Endoteliini raja peptiidid ja nägemisnärvi pea isheemia glaukoomi korral

Endoteliin-1 ja glaukoom: verevool, astrotsüüdid ja teraapia

Endoteliin-1 (ET-1) on väga tugev vasokonstriktor (paneb veresooned ahenema), mis esineb organismis loomulikult. Silmas on ET-1 tasemeid ja signaalimist seostatud glaukoomi – nägemisnärvi haiguse – kahjustusega. Glaukoomiga kaasneb sageli kõrge silmasisese rõhu (SSR) tõus, kuid ka muud tegurid – eriti vähenenud verevool ja hapnikupuudus (isheemia) nägemisnärvi peas – võivad sellele kaasa aidata. ET-1 võib ahendada väikseid veresooni nägemisnärvi ümber ja võrkkestas, viies halva hapnikuvarustuseni. See mõjutab ka astotsüüte, nägemisnärvi tugirakke, mis stressi korral võivad üleaktiivseks muutuda. Selles artiklis selgitame, kuidas ET-1 ja selle retseptorid (nimetatakse ETA ja ETB) on seotud glaukoomiga, kuidas ET-1 interakteerub lämmastikoksiidiga (veresooni lõõgastav aine), tõendeid ET-1 tasemete kõrguse kohta glaukoomipatsientidel ja lõpuks seda, kuidas ET-1 retseptorite blokeerimine võib aidata silma kaitsta (koos selliste ravimeetoditega kaasnevate väljakutsetega).

Kuidas ET-1 mõjutab silma verevoolu

ET-1 toodavad paljud silmakuded (võrkkest, tsiliaarkeha, trabekulaarvõrgustik jne). Tavaliselt aitab see reguleerida verevoolu ja vesivedeliku väljavoolu. Kuid kõrge ET-1 põhjustab liigset vasokonstriktsiooni. Näiteks leidsid inimkatsete uuringud, et ET-1 süstimine silma vähendab kiiresti verevoolu võrkkestas ja nägemisnärvi peas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Veresoonte ahenemine viib lokaalse isheemiani (madal hapniku tase), mis võib kahjustada võrkkesta ganglionirakkude (VGR) aksoni. ET-1-l on isegi otsene toksiline toime: see võib käivitada VGR-ide apoptoosi (rakusurma) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Astrotsüüdid – tähekujulised gliaalrakud nägemisnärvis – reageerivad samuti ET-1-le. Kui ET-1 tase on kõrge, võivad astrotsüüdid paljuneda ja kuju muuta (protsess, mida nimetatakse astrogioosiks). See reaktiivne glioos võib nägemisnärvi keskkonda veelgi kahjustada. Laborikultuurides põhjustab ET-1 nägemisnärvi astrotsüütide proliferatsiooni ja seda efekti blokeerivad kas ETA või ETB retseptori inhibiitorid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukomatoossetes nägemisnärvides (inimestelt ja loomadelt) on teadlased täheldanud suurenenud astrotsüütide proliferatsiooni ja GFAP-i (stressivalgu) taset, kui ET-1 tase on kõrgendatud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Lämmastikoksiid ja ET-1: veresoonte tooni tasakaalustamine

Tervetes silmades tasakaalustavad lämmastikoksiid (NO) ja ET-1 teineteist. NO on vasodilaator (laiendab veresooni), samas kui ET-1 ahendab neid. Veresooni vooderdavad endoteelirakud vabastavad normaalsetes tingimustes NO-d, lõõgastades veresoonte seinu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Mis tahes häire selles tasakaalus – näiteks liiga palju ET-1 või liiga vähe NO-d – võib verevoolu kahjustada. Inimese silmaarteris (oftalmiline arter) näitasid katsed, et NO blokeerimine põhjustab veresoonte ahenemist ja ET-1 lisamine tugevat ahenemist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Seega võib ET-1 vasokonstriktsioon ületada NO laiendavat efekti. Tõepoolest, glaukoomi korral arvatakse, et kahjustatud NO tootmine (sageli endoteeli düsfunktsiooni tõttu) süvendab ET-1-indutseeritud isheemiat. Mõnedes uuringutes vähendas ET-1 manustamine inimestele või loomadele oluliselt NO-vahendatud verevoolu ja ETA-blokaator (nagu BQ-123) võis seda vähenemist ära hoida (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See vastastikune mõju tähendab, et kõrge ET-1 häirib normaalset NO-põhist lõõgastust, soodustades kahjulikku kehva verevarustuse tsüklit.

