Introducción
El glaucoma es una enfermedad ocular relacionada con la edad en la que la alta presión en el ojo (presión intraocular, o PIO) daña las células nerviosas de la retina y conduce a la pérdida de visión. El envejecimiento es el mayor factor de riesgo para el glaucoma, y nuevas investigaciones sugieren que esto puede deberse a que los ojos envejecidos acumulan células senescentes, células que han dejado de dividirse permanentemente y secretan señales inflamatorias. La senescencia celular es una respuesta normal al daño o al estrés, pero cuando estas células viejas se acumulan, liberan una mezcla de moléculas llamada el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Los factores SASP incluyen citocinas inflamatorias (como la interleucina-6), factores de crecimiento (como TGF-β) y enzimas que remodelan el tejido. En tejidos oculares como la malla trabecular (MT) (el canal de drenaje que controla la PIO) y la cabeza del nervio óptico (CNO) (donde los axones de las células ganglionares de la retina salen del ojo), las células senescentes y su SASP parecen impulsar la inflamación crónica y la cicatrización. Por ejemplo, una revisión reciente señaló que tanto las células de la MT como las células ganglionares de la retina en ojos envejecidos muestran marcadores de senescencia, y la eliminación de esas células viejas mejoró la supervivencia de las células ganglionares de la retina en modelos animales (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.nature.com). Este artículo revisa la evidencia de que la senescencia contribuye al glaucoma y explora cómo las terapias senolíticas –fármacos que matan específicamente las células senescentes– podrían ayudar a proteger el ojo.
Senescencia en el Nicho del Glaucoma
Senescencia de la Malla Trabecular
La malla trabecular (MT) es un tejido esponjoso que drena el fluido del ojo. Con el envejecimiento normal, el número de células de la MT disminuye gradualmente y la malla desarrolla material extracelular grueso y rígido. Estudios histológicos muestran que los ojos más viejos tienen muchas menos células de la MT que los ojos jóvenes, y esta pérdida es mucho mayor en pacientes con glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cuando las células de la MT mueren o senescen y son reemplazadas por una matriz similar a una cicatriz, el canal de drenaje se estrecha y la PIO aumenta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De hecho, Zhang et al. describen cómo una “ausencia de células de la MT, seguida de su reemplazo por matriz extracelular, conduce a una mayor resistencia al flujo de salida de fluido” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto concuerda con las observaciones clínicas de que la vía de salida envejecida se vuelve fibrótica (por ejemplo, se observa acumulación de colágeno tipo VI en la MT glaucomatosa) y aumenta la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Estudios de laboratorio de células de la MT han identificado características clásicas de senescencia en células envejecidas o estresadas: forma agrandada, detención del ciclo celular y expresión de marcadores como p16^INK4a. Es importante destacar que las células senescentes de la MT liberan factores SASP proinflamatorios. Por ejemplo, se ha demostrado que las células senescentes de la MT producen en exceso interleucina-6 (IL-6), IL-8 y quimiocinas (CCL2, CXCL3) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas citocinas pueden reclutar células inmunes e impulsar la señalización fibrótica (notablemente TGF-β también forma parte del SASP ocular). Dicha inflamación crónica probablemente endurece la MT. En resumen, el tejido de la MT envejecido y enfermo acumula células senescentes que secretan señales inductoras de fibrosis, contribuyendo a la obstrucción del flujo de salida y a la PIO elevada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Senescencia de la Cabeza del Nervio Óptico y la Retina
El glaucoma también daña la cabeza del nervio óptico (CNO) y las células ganglionares de la retina (CGR) que envían señales desde el ojo al cerebro. El envejecimiento también afecta a estos tejidos. Las CGR en ojos más viejos muestran más daño oxidativo y son menos capaces de sobrevivir al estrés (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Las células senescentes en la retina (neuronas o células de soporte retinal) secretan de manera similar factores SASP que pueden dañar las neuronas cercanas. Por ejemplo, en modelos experimentales de PIO alta, la retina lesionada exhibe un aumento de IL-1β, IL-6, IL-8 y otras citocinas SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos factores inflamatorios alimentan un círculo vicioso de daño: refuerzan la senescencia en las células vecinas y provocan inflamación crónica en la región de la CNO.
