Endotelina-1 y glaucoma: flujo sanguíneo, astrocitos y terapia
La endotelina-1 (ET-1) es un vasoconstrictor muy potente (hace que los vasos sanguíneos se contraigan) que se encuentra de forma natural en el cuerpo. En el ojo, los niveles y la señalización de ET-1 se han relacionado con el daño en el glaucoma, una enfermedad del nervio óptico. El glaucoma a menudo implica una presión intraocular (PIO) alta, pero otros factores, especialmente la reducción del flujo sanguíneo y el oxígeno (isquemia) en la cabeza del nervio óptico, pueden contribuir. La ET-1 puede estrechar los pequeños vasos sanguíneos alrededor del nervio óptico y en la retina, lo que lleva a un suministro deficiente de oxígeno. También afecta a los astrocitos, las células de soporte del nervio óptico, que pueden volverse hiperactivos cuando están estresados. En este artículo, explicamos cómo la ET-1 y sus receptores (llamados ETA y ETB) están involucrados en el glaucoma, cómo la ET-1 interactúa con el óxido nítrico (un relajante de los vasos sanguíneos), la evidencia de que los niveles de ET-1 son más altos en pacientes con glaucoma y, finalmente, cómo el bloqueo de los receptores de ET-1 podría ayudar a proteger el ojo (junto con los desafíos de dichos tratamientos).
Cómo afecta la ET-1 al flujo sanguíneo ocular
La ET-1 es producida por muchos tejidos oculares (retina, cuerpo ciliar, malla trabecular, etc.). Normalmente ayuda a regular el flujo sanguíneo y la salida del humor acuoso. Sin embargo, los altos niveles de ET-1 provocan una vasoconstricción excesiva. Por ejemplo, estudios de laboratorio en humanos encontraron que la inyección de ET-1 en el ojo disminuye rápidamente el flujo sanguíneo en la retina y la cabeza del nervio óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El estrechamiento de los vasos sanguíneos conduce a una isquemia local (bajo oxígeno), que puede dañar los axones de las células ganglionares de la retina (CGR). La ET-1 incluso tiene un efecto tóxico directo: puede inducir la apoptosis (muerte celular) de las CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Los astrocitos –células gliales en forma de estrella en el nervio óptico– también responden a la ET-1. Cuando la ET-1 es alta, los astrocitos pueden multiplicarse y cambiar de forma (un proceso llamado astrogliosis). Esta gliosis reactiva puede dañar aún más el entorno del nervio óptico. En cultivos de laboratorio, la ET-1 provoca la proliferación de astrocitos del nervio óptico, y este efecto es bloqueado por inhibidores de los receptores ETA o ETB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En nervios ópticos glaucomatosos (de humanos y animales), los investigadores han observado una mayor proliferación de astrocitos y GFAP (una proteína de estrés) cuando la ET-1 está elevada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Óxido nítrico y ET-1: equilibrio del tono vascular
En ojos sanos, el óxido nítrico (NO) y la ET-1 se equilibran mutuamente. El NO es un vasodilatador (ensancha los vasos), mientras que la ET-1 los constriñe. Las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos liberan NO en condiciones normales, relajando las paredes de los vasos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Cualquier alteración en este equilibrio –por ejemplo, demasiada ET-1 o muy poco NO– puede afectar el flujo sanguíneo. En la arteria oftálmica (del ojo) humana, los experimentos demostraron que el bloqueo del NO provoca la constricción de los vasos y que la adición de ET-1 provoca una fuerte constricción (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Así, la vasoconstricción de la ET-1 puede superar el efecto dilatador del NO. De hecho, en el glaucoma, se cree que la producción de NO alterada (a menudo debido a la disfunción endotelial) empeora la isquemia inducida por la ET-1. En algunos estudios, la administración de ET-1 a personas o animales redujo significativamente el flujo sanguíneo mediado por NO, y un bloqueador de ETA (como BQ-123) pudo prevenir esa reducción (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esta interconexión significa que los altos niveles de ET-1 alteran la relajación normal impulsada por el NO, promoviendo un ciclo dañino de suministro sanguíneo deficiente.
