslikult proovida, kuid kindlustusandjad tavaliselt selle eest ei maksa ja teadlased ei tea veel, kas see selleks otstarbeks toimib (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siiani on igasugune NGF-ravi glaukoomihaigetel eksperimentaalne ja seda tehakse väljaspool ametlikke juhiseid.
NGF loomade glaukoomiuuringutes
Mitmed loomkatsed viitavad, et lisatud NGF võib nägemisnärvi kaitsta. Ühes rotiuuringus (kõrge rõhuga esile kutsutud glaukoom) kaotasid ravimata silmad 7 nädala jooksul umbes 40% oma VGR-idest. NGF-i silmatilku saanud rotid kaotasid oluliselt vähem närvirakke (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tegelikult teatasid teadlased, et NGF-ravi „pidurdas märkimisväärselt“ VGR-ide programmeeritud surma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Teine rotiuuring leidis sarnaseid tulemusi: kõrge silmarõhk põhjustas tõsiseid võrkkesta kahjustusi, kuid igapäevased NGF-i silmatilgad „vähendasid märkimisväärselt puudujääki“ VGR-ide osas võrreldes ravimata silmadega (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Lühidalt, mitmetes näriliste mudelites aeglustas lokaalne NGF närvirakkude kadu sügaval võrkkestas.
Küülikute glaukoomimudelis (rõhk tõsteti geeliga silmas) süstisid teadlased NGF-i silma ümber (retrobulbaarselt) enne kahjustuse teket. Neil küülikutel oli ka vähem nägemisnärvi kahjustusi, samas kui NGF-i samaaegne blokeerimine halvendas kahjustusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kokkuvõttes toetavad need loomkatsed ideed, et NGF suudab päästa VGR-e glaukoomilaadsest kahjustusest (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
NGF ja kliinilised uuringud (väikesed inimeste aruanded)
Kliinilised andmed inimestel on veel väga piiratud. Ühes avatud märgistusega aruandes anti kolmele raske, progresseeruva glaukoomiga patsiendile NGF-i silmatilku (koos tavaliste rõhuravimitega) kolme kuu jooksul (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Need olid patsiendid, kelle nägemine halvenes vaatamata heale rõhukontrollile. Pärast ravi näitasid kõik kolm „pikaajalist paranemist“ erinevates nägemistestides (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Täpsemalt paranesid nende nägemisvälja testide tulemused, nägemisnärvi elektrilised signaalid (muster-ERG) muutusid paremaks ning isegi kontrastitundlikkus ja nägemisteravus paranesid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See on veenev, kuid väga esialgne. Kontrollrühma ei olnud ja nii väike seeria ei saa tõestada tõhusust.
Glaukoomi puhul ei ole veel suuri NGF-i kliinilisi uuringuid läbi viidud. (Enamik NGF-i kliinilisest tööst on keskendunud sarvkesta- ja võrkkestahaigustele.) Kuid need juhtumikirjeldused viitavad, et NGF-i silmatilgad võivad glaukoomi korral nägemist aidata. Arstid mõõdaksid edukust tõelises uuringus asjade järgi nagu OCT-närvikiudude kihi paksus (et näha, kas närvikuded on säilinud) ja standardsetel nägemisvälja testidel (et näha, kas nägemise kaotus aeglustub). Väikeses uuringus täheldati paranemist nägemisvälja tulemustes ja elektrilistes mõõtmistes (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mis viitab tegelikule funktsionaalsele kasule.
NGF-ist pärinevad peptiidid ja tuleviku teraapiad
Kuna NGF on suur valk, mida võib olla raske kohale toimetada, uurivad teadlased ka NGF-i matkivaid peptiide. Need on lühikesed aminohappeahelad, mis on disainitud toimima nagu NGF, aktiveerides neuronitel sama retseptorit (TrkA). Näiteks disainis üks rühm väikeseid peptiide, mis vastasid NGF-molekuli kahele ahelale. Need peptiidid seondusid TrkA-ga ja käivitasid samad kasvussignaalid nagu NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rottide närvikahjustuse katsetes vähendas kõige tõhusam peptiid (nimetusega L1L4) närvikahjustusi ja valu, sarnaselt NGF-ile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuigi see töö keskendus perifeersetele närvidele (mitte silmale), näitab see kontseptsiooni tõestust: NGF-ilaadsed peptiidid võivad neuroneid kaitsta. Tulevikus võidakse sarnaseid peptiide testida ka nägemisnärvi puhul. Sellised peptiidiravimid võiksid olla odavamad ja stabiilsemad kui täielik NGF, kuid need on veel varajases laboristaadiumis.
