Proteínas del complemento C3 y C4: inmunidad innata sistémica y progresión del glaucoma

El glaucoma es una afección ocular crónica en la que el nervio óptico se deteriora lentamente, lo que provoca una pérdida progresiva de la visión (arxiv.org). Si bien la presión ocular alta es un factor de riesgo bien conocido, investigaciones emergentes sugieren que el sistema inmunitario –especialmente el sistema inmunitario innato– también puede influir en el glaucoma. En particular, los científicos están estudiando las proteínas del complemento C3 y C4, que son proteínas sanguíneas involucradas en la primera línea de defensa del cuerpo, para ver si desempeñan un papel en el daño del nervio óptico. Este artículo explica qué hacen C3 y C4, cómo la activación del complemento podría relacionarse con el daño del glaucoma y si la medición de C3/C4 en la sangre podría ayudar a predecir la progresión de la enfermedad (en comparación con otras pruebas de inflamación como la hs-PCR o el índice sistémico de inmuno-inflamación (SII)). También señalaremos factores (como enfermedades autoinmunes o infecciones) que pueden afectar los niveles de complemento, y mencionaremos cualquier vínculo genético conocido.

El sistema del complemento e inmunidad innata

El sistema del complemento es parte de la inmunidad innata, la defensa rápida y no específica del cuerpo contra infecciones o daños. El complemento consiste en una cascada de proteínas en la sangre que, cuando se activan, ayudan a “marcar” microbios invasores o células moribundas para que puedan ser eliminados por las células inmunitarias. Un paso clave en todas las vías del complemento es la activación de C3, una proteína que se divide en fragmentos que marcan objetivos para su destrucción. La vía clásica (desencadenada por anticuerpos) y la vía de las lectinas utilizan C4 al principio, mientras que la vía alternativa puede amplificar C3 directamente. Cuando el complemento está activo, ayuda a impulsar la inflamación y la limpieza celular. Por ejemplo, los médicos a menudo miden la proteína C reactiva (PCR) –otra proteína relacionada con la inflamación– para ver si los pacientes tienen inflamación sistémica (time.com). De manera similar, niveles inusualmente altos o bajos de proteínas del complemento pueden indicar activación o consumo inmunitario.

Los análisis de sangre para C3 y C4 están ampliamente disponibles a través de laboratorios médicos. Estas pruebas informan los niveles de C3 y C4 de un paciente (generalmente en miligramos por decilitro) junto con los rangos de referencia. En condiciones normales, C3 y C4 se mantienen dentro de un rango estándar. Si una prueba muestra C3/C4 bajo, puede significar que el complemento se está consumiendo activamente (por ejemplo, en una reacción autoinmune en curso). Si los niveles son altos, puede indicar una reacción aguda a una infección o lesión. En la práctica, los médicos suelen solicitar las pruebas de C3/C4 para enfermedades autoinmunes (como el lupus) o ciertas infecciones. Los pacientes pueden obtener estas pruebas a través de su médico, o en algunas regiones a través de servicios de laboratorio directos al consumidor. Los resultados suelen indicar “alto”, “normal” o “bajo” en relación con los rangos normales. Por ejemplo, la PCR (medida mediante un simple análisis de sangre) “puede indicar a los médicos cuánta inflamación” tiene un paciente (time.com), y los médicos interpretan el complemento de manera similar, en contexto. Debido a que muchas condiciones pueden afectar los niveles de complemento, cualquier resultado anormal necesita interpretación profesional.