Receptores de ET-1: Señalización ETA y ETB
La ET-1 actúa uniéndose a dos receptores principales en las células, ETA (ET_A) y ETB (ET_B), que se encuentran en los vasos sanguíneos y en muchas células oculares (incluyendo neuronas, glía y células de la malla trabecular). El ETA se encuentra principalmente en las células del músculo liso vascular, y su activación provoca fuertemente la contracción de los vasos. El ETB se encuentra tanto en el músculo liso como en las células endoteliales; también puede causar constricción (como el ETA), pero en el endotelio estimula la liberación de NO y la depuración de ET-1.
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Receptor ETA (ET_A): Cuando la ET-1 se une al ETA en las células del músculo liso vascular o de la malla trabecular, provoca contracción. En el sistema de drenaje del ojo (malla trabecular), la contracción mediada por ETA tensa la malla, aumentando la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudios en animales muestran que la mayor parte del efecto de la ET-1 en el aumento de la PIO pasa a través del ETA: por ejemplo, la adición de ET-1 a la cámara anterior aumenta la PIO a menos que se administre un bloqueador de ETA. En la malla trabecular bovina cultivada, la contracción inducida por ET-1 fue casi completamente detenida por el inhibidor de ETA BQ-123, mientras que el bloqueo de ETB (con BQ-788) no afectó la contracción (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Del mismo modo, en conejos, el aumento artificial de ET-1 causó hipertensión ocular (PIO alta), lo cual fue prevenido por un antagonista de ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos hallazgos significan que el ETA impulsa el bloqueo de la salida y el aumento de la PIO debido a la ET-1. Por lo tanto, el bloqueo del ETA puede reducir la PIO y mejorar la perfusión.
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Receptor ETB (ET_B): El ETB tiene un papel más complejo. En los vasos sanguíneos, puede ayudar a eliminar la ET-1 e inducir la liberación local de NO (que dilata los vasos). Sin embargo, en las células ganglionares de la retina y los astrocitos del nervio óptico, el ETB en realidad puede promover el estrés celular. Estudios de laboratorio encontraron que la ET-1 desencadenaba la apoptosis de las CGR a través del ETB, no del ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Las CGR mostraron una muerte inducida por ET-1 que fue reducida en animales sin receptores ETB, y la aplicación de un bloqueador de ETB (BQ-788) protegió a las CGR cultivadas de la apoptosis impulsada por ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La ET-1 también interrumpió el transporte axonal rápido en los axones de las CGR a través del ETB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Así, el ETB parece mediar los efectos neurotóxicos directos de la ET-1. El ETB en los astrocitos también contribuye a la gliosis: la ET-1 provoca la proliferación de astrocitos a través de la señalización combinada de ETA/ETB, y un antagonista mixto puede detenerla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Interacción entre ETA/ETB y el óxido nítrico
La vasoconstricción de la ET-1 a través de ETA/ETB puede suprimir las vías del NO. Los altos niveles de ET-1 pueden reducir la actividad de la óxido nítrico sintasa, disminuyendo la producción de NO y eliminando la relajación vascular. En modelos de aterosclerosis, el bloqueo de ETA restauró la liberación de NO endotelial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aunque los estudios directos en glaucoma son limitados, en general en los lechos vasculares la ET-1 reduce el NO, y viceversa. En el ojo humano, como se señaló, la inyección de ET-1 causó constricción vascular que pudo ser bloqueada por antagonistas de ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por el contrario, los donantes de NO pueden contrarrestar la ET-1 – en las células trabeculares del ojo, los donantes de NO relajaron las células y revirtieron la contracción por ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En general, la ET-1 y el NO actúan como reguladores opuestos del flujo sanguíneo ocular: demasiada ET-1 inclina la balanza hacia la constricción y la isquemia (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Niveles elevados de endotelina-1 en pacientes con glaucoma