ET-1 retseptorid: ETA ja ETB signaalimine

ET-1 toimib, seondudes rakkudel kahe peamise retseptoriga, ETA (ET_A) ja ETB (ET_B), mis asuvad veresoontel ja paljudel silmarakkudel (sealhulgas neuronitel, gliaalrakkudel ja trabekulaarvõrgustiku rakkudel). ETA asub enamasti vaskulaarsetel silelihasrakkudel ja selle aktiveerimine põhjustab tugevalt veresoonte kokkutõmbumist. ETB asub nii silelihas- kui ka endoteelirakkudel; see võib samuti põhjustada ahenemist (nagu ETA), kuid endoteelis stimuleerib see NO vabanemist ja ET-1 eemaldamist.

• ETA retseptor (ET_A): Kui ET-1 seondub ETA-ga vaskulaarsetel silelihasrakkudel või trabekulaarvõrgustiku rakkudel, põhjustab see kokkutõmbumist. Silma drenaažisüsteemis (trabekulaarvõrgustik) pinguldab ETA-vahendatud kokkutõmbumine võrgustikku, tõstes SSR-i (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Loomkatsed näitavad, et suurem osa ET-1 mõjust SSR-i tõusule toimub ETA kaudu: näiteks ET-1 lisamine eeskambrisse tõstab SSR-i, välja arvatud juhul, kui manustatakse ETA blokaatorit. Kultiveeritud veise trabekulaarvõrgustikus peatas ETA inhibiitor BQ-123 ET-1-indutseeritud kokkutõmbumise peaaegu täielikult, samas kui ETB blokeerimine (BQ-788-ga) kokkutõmbumist ei mõjutanud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samamoodi põhjustas küülikutel ET-1 kunstlik tõstmine okulatoorse hüpertensiooni (kõrge SSR), mida ETA antagonist ära hoidis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need leiud tähendavad, et ETA juhib ET-1-st tingitud väljavoolu blokeerimist ja SSR-i tõusu. ETA blokeerimine võib seega langetada SSR-i ja parandada perfusiooni.

• ETB retseptor (ET_B): ETB-l on keerulisem roll. Veresoontes aitab see puhastada ET-1 ja indutseerida lokaalset NO vabanemist (mis laiendab veresooni). Kuid võrkkesta ganglionirakkudes ja nägemisnärvi astrotsüütides võib ETB tegelikult soodustada rakustressi. Laboratoorsed uuringud leidsid, et ET-1 käivitas VGR-i apoptoosi ETB kaudu, mitte ETA kaudu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). VGR-id näitasid ET-1-indutseeritud surma, mis vähenes ETB retseptoritega loomadel, ja ETB blokaatori (BQ-788) manustamine kaitses kultiveeritud VGR-e ET-1-st tingitud apoptoosi eest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ET-1 häiris ka kiiret aksonaalset transporti VGR aksonites ETB kaudu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega näib ETB vahendavat ET-1 otseseid neurotoksilisi toimeid. Astrotsüütidel asuv ETB aitab samuti kaasa glioosile: ET-1 põhjustab astrotsüütide proliferatsiooni kombineeritud ETA/ETB signaalimise kaudu ja segantagonist võib seda peatada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

ETA/ETB ja lämmastikoksiidi vastastikune mõju

ET-1 vasokonstriktsioon ETA/ETB kaudu võib pärssida NO radu. Kõrged ET-1 tasemed võivad vähendada lämmastikoksiidsüntaasi aktiivsust, alandades NO tootmist ja kaotades veresoonte lõõgastuse. Ateroskleroosi mudelites taastas ETA blokeerimine endoteeli NO vabanemise (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuigi otsesed glaukoomiuuringud on piiratud, vähendab üldiselt veresoonte vaskulaarsetes voodites ET-1 NO-d ja vastupidi. Nagu märgitud, põhjustas ET-1 süstimine inimeste silma veresoonte ahenemist, mida sai blokeerida ETA antagonistidega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vastupidi, NO doonorid võivad ET-1-le vastu seista – silma trabekulaarsetes rakkudes lõõgastasid NO doonorid rakke ja pöörasid ET-1 kokkutõmbumise tagasi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Üldiselt toimivad ET-1 ja NO silma verevoolu vastandlike regulaatoritena: liiga palju ET-1 kallutab tasakaalu ahenemise ja isheemia suunas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kõrgenenud endoteliin-1 glaukoomipatsientidel