De hecho, múltiples estudios han encontrado marcadores de senescencia en CGR y tejido del nervio óptico en modelos de glaucoma. Notablemente, la eliminación de esas CGR viejas ha sido neuroprotectora. En un modelo de hipertensión ocular en ratones, la eliminación selectiva de CGR senescentes (un enfoque “senolítico”) preservó las CGR sanas y mantuvo la visión (www.nature.com). De manera similar, en un modelo de lesión por aplastamiento del nervio óptico, dasatinib+quercetina (una combinación de fármacos senolíticos) redujo significativamente la retracción de las dendritas de las CGR e incluso promovió la regeneración axonal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos hallazgos sugieren que las CGR senescentes contribuyen activamente a la degeneración y que su eliminación preserva las neuronas restantes. En conjunto, la MT y la CNO en el glaucoma forman un nicho de estrés crónico y proinflamatorio, impulsado al menos en parte por la acumulación de células senescentes y su SASP.
Terapias Senolíticas en Modelos Oculares
Los investigadores han comenzado a probar agentes senolíticos conocidos en modelos de enfermedades oculares para ver si la eliminación de células senescentes puede mejorar la salud ocular. Los senolíticos clave incluyen dasatinib (un inhibidor de quinasa) + quercetina (un flavonoide), fisetina (un flavonol vegetal) y navitoclax (un inhibidor de la familia BCL-2). La mayoría de los estudios hasta ahora son preclínicos (modelos animales o celulares).
Dasatinib + Quercetina (D+Q): Este “cóctel senolítico” de dos fármacos es el más estudiado. En ratones con lesión del nervio óptico, un estudio mostró que el tratamiento con D+Q preservó la estructura y función de las CGR: los ratones tratados tuvieron menos retracción dendrítica en sus CGR y mostraron una tendencia hacia el recrecimiento axonal, sugiriendo reparación neural (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En un modelo de neovascularización coroidea inducida por láser (una enfermedad retiniana), la inyección intravítrea directa de D+Q en el ojo redujo drásticamente los marcadores de senescencia y la gravedad de la enfermedad. Las ratas tratadas tuvieron muchas menos células p16^INK4a-positivas en la retina y lesiones neovasculares más pequeñas; de hecho, el efecto fue comparable a la terapia anti-VEGF estándar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto destaca que los senolíticos administrados localmente pueden actuar dentro del ojo: D+Q intravítreo limitó la patología retiniana al eliminar células senescentes.
En experimentos específicos para glaucoma, D+Q ha mostrado efectos neuroprotectores. El estudio de retina humana en pacientes con glaucoma (un análisis retrospectivo de aquellos expuestos a fármacos senolíticos) no encontró daño: los pacientes con senolíticos no tuvieron peor visión o PIO más alta que los controles (www.nature.com) – preparando el terreno para la seguridad. Mientras tanto, los modelos animales de glaucoma sugieren un beneficio. Además del estudio de lesión del nervio óptico anterior, una cepa clásica de ratones propensa al glaucoma (DBA/2J) tratada con D+Q o con quercetina sola tuvo mejores electrorretinogramas de patrón (PERG) y potenciales evocados visuales, lo que indica una función más saludable de las CGR (Li et al., 2019). Esos ojos tratados también retuvieron más CGR y tuvieron menos inflamación microglial que los controles no tratados. En resumen, la eliminación de células senescentes con D+Q preservó la visión en modelos de glaucoma (mientras las neuronas aún estaban vivas) (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – una fuerte señal de un efecto neuroprotector.
Fisetina: La fisetina es un flavonol dietético con propiedades senolíticas. En ratones envejecidos, eliminó potentemente las células senescentes en múltiples órganos y extendió la vida útil (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). También redujo los marcadores relacionados con la inflamación en los tejidos. En un modelo experimental de glaucoma, la fisetina ha mostrado ser prometedora: los ratones DBA/2J a los que se les administró fisetina tuvieron una PIO más baja y una mejor señalización retiniana que los ratones no tratados (Li et al., 2019). Aunque los detalles aún están surgiendo, estos hallazgos implican que la fisetina puede proteger las CGR, probablemente al atenuar el ambiente inflamatorio del SASP en el ojo.