Annustamine ja manustamine: tilgad vs sĂĽstid
Heakskiidetud NGF-ravim (cenegermin) manustatakse silmatilkadena – üks tilk kahjustatud silma kuus korda päevas kaheksa nädala jooksul (www.ncbi.nlm.nih.gov). Seda raviskeemi testiti sarvkestahaiguste uuringutes ja tundub, et NGF jõuab sel viisil silma tahaossa. Eespool nimetatud glaukoomiuuringutes kasutasid teadlased samuti üldiselt lokaalseid tilku.
Seevastu NGF-i otse süstimist silmamuna sisse või selle lähedusse inimestel ei kasutata (sest süsteemne NGF põhjustab tugevat valu ja süstimine silma ohustab tüsistusi). Kuid loomad saavad mõnikord lokaalseid süste: küülikutele süstiti nõelaga silma taha (retrobulbaarselt) NGF-i enne glaukoomikahjustust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Arvatakse, et süstid võiksid toimetada rohkem NGF-i nägemisnärvi piirkonda. Kuid praegu on ohutum testitud vorm silmatilk.
Tasub märkida praktilisi probleeme: cenegermin (Oxervate) tilku tuleb hoida külmutatult ja pärast avamist külmkapis (www.ncbi.nlm.nih.gov). Need on pakendatud külmutatud viaalidesse koos kuiva jääga ja pärast sulatamist tuleb neid hoida külmkapis ja kasutada kahe nädala jooksul (www.ncbi.nlm.nih.gov). See muudab selle kasutamise veidi kohmakaks. Igasugune NGF-i või peptiidravi glaukoomi korral vajaks sarnast erikäsitlust.
Edu mõõtmine: väljatestid ja pildistamine
Kõikides glaukoomiravide uuringutes kasutatakse kahte peamist tulemusnäitajat:
- Nägemisvälja testid – need kaardistavad, kui palju perifeerset nägemist patsiendil on; halvenev väli tähendab suuremat nägemise kaotust. (Testid annavad „keskmise kõrvalekalde“ skoori.)
- Optiline koherentstomograafia (OCT) – mitteinvasiivne skaneerimine, mis mõõdab võrkkesta närvikiudude kihi (ganglionirakkude kiudude) paksust. OCT-l nähtav õhenemine näitab VGR-ide kadu.
Väikeses glaukoomi NGF-uuringus teatati parematest nägemisvälja tulemustest pärast ravi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tulevased uuringud vaatleksid ka OCT-skaneeringuid: kui NGF tõesti kaitseb närvirakke, peaks kihi paksuse kadu OCT-l aeglustuma võrreldes tavapärase glaukoomi progresseerumisega.
Muude mõõtmiste hulka kuuluvad nägemisteravus, kontrastitundlikkus ja elektrofüsioloogia (nagu muster-ERG või VEP). Selles kontrollimata juhtumite seerias näitasid kõik need parameetrid paranemist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuigi need leiud on paljutõotavad, tuleb need kinnitada kontrollitud uuringutes, kasutades eespool nimetatud standardmõõtmisi.
Ohutus ja kõrvaltoimed
Olemasolevad andmed viitavad, et lokaalne NGF on silmas kasutamiseks üsna ohutu. Peamised kõrvaltoimed on lokaalne ärritus. Tsenegermini ametlikus ravimiinfos ja uuringutes teatas umbes 15–16% patsientidest tilkade kasutamisel silmavalu (www.ncbi.nlm.nih.gov). Mõnedel inimestel esineb ka punetust, põletikku või pisaravoolu (www.rxlist.com). Need kõrvaltoimed on tavaliselt kerged ja taanduvad pärast ravi lõpetamist. Okulaarse NGF-iga ei ole teatatud tõsistest süsteemsetest kõrvaltoimetest – valk ei sisene silmast kergesti vereringesse. Tegelikult märkis üks ülevaade, et süsteemne imendumine on madal ja enamikul patsientidel ei esine kõrvaltoimeid (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
See erineb NGF-i manustamisest süstide või infusioonide kaudu kehasse: aastakümneid tagasi leiti süstitava NGF-i kliinilistes uuringutes neuroloogiliste haiguste puhul patsientidel tugevat valu ja lihasvalu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mis peatas need uuringud. Hea uudis on, et NGF-i kasutamine silmas näib neid probleeme vältivat. Siiani, välja arvatud silmaärritus, ei ole NGF-i tilkadel olnud väikeses glaukoomiuuringutes suuri ohutusprobleeme (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Peptiidmimetikumid jagaksid tõenäoliselt seda ohutuse eelist, kui neid kasutatakse lokaalselt (nad on väikesed ja mittetoksilised), kuid spetsiifilised andmed puuduvad veel. Igal juhul väldib silmaravi laialt levinud kõrvaltoimete riski. Patsiendid peaksid siiski jälgima silmade punetust, valu halvenemist või allergilisi tunnuseid ja nendest viivitamatult oma arstile teatama.
