Inhibidores de ROCK más allá de la PIO: Regeneración Axonal, Perfusión y Neuroprotección
El glaucoma es una enfermedad del nervio óptico caracterizada por la pérdida de células nerviosas de la retina (células ganglionares de la retina, o CGR) y la pérdida de visión. Reducir la presión intraocular (PIO) es la única forma probada de frenar el glaucoma, pero las células nerviosas también mueren por otros factores de estrés (flujo sanguíneo deficiente, toxinas, etc.). Los inhibidores de Rho quinasa (ROCK) son una nueva clase de gotas para el glaucoma (por ejemplo, netarsudil, ripasudil) que relajan los canales de drenaje del ojo para reducir la PIO. Es emocionante que los estudios de laboratorio sugieran que estos medicamentos también pueden proteger y ayudar a regenerar las fibras del nervio óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En otras palabras, además de reducir la presión, los inhibidores de ROCK podrían estimular el crecimiento axonal, mejorar el flujo sanguíneo del nervio óptico y salvaguardar directamente las CGR. A continuación, resumimos los hallazgos de laboratorio y clínicos iniciales sobre estos efectos, comparamos netarsudil vs. ripasudil, y discutimos cómo los ensayos clínicos podrían probar sus beneficios no relacionados con la PIO.
Crecimiento de Neuritas y Regeneración Axonal
En modelos de laboratorio de lesión nerviosa, los inhibidores de ROCK han demostrado repetidamente la capacidad de estimular la regeneración nerviosa. Por ejemplo, en roedores con aplastamiento del nervio óptico, la aplicación diaria de ripasudil tópico aumentó significativamente el número de axones de CGR en regeneración en comparación con la ausencia de tratamiento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De hecho, el triple de fibras nerviosas se extendieron más allá de los 250 µm en los ratones tratados con ripasudil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Otro estudio encontró que el netarsudil (un bloqueador de ROCK/transportador de NE) bloqueó la pérdida de axones inducida por TNF en los nervios ópticos de ratas al activar las vías celulares de “limpieza” (autofagia) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En esencia, el netarsudil preservó los axones bajo lesión tóxica.
Asimismo, la inhibición general de ROCK (con otros agentes como Y-27632) puede fomentar la extensión de neuritas cuando hay factores de crecimiento presentes (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). En un cultivo de retina de rata adulta con mielina inhibidora, Y-27632 solo no hizo crecer las neuritas de las CGR – pero cuando se combinó con un factor de crecimiento (CNTF), produjo una robusta brotación nerviosa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Estos hallazgos sugieren que el bloqueo de ROCK por sí solo no es mágico, pero puede desencadenar el crecimiento si el entorno proporciona apoyo.
Más recientemente, un estudio exhaustivo en ratones confirmó que las gotas oculares de ripasudil salvaron drásticamente las CGR después de una lesión. Seis semanas después de la elevación de la PIO en un modelo de glaucoma, solo se perdió ~6.6% de las CGR en los ojos tratados con ripasudil, frente a una pérdida del 36% sin medicación (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Después del aplastamiento del nervio óptico, el ripasudil mantuvo vivas aproximadamente el 68.6% de las CGR frente a solo el ~51% en los controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En resumen, la inhibición de ROCK literalmente duplicó o triplicó las células nerviosas supervivientes bajo estos insultos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudios en animales como estos demuestran sólidamente que los inhibidores de ROCK pueden apoyar la regeneración de las fibras nerviosas y la supervivencia de las CGR después de una lesión.
Perfusión de la Cabeza del Nervio Óptico
El nervio óptico necesita un flujo sanguíneo constante. Los inhibidores de ROCK pueden relajar los vasos sanguíneos y mejorar la circulación. En teoría, un fármaco que mejore el flujo sanguíneo de la cabeza del nervio óptico podría proteger las CGR. De hecho, los experimentos demuestran que los bloqueadores de ROCK hacen precisamente eso. Una revisión señala que la aplicación de un inhibidor de ROCK puede aumentar la regulación del tono vascular a través de las vías de la endotelina-1, “mejorando la perfusión de la cabeza del nervio óptico y, posteriormente, reduciendo la pérdida de CGR” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
La evidencia animal lo respalda. En conejos, un inhibidor de ROCK (llamado SNJ-1656) aumentó significativamente el flujo sanguíneo de la cabeza del nervio óptico después de la aplicación de gotas oculares (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En otras pruebas, las toxinas que contraían los vasos y reducían la perfusión del nervio óptico (como la endotelina-1 o la fenilefrina) podían ser contrarrestadas por las gotas oculares de fasudil o ripasudil. Cuando se aplicaron bloqueadores de ROCK, el flujo sanguíneo se recuperó y se redujeron la excavación de la papila óptica (un signo de daño por glaucoma) y la pérdida de CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Notablemente, un estudio encontró que la mejora del flujo por ripasudil no coincidió en el tiempo con su caída de PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), lo que implica que el efecto vascular puede ser independiente de la presión.