Activación del complemento y daño por glaucoma

¿Podría el complemento estar involucrado en la neurodegeneración del glaucoma? En otras palabras, ¿el estrés en el nervio óptico desencadena la cascada del complemento, contribuyendo al daño? Esta es un área de investigación activa. En muchas enfermedades neurodegenerativas (como el Alzheimer), los científicos han descubierto que las proteínas del complemento pueden acumularse en el cerebro y ayudar a la microglía (células inmunitarias del cerebro) a eliminar sinapsis y neuronas. Por analogía, algunos investigadores sospechan que en el glaucoma, las células nerviosas retinianas dañadas también podrían activar el complemento. Por ejemplo, las células gliales (células de soporte en la retina y la cabeza del nervio óptico) bajo estrés crónico podrían liberar señales que desencadenan C3 o C4. Los fragmentos de complemento activados (como C3b) pueden unirse a células o restos cercanos. Esto podría ayudar a eliminar los desechos, pero también podría marcar accidentalmente fibras nerviosas sanas para su destrucción, aumentando la inflamación. Sin embargo, la evidencia directa en el glaucoma aún es limitada. Estudios en animales y análisis de tejido ocular han mostrado cierta presencia de complemento en ojos glaucomatosos, pero no está completamente probado si esto causa daño adicional o es simplemente una respuesta. En resumen, los científicos sospechan que el complemento puede desempeñar un papel en la lesión del nervio óptico glaucomatoso, pero el efecto exacto aún no está establecido en humanos.

Lo más importante es que ningún estudio clínico grande ha confirmado aún que los niveles sanguíneos de C3 o C4 puedan predecir la progresión del glaucoma. Los investigadores están proponiendo estudios que medirían el C3 y C4 sérico de los pacientes a lo largo del tiempo y verían si los cambios se correlacionan con el empeoramiento de los campos visuales o las mediciones nerviosas. Si la activación del complemento contribuye al daño, se podría hipotetizar que los pacientes con C3/C4 más alto o más bajo (dependiendo del mecanismo) podrían tener una progresión más rápida. Pero para probar esto correctamente, un estudio debe controlar otros factores que influyen en el complemento.

Ajuste por otros factores que afectan C3/C4

Cualquier estudio de C3/C4 sérico debe ajustar por otras condiciones que cambian los niveles de complemento. Por ejemplo:

• Enfermedades autoinmunes. Afecciones como el lupus eritematoso sistémico (LES) o la artritis reumatoide pueden consumir drásticamente el complemento. En el lupus, los complejos inmunitarios agotan los componentes del complemento, por lo que los médicos a menudo observan C3 y C4 bajos durante los brotes. Un informe de noticias describió a una paciente con lupus cuyos riñones fallaron porque “su sistema inmunitario había estado atacando su propio cuerpo todo ese tiempo” (apnews.com). En tales casos, los médicos saben que deben verificar los niveles de complemento. En un estudio de glaucoma, los investigadores necesitarían saber si un paciente tiene lupus o enfermedades autoinmunes similares, porque esto podría reducir C3/C4 independientemente de lo que ocurra en el ojo.

• Infecciones. Las infecciones activas suelen aumentar la actividad del complemento (una parte de la respuesta inmunitaria). Por ejemplo, una infección o inflamación grave (como la neumonía) puede causar un aumento temporal de C3/C4 a medida que el cuerpo intensifica la defensa innata. Un paciente que se recupera de una infección podría tener el complemento elevado sin relación con el glaucoma.

• Medicamentos y suplementos. Ciertos medicamentos pueden influir en el complemento. Por ejemplo, el eculizumab (un medicamento para trastornos sanguíneos raros) inhibe directamente el complemento, reduciendo los niveles de C3/C4. Los esteroides e inmunosupresores utilizados para enfermedades autoinmunes también pueden alterar indirectamente la actividad del complemento. Algunos suplementos (como la niacina en dosis altas) pueden afectar las proteínas inflamatorias en la sangre. Un estudio adecuado necesitaría registrar los medicamentos relevantes y posiblemente excluir a los pacientes que toman medicamentos que alteran el complemento.

Si los investigadores encuentran un vínculo entre C3/C4 y la progresión del glaucoma, tendrían que demostrar que este se mantiene después de considerar estos factores. En términos prácticos, un médico que interpreta una prueba de C3/C4 de un paciente busca primero indicios de infección o enfermedad autoinmune. Para el paciente: significa que debe compartir su historial médico (por ejemplo, lupus, infecciones, medicamentos) al hablar sobre los resultados de la prueba de complemento con su médico.