Numerosos estudios han medido los niveles de ET-1 en el humor acuoso (el fluido transparente en la parte frontal del ojo) y en la sangre de pacientes con glaucoma. La evidencia muestra niveles más altos de ET-1 en el glaucoma. En un estudio reciente y amplio, la ET-1 en el humor acuoso promedió alrededor de 7.8 pg/mL en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) y 6.1 pg/mL en glaucoma de tensión normal (GTN), frente a solo 4.0 pg/mL en controles sin glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El aumento en el GPAA fue estadísticamente significativo. Metaanálisis encuentran de manera similar niveles elevados de ET-1 plasmática en GTN y GPAA en comparación con controles sanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por ejemplo, un análisis de múltiples estudios informó que los pacientes con GTN tenían un promedio de ~0.60 pg/mL más de ET-1 plasmática que los controles, y los pacientes con GPAA ~0.63 pg/mL más (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Otra revisión sistemática compiló datos de más de 1500 pacientes con glaucoma y también encontró niveles significativamente más altos de ET-1 tanto en la sangre como en el fluido ocular de los casos de glaucoma en comparación con ojos normales (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Sin embargo, no todos los estudios concuerdan perfectamente. Algunos trabajos más antiguos no encontraron diferencias plasmáticas, posiblemente debido a pequeñas muestras o variaciones de pacientes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pero en general la tendencia es clara: la ET-1 está elevada en el glaucoma, al menos en el ojo (y a menudo también en la sangre) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos niveles más altos de ET-1 podrían reflejar la disfunción vascular sistémica observada en pacientes con glaucoma, especialmente aquellos con disregulación vascular o migrañas. Es importante destacar que el aumento de ET-1 en el ojo podría reducir la perfusión del nervio óptico y desencadenar la activación de astrocitos justo donde ocurre el daño del glaucoma.
Antagonistas de los receptores de endotelina: modelos de laboratorio y efectos
Debido a que la ET-1 parece dañina en el glaucoma, los investigadores han probado fármacos que bloquean los receptores ETA y ETB en modelos animales. Estos antagonistas de los receptores de endotelina pueden ser fármacos peptídicos (como BQ-123, BQ-788) o pequeñas moléculas no peptídicas (como bosentán, ambrisentán, macitentán).
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Antagonistas peptídicos (ej. BQ-123, BQ-788): Estos fueron la primera generación y a menudo se usan experimentalmente. El BQ-123 es selectivo para ETA, y el BQ-788 para ETB. En modelos de glaucoma de laboratorio, confirman los roles anteriores: el BQ-123 (bloqueador de ETA) previno los picos de PIO inducidos por ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) y detuvo la contracción de la malla trabecular causada por ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El BQ-788 (bloqueador de ETB) tuvo poco efecto sobre la PIO en esos modelos (consistente con el papel menor de ETB en el drenaje) pero sí redujo la muerte de CGR por ET-1 en estudios celulares (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un estudio encontró que la aplicación sistémica de BQ-123 bloqueó la reducción del flujo sanguíneo del nervio óptico inducida por ET-1 en humanos, demostrando que la ET-1 era la causa de esa constricción (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
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Antagonistas no peptídicos (ej. bosentán, macitentán, ambrisentán): Estos fármacos fueron desarrollados para la hipertensión pulmonar y pueden administrarse por vía oral o inyectable. En estudios oculares, muestran promesa. Por ejemplo, el macitentán, un bloqueador dual de ETA/ETB, se administró oralmente a ratas con glaucoma (modelo de PIO alta). Protegió significativamente las células ganglionares de la retina y sus axones aunque no redujo aún más la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto sugiere un efecto neuroprotector directo separado de la presión. De manera similar, el bosentán (otro bloqueador dual) previno el daño del nervio óptico cuando se administró sistémicamente en modelos de glaucoma en ratones (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En ratas diabéticas, las gotas oftálmicas tópicas de bosentán realmente llegaron a la retina (probablemente a través de la esclera) y previnieron la activación glial y la muerte celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos resultados insinúan que los bloqueadores no peptídicos pueden acceder al ojo y ayudar.