Los datos clínicos iniciales insinúan un beneficio humano. En pacientes con glaucoma, un pequeño ensayo de angio-OCT comparó los efectos del ripasudil versus un agonista alfa en los vasos sanguíneos peripapilares. Después del tratamiento, los ojos tratados con ripasudil mostraron un aumento significativo (~12.5%) en la densidad capilar retiniana superficial, mientras que el grupo de control no mostró cambios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto sugiere que el ripasudil en dosis bajas puede mejorar la perfusión sanguínea retiniana en ojos humanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Es importante destacar que las medidas de circulación profunda del nervio óptico no cambiaron en ese estudio corto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) En general, los datos en animales y los primeros datos humanos indican que la inhibición de ROCK puede aumentar la perfusión de la cabeza del nervio óptico y de la retina, lo que podría ayudar a proteger las CGR del daño isquémico.
Neuroprotección de las CGR
Los estudios de laboratorio muestran consistentemente que los inhibidores de ROCK pueden proteger directamente las CGR, más allá de cualquier efecto sobre el flujo sanguíneo. Por ejemplo, los ojos glaucomatosos a menudo presentan altos niveles de señalización activa de RhoA. En ratas, los bloqueadores de Rho quinasa protegieron las CGR tanto de la toxicidad química (NMDA) como del daño causado por un evento de isquemia-reperfusión (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En otras palabras, las CGR normalmente estresadas por toxinas similares al glutamato o una breve pérdida de sangre fueron preservadas cuando se inhibió la ROCK.
Evidencia adicional proviene de modelos celulares y animales de estrés oxidativo. Un estudio japonés de 2025 sometió a CGR de rata a estrés oxidativo en cultivo e inyectó NMDA (una excitotoxina) en ratones. El ripasudil inhibió significativamente la muerte de las CGR: en cultivo celular previno la pérdida de CGR vivas y suprimió la actividad enzimática destructiva, y en ratones disminuyó en gran medida el adelgazamiento de la retina y la pérdida de CGR causada por NMDA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los autores concluyeron que el beneficio del ripasudil provino de mecanismos antioxidantes, demostrando que puede proteger las células nerviosas contra la lesión oxidativa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
En conjunto, estos hallazgos –en modelos de rata, ratón, conejo y celulares– indican que los inhibidores de ROCK pueden estabilizar las CGR y los axones en condiciones hostiles. Parecen contrarrestar la señalización tóxica y las reacciones gliales inflamatorias, manteniendo las CGR vivas por más tiempo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Si tales efectos se traducen a los humanos, los pacientes podrían mantener más visión durante más tiempo incluso cuando la presión esté controlada.
Comparando Netarsudil y Ripasudil
Netarsudil y ripasudil son ambos inhibidores de ROCK, pero tienen algunas diferencias. Netarsudil (Rhopressa, 0.02%) fue el primero aprobado en EE. UU.; no solo bloquea la ROCK sino que también inhibe el transportador de norepinefrina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este efecto sobre la NE ayuda a dilatar las venas epiesclerales y a reducir la resistencia al flujo de salida (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ripasudil (0.4%) se utiliza en Japón y partes de Asia; tiene un peso molecular muy bajo y relaja potentemente el tejido de salida convencional (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El netarsudil puede causar más hemorragias conjuntivales (pequeños sangrados) debido a su efecto venoso, mientras que el ripasudil comúnmente causa enrojecimiento (hiperemia) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
La dosificación también difiere: el netarsudil se administra una vez al día (a menudo a la hora de acostarse para minimizar el enrojecimiento) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); el ripasudil se administra típicamente dos veces al día (mañana y noche). No se ha demostrado si el horario de dosificación afecta la neuroprotección. En estudios con animales, pueden ser necesarias concentraciones más altas o exposición continua para los efectos nerviosos (por ejemplo, un estudio en ratones utilizó gotas de ripasudil al 2% diariamente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Hasta la fecha, los ensayos en humanos se han centrado en la reducción de la PIO y han utilizado los regímenes aprobados. Sigue siendo una cuestión abierta si el aumento de la frecuencia o el momento de la dosificación podría mejorar la neuroprotección sin efectos secundarios inaceptables.
Es importante destacar que no todos los inhibidores de ROCK actúan de la misma manera. En modelos de lesión del nervio óptico, el fasudil (un inhibidor de ROCK menos potente) no promovió la regeneración, mientras que el Y-27632 sí lo hizo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De manera similar, SNJ-1656 y ripasudil mostraron efectos protectores de axones en animales (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No se han realizado comparaciones directas de netarsudil vs. ripasudil para los efectos nerviosos en humanos. Según los datos disponibles, ambos parecen capaces de neuroprotección en entornos de laboratorio, pero sus eficacias pueden variar. En la práctica, la acción adicional de bloqueo de NE del netarsudil podría añadir un beneficio vascular, mientras que la inhibición más fuerte de ROCK del ripasudil podría ser más potente en las células. Se necesitan más estudios comparativos directos.