Variantes genéticas en las vías del complemento

Algunas personas tienen diferencias genéticas (variantes) en los genes del complemento que afectan la cantidad de C3 o C4 que producen. Por ejemplo, las variantes del gen del factor H del complemento (CFH) son factores de riesgo conocidos para la degeneración macular relacionada con la edad (una enfermedad ocular diferente), ya que conducen a una mayor activación del complemento en la retina. En el glaucoma, algunos estudios han buscado vínculos genéticos en el sistema del complemento, pero aún no hay nada definitivo. No se ha confirmado ninguna mutación genética común de C3 o C4 como un factor de riesgo importante para el glaucoma. Dicho esto, si un paciente portara una variante conocida relacionada con el complemento (de pruebas genómicas experimentales), sería otra razón para prestar atención a sus niveles de complemento. Actualmente, las pruebas genéticas para variantes del complemento no son una parte estándar de la atención del glaucoma.

Comparación de C3/C4 con hs-PCR e SII

La proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-PCR) y el Índice Sistémico de Inmuno-Inflamación (SII) son otros dos marcadores de inflamación basados en la sangre. A diferencia de C3/C4, que son específicos de la cascada del complemento, la PCR es una proteína de fase aguda general producida por el hígado, y el SII es un cálculo basado en el recuento de células sanguíneas. Así es como se comparan:

• hs-PCR: Este análisis de sangre mide pequeñas cantidades de PCR. Se utiliza ampliamente en enfermedades cardíacas y otros campos para evaluar la inflamación crónica de bajo nivel. Un médico puede solicitar la hs-PCR fácilmente, y reporta un número (por ejemplo, mg/L) con categorías de riesgo. Una PCR más alta generalmente significa más inflamación. Los estudios han analizado la PCR en el glaucoma con resultados mixtos; algunos no encontraron un vínculo claro. Sin embargo, la PCR no es específica del ojo: muchos factores (como la obesidad, el tabaquismo, la infección) pueden elevarla. Como señaló una fuente, las pruebas de PCR indican a los médicos “cuánta inflamación tienen sus pacientes” (time.com), lo cual es útil en general pero no específico del glaucoma.

• Índice Sistémico de Inmuno-Inflamación (SII): Este es un marcador más reciente calculado a partir de su hemograma completo:

  SII = (Recuento de plaquetas) × (Recuento de neutrófilos) / (Recuento de linfocitos).

  Los tres valores provienen de un análisis de sangre estándar. La idea es que los neutrófilos y las plaquetas altos (con linfocitos bajos) indican un estado inflamatorio activo. El SII se ha estudiado como un marcador pronóstico en cánceres y enfermedades cardiovasculares, pero aún no es estándar en la investigación del glaucoma. Calcular el SII usted mismo no requiere un laboratorio especial, solo necesita una hoja de resultados de un hemograma completo, pero interpretarlo no es sencillo para los pacientes.

Para comparar valores predictivos: actualmente ningún estudio dice que “la hs-PCR es mejor” o “C3 es mejor” para predecir los resultados del glaucoma. Se tendría que medir todos ellos en un grupo grande de pacientes con glaucoma a lo largo del tiempo. Cada marcador tiene pros y contras: la hs-PCR es fácil y barata pero no específica; el SII necesita un hemograma completo y combina varios tipos de células; C3/C4 reflejan directamente el sistema del complemento. Si se realizara un estudio, los investigadores dirían, por ejemplo, “Después de ajustar por factores como la edad y el tratamiento, ¿el nivel de C3 al inicio predice la pérdida de visión mejor que la PCR o el SII?” Hasta que existan tales datos, solo podemos decir que todos estos marcadores podrían contener alguna información sobre la inflamación sistémica, pero ninguno es una prueba probada de progresión del glaucoma.