Navitoclax: Navitoclax (ABT-263) es un fármaco contra el cáncer que elimina las células senescentes bloqueando las proteínas de supervivencia BCL-2. Funciona en muchos tipos de células de laboratorio, incluyendo células vasculares y neuronales, pero tiene efectos secundarios graves. En modelos preclínicos, navitoclax eliminó eficazmente las células senescentes del corazón y el cerebro (ralentizando la aterosclerosis o la neurodegeneración), pero su uso está limitado por la toxicidad sanguínea (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Específicamente, navitoclax causa trombocitopenia grave (recuento bajo de plaquetas), neutropenia y sangrado (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos riesgos hematológicos han impedido hasta ahora los ensayos clínicos para el envejecimiento. Todavía no hay informes publicados de navitoclax en modelos oculares. En principio, podría eliminar las células senescentes de la MT o de la retina, pero el riesgo de hemorragia es preocupante si se administra sistémicamente.
En resumen, los datos en animales sugieren que los senolíticos pueden beneficiar al ojo. La mayor parte de la evidencia hasta ahora proviene de D+Q (y agentes similares) en modelos de lesión de retina y nervio óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos estudios reportan una mejor supervivencia de las CGR y una mejor estructura/función retiniana cuando se eliminan las células senescentes. Los efectos directos de los senolíticos sobre la PIO aún no se han demostrado; no tenemos un estudio que muestre que la eliminación de la senescencia de la MT realmente disminuya la presión. Sin embargo, dado que se demostró que la eliminación de las células de la MT aumentaba la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), es razonable especular que la eliminación de las células viejas de la MT (o la prevención de su SASP fibrótico) podría restaurar parte del flujo de salida y aliviar la PIO.
Senolíticos y Envejecimiento Corporal General
Los senolíticos han recibido atención por extender la vida útil saludable. En ratones, los tratamientos intermitentes con D+Q o fisetina en la vejez eliminaron las células senescentes de múltiples órganos, redujeron los marcadores de enfermedades relacionadas con la edad y extendieron la vida útil. Por ejemplo, Yousefzadeh et al. encontraron que administrar fisetina a ratones viejos sanos “restauró la homeostasis tisular, redujo la patología relacionada con la edad y extendió la vida útil media y máxima” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). De manera similar, Xu et al. (laboratorio de Kirkland) demostraron que el tratamiento periódico con D+Q en ratones viejos mejoró la resistencia al ejercicio y aumentó significativamente la supervivencia en comparación con los controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El tratamiento senolítico incluso mejoró el metabolismo de la glucosa, la función cardíaca y otros puntos finales del envejecimiento en estudios de tejidos.
Estos beneficios a nivel de organismo sugieren que si los senolíticos protegen el cuerpo en general, también pueden proteger el ojo. En otras palabras, mantener a los ratones “más jóvenes” sistémicamente a menudo coincide con ojos más saludables. Por ejemplo, los ratones tratados con fisetina o D+Q en etapas avanzadas de la vida tienen menos fibrosis hepática, mejor función pulmonar, menos artritis – y probablemente una mejor microestructura ocular, aunque las mediciones oculares no fueron el foco de esos trabajos. Por analogía, la eliminación de células senescentes sistémicas podría ralentizar el declive relacionado con la edad tanto en la MT como en la retina. El ojo a menudo se denomina una “ventana al envejecimiento”, por lo que las mejoras en el envejecimiento corporal podrían reflejarse en una visión preservada.