Primeras Señales Clínicas de Recuperación Funcional
La evidencia clínica de beneficios no relacionados con la PIO en pacientes aún está surgiendo. Como se señaló, el aumento en la densidad capilar retiniana con ripasudil en ojos con glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) sugiere un beneficio de perfusión ocular que podría traducirse en función. Más allá de las imágenes, se podría buscar una mejora de la visión o la estabilidad del campo visual. Sin embargo, ningún ensayo grande ha demostrado aún que algún inhibidor de ROCK revierta la pérdida visual. Las pruebas de campo visual y las imágenes del nervio óptico en los ensayos pivotales se centraron principalmente en la seguridad y la PIO, no en la neuroprotección. Dicho esto, algunos informes de casos describen una mejoría en la perimetría o la sensibilidad al contraste con los inhibidores de ROCK, pero estos son anecdóticos.
Una señal prometedora es el efecto sobre el flujo sanguíneo: dado que la reducción del flujo sanguíneo es un factor de riesgo en el glaucoma de tensión normal, un fármaco que impulse la perfusión ocular podría ayudar especialmente a estos pacientes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El hallazgo de la angio-OCT con ripasudil sugiere que un cambio real y medible en el flujo sanguíneo ocular es posible. Para conectar esto con la “recuperación funcional”, los estudios futuros deberán demostrar que tales mejoras vasculares ralentizan la pérdida de visión o restauran la función nerviosa (por ejemplo, ERG de patrón mejorado o agudeza visual). Hasta entonces, los resultados de laboratorio ofrecen la esperanza de que existen beneficios independientes de la PIO que pueden aprovecharse en la práctica clínica.
Diseño de Ensayos para Probar Efectos Neuroprotectores
Aislar los beneficios no relacionados con la PIO en pacientes requerirá un diseño de ensayo cuidadoso. Una estrategia es minimizar las diferencias en la PIO, de modo que cualquier cambio en la función neurológica pueda atribuirse a otros efectos del fármaco. Por ejemplo, un ensayo podría incluir pacientes con terapia máxima para reducir la PIO (o con glaucoma de tensión normal) y añadir netarsudil o placebo. Si ambos grupos mantienen una presión similar, cualquier pérdida más lenta del campo visual o mejora del flujo sanguíneo del nervio óptico en las imágenes podría atribuirse al inhibidor de ROCK. Otra idea es un diseño cruzado: los pacientes cambian de una gota puramente hipotensora (como una prostaglandina) a una que contenga un inhibidor de ROCK, manteniendo los objetivos de PIO.
Los criterios de evaluación deben centrarse en la salud nerviosa, no solo en la presión. La progresión del campo visual, la sensibilidad al contraste o las pruebas de visión de bajo contraste podrían detectar cambios funcionales sutiles. Biomarcadores de imagen como la angiografía OCT (densidad de vasos) o el grosor de la capa de fibras nerviosas basado en OCT pueden medirse a lo largo del tiempo. Las pruebas electrofisiológicas (electrorretinograma de patrón) miden directamente la función de las CGR y podrían revelar mejoras antes que las pruebas de visión o campo visual. La duración del ensayo debe ser lo suficientemente larga como para observar diferencias en la progresión. Finalmente, se podrían utilizar estrategias de combinación (inhibidor de ROCK más una gota estándar vs. gota estándar sola), con todos los pacientes emparejados por presión media.
En todos los casos, la clave es “sujetar” el efecto de la PIO. Por ejemplo, si un grupo tiene netarsudil además de una prostaglandina y el otro grupo tiene un placebo además de la prostaglandina, ambos deberían mantener la misma PIO (ajustando otros medicamentos según sea necesario). Luego los investigadores comparan los resultados no relacionados con la presión. Como precedente, un estudio como el ensayo LoGTS (que comparó dos fármacos con una reducción de PIO similar pero diferentes efectos neurológicos) podría servir de modelo. En última instancia, se necesitarán ensayos clínicos aleatorizados y controlados con puntos finales neuroespecíficos para demostrar cualquier beneficio de los inhibidores de ROCK para preservar la visión más allá de la reducción de la presión.
Conclusión
En resumen, los inhibidores de ROCK muestran una promesa que va mucho más allá de la reducción de la PIO. En estudios de laboratorio, mejoran la regeneración axonal y estabilizan las CGR bajo estrés, y mejoran el flujo sanguíneo del nervio óptico. Tanto el netarsudil como el ripasudil pueden desencadenar estos efectos protectores en animales. Los primeros datos en humanos insinúan una mejor perfusión retiniana con ripasudil y sugieren que el camino vale la pena ser explorado. Para los pacientes, esto significa que los inhibidores de ROCK algún día podrían ayudar a preservar la visión por más que solo reducir el fluido ocular. La investigación en curso y los ensayos clínicos ingeniosamente diseñados nos dirán si estos beneficios no relacionados con la presión se traducen en una pérdida de visión más lenta o incluso en cierta recuperación de la función. Si es así, los inhibidores de ROCK podrían convertirse en una terapia de doble acción: reducción de la presión y protección activa del nervio óptico.