Análisis de sangre prácticos e interpretación

Para los pacientes que desean conocer su estado de complemento: los niveles de C3 y C4 suelen solicitarse mediante un análisis de sangre por un médico. Muchos laboratorios de rutina (como Quest o LabCorp en EE. UU.) ofrecen paneles de “Complemento C3, C4”. La extracción de sangre es la misma que para otras pruebas. Los resultados se informan con rangos de referencia (que pueden variar según el laboratorio). Por ejemplo, un rango normal de C3 podría ser de ~90–180 mg/dL y de C4 ~10–40 mg/dL. Si sus resultados caen fuera del rango normal, debe hablarlo con su médico. Interpretación:

• C3 o C4 bajos: Esto a menudo sugiere un consumo activo. En la práctica, el complemento bajo puede verse en el lupus, ciertas enfermedades renales o infecciones graves. Significa que su sistema inmunitario probablemente está “agotando” el complemento como parte de una respuesta inmunitaria intensa. Por sí solo, este hallazgo no diagnostica el glaucoma, pero podría indicar otro problema de salud.
• C3 o C4 altos: Los niveles superiores a lo normal pueden ocurrir con inflamación general, pero los valores altos aislados son menos comunes. A veces se interpretan como una reacción de fase aguda (similar a cómo aumenta la PCR). De nuevo, el contexto importa; por ejemplo, el embarazo puede elevar C3/C4, al igual que la obesidad o el síndrome metabólico.

Ejemplo: Si un paciente con glaucoma sin ninguna enfermedad autoinmune conocida tiene una presión ocular normal pero un C3/C4 inesperadamente bajo en un análisis de sangre, el médico podría buscar un brote de lupus oculto o una infección. Si no encuentra ninguno, no estaría claro qué significa eso para el glaucoma; se necesitaría un estudio adicional para decir si el complemento bajo en ese caso predice una pérdida de visión más rápida.

En resumen, las pruebas de complemento son accesibles, pero complejas. Los pacientes pueden preguntar a su oftalmólogo o médico de atención primaria sobre la medición de C3/C4 (y también hs-PCR o un hemograma completo si están interesados). Sin embargo, obtener un resultado es solo el primer paso; comprenderlo requiere contexto médico. Por ejemplo, las pruebas de PCR (como explicó una fuente) se guían por las directrices médicas porque informan a los médicos sobre la inflamación en general (time.com). De manera similar, su médico interpretaría su C3/C4 a la luz de su panorama de salud completo.

Conclusión

En la investigación del glaucoma, los científicos están interesados en comprender todos los factores que impulsan el daño del nervio óptico. El sistema del complemento (incluidas las proteínas C3 y C4) es un candidato natural porque vincula la inmunidad con la neurodegeneración en otras enfermedades. Hasta ahora, la evidencia que vincula directamente el C3/C4 sérico con la progresión del glaucoma es limitada o anecdótica. Para determinar si estos niveles sanguíneos predicen la pérdida de visión, los estudios futuros deben medirlos en pacientes, teniendo en cuenta cuidadosamente las enfermedades autoinmunes, las infecciones, los medicamentos y la genética. Actualmente, los marcadores sanguíneos comunes como la hs-PCR son más fáciles de analizar pero son muy inespecíficos, por lo que no está claro si las proteínas del complemento ofrecerían alguna ventaja para predecir el glaucoma.

Los pacientes interesados en este tema deben saber que existen pruebas de sangre de C3 y C4 y que los médicos pueden solicitarlas. Sin embargo, incluso si una prueba muestra niveles anormales, no da una respuesta definitiva sobre el glaucoma; podría simplemente indicar otro proceso inmunitario en funcionamiento. Siempre discuta su historial médico completo (otras afecciones y medicamentos) al revisar los análisis de sangre relacionados con el sistema inmunitario. En resumen, las proteínas del complemento C3 y C4 son parte del sistema de defensa innato del cuerpo, y los investigadores están explorando si algún día podrían ayudarnos a comprender o monitorear mejor el glaucoma. Por ahora, siguen siendo un área de estudio intrigante más que una herramienta clínicamente probada.