Administración, Seguridad y Consideraciones Clínicas
Una pregunta importante es cómo administrar senolíticos de forma segura al ojo. La administración sistémica (píldoras orales o inyecciones) es la ruta más simple, pero expone todo el cuerpo al fármaco. De manera alentadora, un estudio retrospectivo encontró que los pacientes con glaucoma que casualmente tomaban senolíticos por otras razones no tuvieron un empeoramiento de la visión o la PIO (www.nature.com). En ensayos clínicos sobre el envejecimiento, las píldoras de D+Q fueron generalmente bien toleradas: Hickson et al. (2019) no observaron efectos adversos graves (como insuficiencia orgánica o muerte) en sujetos que tomaban ciclos de dasatinib+quercetina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La fisetina es aún más segura; es un compuesto vegetal presente en las fresas que no causó efectos secundarios significativos en estudios en humanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En contraste, los riesgos de navitoclax (hemorragia, supresión de la médula ósea) son una preocupación importante (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Si se usa sistémicamente, el monitoreo sanguíneo regular sería esencial.
Una estrategia local (ocular) podría evitar la toxicidad sistémica. Por ejemplo, los fármacos anti-VEGF se inyectan rutinariamente en el vítreo para tratar enfermedades de la retina. De manera similar, se podría inyectar un agente senolítico en el ojo: esto se hizo en el modelo de NVC en ratas descrito anteriormente. La D+Q intravítrea redujo marcadamente la carga senescente y las lesiones de la enfermedad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En teoría, una inyección intracameral (en la parte anterior del ojo) podría dirigirse específicamente a las células de la MT. Alternativamente, las gotas para los ojos especialmente formuladas o las nanopartículas de liberación lenta podrían llevar senolíticos a la MT. La administración local limitaría la exposición a otros órganos y potencialmente permitiría dosis más altas en el ojo. Sin embargo, las inyecciones oculares conllevan riesgos (infección, desprendimiento de retina) y las inyecciones repetidas pueden ser poco prácticas. Las gotas tópicas a menudo penetran mal en los tejidos más profundos. Todavía no hay estudios publicados que hayan probado senolíticos en gotas para los ojos o inyecciones intracamerulares.
En resumen, tanto los enfoques sistémicos como los locales tienen pros y contras. Los senolíticos sistémicos son más fáciles de administrar (píldora a píldora) y podrían beneficiar a todo el cuerpo (y al ojo), pero conllevan el riesgo de efectos secundarios generales. La administración local concentraría el fármaco en el ojo (quizás más seguro sistémicamente) pero podría pasar por alto células relevantes (por ejemplo, células inmunes senescentes derivadas de la sangre) y requiere procedimientos invasivos. Algún día podría usarse una estrategia combinada: por ejemplo, senolíticos orales para “refrescar” el cuerpo y la cápsula del cristalino del ojo, además de un tratamiento ocular local para los tejidos posteriores. Se necesita más investigación para encontrar formulaciones seguras y esquemas de dosificación que eliminen las células senescentes sin dañar las normales.
Conclusión
El glaucoma sigue siendo incurable con los tratamientos existentes, que solo reducen la presión ocular. Dirigirse a la senescencia celular es un enfoque novedoso que busca modificar la enfermedad a un nivel más profundo. La evidencia está aumentando de que las células senescentes en la malla trabecular y la cabeza del nervio óptico alimentan la inflamación crónica, la fibrosis y la muerte de neuronas retinianas en el glaucoma. Estudios preclínicos muestran que los fármacos senolíticos, especialmente dasatinib+quercetina y fisetina, pueden proteger las células ganglionares de la retina y preservar la visión en modelos animales (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). También hay razones para esperar que los beneficios oculares sean paralelos a las mejoras generales de salud observadas cuando estos agentes extienden la vida útil en ratones (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Si bien los datos en humanos son hasta ahora limitados, los informes iniciales sugieren que no hay daño obvio para los ojos por los senolíticos (www.nature.com). De cara al futuro, es necesario un ensayo cuidadoso de la terapia senolítica en modelos de glaucoma (y eventualmente en pacientes). Las cuestiones clave serán garantizar la seguridad (evitando la toxicidad fuera del objetivo) y encontrar métodos de administración prácticos. Si tiene éxito, el tratamiento senolítico podría añadir una herramienta modificadora de la enfermedad para proteger el nervio óptico y el sistema de flujo de salida envejecidos, en efecto “eliminando las células viejas” para restaurar señales oculares más saludables y preservar mejor la visión.