Maksumus ja kättesaadavus
Üks peamine takistus NGF-ravile on maksumus ja kättesaadavus. Tsenegermin (Oxervate) on väga kallis. Hiljutine uuring leidis, et kaheksa nädalat ravi (standardkuur) võib maksta suurusjärgus kümneid tuhandeid dollareid patsiendi kohta. Näiteks näitavad Medicare'i andmed aastatest 2019–2020, et kokku kulutati tsenegerminile umbes 287 miljonit dollarit 2410 patsiendi kohta (www.sciencedirect.com). See teeb keskmiseks (bruto) maksumuseks ligikaudu 120 000 dollarit patsiendi kohta ühe kuuri kohta. Omaosalused olid tavaliselt mitu tuhat dollarit (mediaan umbes 5800 dollarit) (www.sciencedirect.com).
Hinnalt tulenevalt katab tsenegermini kindlustus tavaliselt ainult heakskiidetud sarvkestahaiguse raviks, mitte märgistusvälise glaukoomi puhul. Patsiendid ja arstid peavad läbima spetsiaalse heakskiitmise või rahastama kulu eraviisiliselt. Tilgad tuleb tellida eriapteekidest ja hoida külmutatult, mis lisab keerukust (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Peptiidravid (kui need kunagi heaks kiidetakse) oleksid alguses tõenäoliselt samuti kallid, kuna tegemist on bioloogiliste ravimitega. Tsenegerminist ei ole geneerilisi versioone. Lühidalt, NGF-põhised ravimeetodid ei ole laialdaselt kättesaadavad ja jäävad ligipääsetavaks peamiselt suurtes silmakeskustes või uurimisprogrammide kaudu. Igasugune arutelu NGF-i kasutamise üle glaukoomi raviks peab arvestama nende kulude ja kättesaadavuse küsimustega.
Kokkuvõte
Kokkuvõttes pakuvad kasvufaktorite strateegiad lootust kahjustatud närvirakkude päästmiseks glaukoomi korral, kuid need ei ole veel rutiinseks kasutamiseks valmis. Laboratoorsed ja varajased kliinilised andmed viitavad, et NGF võib kaitsta võrkkesta ganglionirakke ja isegi parandada mõnel patsiendil nägemist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Selle efekti matkimiseks disainitakse uusi NGF-ilaadseid peptiide (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid ainus heakskiidetud NGF-i silmatilk (cenegermin) on sarvkestahaiguse raviks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selle kasutamine glaukoomi korral oleks märgistusväline. Kuigi see on tekitanud märgistusvälist huvi, tähendab see ka seda, et kindlustusandjad tavaliselt selle eest ei maksa. Seni on ohutus olnud vastuvõetav (peamiselt kerge silmavalu) (www.ncbi.nlm.nih.gov), kuid hind on väga kõrge (www.sciencedirect.com).
Patsientidele: on põnev, et teadusuuringud uurivad viise nägemisnärvi säilitamiseks, kuid seni ei ole ühtegi NGF-ravi glaukoomi korral tõhusaks ega ohutuks tõestatud. Arstid ja patsiendid peaksid olema ettevaatlikud. Kui kliinik pakub glaukoomi raviks NGF-i tilku, pidage meeles, et tegemist on eksperimentaalse kasutusega – arst peab ravimi spetsiaalselt hankima ja selgitama, et tõendid on esialgsed. Vaja on rohkem uuringuid (suuremaid kliinilisi katseid), et teada saada, kas NGF või selle peptiidid suudavad tõesti nägemise kaotust aeglustada. Seniks jäävad standardseteks glaukoomiravideks (silmarõhu alandamine) parimaks tõestatud strateegiaks, samas kui NGF-ravi jäävad lootustandvaks, kuid tõestamata täienduseks.