Paljud uuringud on mõõtnud ET-1 taset glaukoomipatsientide vesivedelikus (läbipaistev vedelik silma eesosas) ja veres. Tõendid näitavad glaukoomi korral kõrgemat ET-1 taset. Hiljutises suuremahulises uuringus oli vesivedeliku ET-1 keskmiselt umbes 7,8 pg/mL primaarse avatud nurga glaukoomi (PANG) patsientidel ja 6,1 pg/mL normaalse rõhu glaukoomi (NRG) korral, võrreldes vaid 4,0 pg/mL-ga mitte-glaukoomi kontrollrühmas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PANG-i tõus oli statistiliselt oluline. Metaanalüüsid leidsid sarnaselt kõrgendatud plasma ET-1 tasemeid NRG ja PANG korral võrreldes tervete kontrollrühma liikmetega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näiteks ühes mitme uuringu analüüsis teatati, et NRG patsientidel oli plasma ET-1 keskmiselt ~0,60 pg/mL kõrgem kui kontrollrühmas ja PANG patsientidel ~0,63 pg/mL kõrgem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teine süstemaatiline ülevaade koondas andmeid üle 1500 glaukoomipatsiendi kohta ja leidis samuti oluliselt kõrgema ET-1 taseme nii veres kui ka silmavedelikus glaukoomijuhtudel võrreldes normaalsete silmadega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kuid kõik uuringud ei ole täiesti ühel meelel. Mõned varasemad tööd ei leidnud plasma erinevust, võimalik, et väikeste valimite või patsientide variatsioonide tõttu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid üldine trend on selge: ET-1 tase on glaukoomi korral kõrgendatud, vähemalt silmas (ja sageli ka veres) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need kõrgemad ET-1 tasemed võivad peegeldada glaukoomipatsientidel täheldatud süsteemset vaskulaarset düsfunktsiooni, eriti neil, kellel on vaskulaarne düsregulatsioon või migreen. Oluline on, et suurenenud ET-1 tase silmas võib vähendada nägemisnärvi perfusiooni ja käivitada astrotsüütide aktivatsiooni just seal, kus glaukoomikahjustus tekib.

Endoteliini retseptori antagonistid: laborimudelid ja mõjud

Kuna ET-1 näib glaukoomi korral kahjulik, on teadlased loomkatsetes testinud ravimeid, mis blokeerivad ETA ja ETB retseptoreid. Need endoteliini retseptori antagonistid võivad olla peptiidi ravimid (nagu BQ-123, BQ-788) või mitte-peptiidilised väikesed molekulid (nagu bosentan, ambrisentan, macitentan).

• Peptiidi antagonistid (nt BQ-123, BQ-788): Need olid esimese põlvkonna ravimid ja neid kasutatakse sageli eksperimentaalselt. BQ-123 on selektiivne ETA-le ja BQ-788 ETB-le. Laboratoorsetes glaukoomimudelites kinnitavad need ülaltoodud rolle: BQ-123 (ETA blokaator) takistas ET-1-st tingitud SSR-i piike (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ja peatas ET-1-st põhjustatud trabekulaarvõrgustiku kokkutõmbumise (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BQ-788-l (ETB blokaator) oli neis mudelites SSR-ile vähe mõju (mis on kooskõlas ETB väiksema rolliga väljavoolus), kuid see vähendas ET-1-st tingitud VGR-i surma rakukultuurides (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ühes uuringus leiti, et BQ-123 süsteemne manustamine blokeeris ET-1 põhjustatud nägemisnärvi verevoolu vähenemise inimestel, näidates, et ET-1 oli selle ahenemise põhjuseks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Mittepeptiidilised antagonistid (nt bosentan, macitentan, ambrisentan): Need ravimid töötati välja pulmonaalse hüpertensiooni raviks ja neid saab võtta suukaudselt või süstides. Silmauuringutes näitavad need lootustandvaid tulemusi. Näiteks macitentan, kahekordne ETA/ETB blokaator, manustati suukaudselt glaukoomiga rottidele (kõrge SSR-i mudel). See kaitses märkimisväärselt võrkkesta ganglionirakke ja nende aksoneid, isegi kui see ei langetanud SSR-i edasi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab otsesele neuroprotektiivsele toimele, mis on rõhust eraldiseisev. Sarnaselt bosentan (teine kahekordne blokaator) takistas nägemisnärvi kahjustust, kui seda manustati süsteemselt hiire glaukoomimudelites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diabeetilistel rottidel jõudsid paiksed bosentani silmatilgad tegelikult võrkkesta (tõenäoliselt läbi kõvakesta) ja takistasid gliaalse aktivatsiooni ja rakusurma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need tulemused viitavad, et mittepeptiidilised blokaatorid võivad silma pääseda ja aidata.