En resumen, en modelos preclínicos se ha demostrado que los antagonistas selectivos de ETA reducen las respuestas de la PIO a la ET-1 y el daño inducido por la presión (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mientras que los antagonistas selectivos de ETB o duales ayudan a prevenir la neurotoxicidad directa de la ET-1 (protección de las CGR) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El bloqueo dual tendió a ser el más protector en general.
Perspectivas y desafíos terapéuticos
Dirigirse a la ET-1 es atractivo como terapia para el glaucoma porque podría ayudar más allá de solo reducir la PIO. Al mejorar el flujo sanguíneo en la cabeza del nervio óptico y calmar los astrocitos, los bloqueadores de los receptores de ET pueden ralentizar la neurodegeneración. De hecho, como se señaló, el bosentán o macitentán sistémico fue neuroprotector en modelos animales de glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Si estos hallazgos se traducen, la adición de un antagonista del receptor de ET podría proteger la visión incluso cuando los fármacos reductores de la presión han alcanzado su máximo.
Sin embargo, existen desafíos. Los efectos secundarios sistémicos de los bloqueadores de la endotelina son significativos. Fármacos como el bosentán y el ambrisentán pueden causar hipotensión sistémica, elevaciones de enzimas hepáticas, retención de líquidos, dolor de cabeza y, especialmente, defectos de nacimiento graves si se usan durante el embarazo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos surgen porque la ET-1 es importante en los vasos sanguíneos de todo el cuerpo. Para los pacientes con glaucoma (que pueden ser mayores o tener problemas cardiovasculares), tales efectos secundarios son graves. Por ejemplo, la toxicidad hepática dependiente de la dosis limita la cantidad que un paciente puede tomar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Para reducir los riesgos sistémicos, los investigadores están explorando la administración ocular dirigida. Idealmente, un bloqueador de ET podría administrarse como gota ocular o implante que permanezca principalmente en el ojo. Hay señales tempranas de que esto podría funcionar: en un modelo de ratón de enfermedad ocular diabética, las gotas oculares diarias de bosentán penetraron el ojo a través de la esclera y protegieron las células de la retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), lo que sugiere que incluso las moléculas grandes pueden administrarse. Otras estrategias incluyen implantes oculares de liberación lenta o terapia génica para suprimir localmente la ET-1. Si se pudiera fabricar un antagonista de ET específico para el ojo, podría evitar los efectos sobre la presión arterial pero aun así mejorar la perfusión del nervio óptico y reducir la gliosis.
Conclusión
En resumen, la endotelina-1 es un potente péptido que puede empeorar el glaucoma al constreñir los vasos sanguíneos del ojo y activar los astrocitos. Se han encontrado altos niveles de ET-1 en los ojos y la sangre de pacientes con glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La ET-1 actúa principalmente a través de los receptores ETA para aumentar la presión ocular y cortar el flujo sanguíneo, y a través de los receptores ETB para dañar directamente las células ganglionares de la retina y provocar gliosis. Aunque se necesita más investigación, el bloqueo de esta vía ofrece una vía prometedora. En estudios con animales, los antagonistas de los receptores de endotelina mejoraron el flujo sanguíneo y protegieron las neuronas retinianas independientemente de la reducción de la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Cualquier terapia futura debe evitar cuidadosamente los efectos sistémicos. Se están estudiando nuevos diseños de fármacos y métodos de administración ocular para que el tratamiento actúe específicamente en el ojo. Si tienen éxito, los fármacos bloqueadores de la endotelina –quizás como gotas oculares o dispositivos implantables– podrían complementar los tratamientos existentes para el glaucoma al preservar el nervio óptico a través de un mejor flujo sanguíneo y una inflamación reducida. La investigación continua podría convertir esta vía en una terapia neuroprotectora práctica para los pacientes con glaucoma.