Kokkuvõttes on prekliinilistes mudelites ETA-selektiivsed antagonistid näidanud ET-1-le reageeriva SSR-i langust ja rõhuindutseeritud kahjustuste vähenemist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), samas kui ETB-selektiivsed või kahesugused antagonistid aitavad ära hoida ET-1 otsese neurotoksilisuse (VGR-i kaitse) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kahekordne blokaad osutus üldiselt kõige kaitsvamaks.

Terapeutilised väljavaated ja väljakutsed

ET-1 sihtimine on atraktiivne glaukoomiravina, sest see võiks aidata enamgi kui lihtsalt SSR-i langetamine. Parandades verevoolu nägemisnärvi peas ja rahustades astrotsüüte, võivad ET-retseptori blokaatorid aeglustada neurodegeneratsiooni. Tõepoolest, nagu märgitud, oli süsteemne bosentan või macitentan neuroprotektiivne loomade glaukoomimudelites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kui need leiud tõlgitakse praktikasse, võiks ET-retseptori antagonisti lisamine kaitsta nägemist isegi siis, kui rõhku alandavad ravimid on maksimaalselt kasutuses.

Siiski on väljakutseid. Endoteliini blokaatorite süsteemsed kõrvaltoimed on märkimisväärsed. Sellised ravimid nagu bosentan ja ambrisentan võivad põhjustada süsteemset hüpotensiooni, maksaensüümide taseme tõusu, vedelikupeetust, peavalu ja eriti raskeid sünnidefekte, kui neid kasutatakse raseduse ajal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need tekivad seetõttu, et ET-1 on oluline veresoonte jaoks kogu kehas. Glaukoomipatsientidele (kes võivad olla vanemad või kellel on südame-veresoonkonna probleemid) on sellised kõrvaltoimed tõsised. Näiteks annusest sõltuv maksa toksilisus piirab, kui palju patsient saab ravimit võtta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Süsteemsete riskide vähendamiseks uurivad teadlased sihipärast silmasisest manustamist. Ideaalis võiks ET-blokaatorit manustada silmatilkadena või implantaadina, mis jääb enamasti silma. On varaseid märke, et see võib toimida: diabeetilise silmahaiguse hiiremudelis tungisid bosentani igapäevased silmatilgad silma läbi kõvakesta ja kaitsesid võrkkesta rakke (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mis viitab, et isegi suured molekulid saab kohale toimetada. Muude strateegiate hulka kuuluvad aeglaselt vabastavad silmasisesed implantaadid või geeniteraapia ET-1 lokaalseks pärssimiseks. Kui silmaspetsiifiline ET antagonist on võimalik luua, võib see vältida vererõhuefekte, kuid parandada siiski nägemisnärvi perfusiooni ja vähendada glioosi.

Kokkuvõte

Kokkuvõttes on endoteliin-1 võimas peptiid, mis võib glaukoomi halvendada, ahendades veresooni silmas ja aktiveerides astrotsüüte. Kõrge ET-1 tase on leitud glaukoomipatsientide silmades ja veres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ET-1 toimib peamiselt ETA retseptorite kaudu, et tõsta silmasisest rõhku ja katkestada verevoolu, ning ETB retseptorite kaudu, et otseselt kahjustada võrkkesta ganglionirakke ja provotseerida glioosi. Kuigi vaja on rohkem uuringuid, pakub selle raja blokeerimine paljutõotavat võimalust. Loomkatsetes parandasid endoteliini retseptori antagonistid verevoolu ja kaitsesid võrkkesta neuroneid SSR-i langetusest sõltumatult (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Igasugune tulevane ravi peab hoolikalt vältima süsteemseid toimeid. Uusi ravimite disaine ja okulaarseid manustamismeetodeid uuritakse, et ravi toimiks spetsiifiliselt silmas. Kui see õnnestub, võiksid endoteliini blokeerivad ravimid – võib-olla silmatilkadena või implanteeritavate seadmetena – täiendada olemasolevaid glaukoomiravi meetodeid, säilitades nägemisnärvi parema verevoolu ja vähendatud põletiku kaudu. Jätkuvad uuringud võivad muuta selle raja praktiliseks neuroprotektiivseks teraapiaks glaukoomipatsientidele.