Estimulación eléctrica para el glaucoma: ¿Estimulación de la señal o verdadera neurorestauración?

El glaucoma es una de las principales causas de pérdida irreversible de la visión (afecta a >70 millones de personas en todo el mundo) caracterizado por la pérdida de células ganglionares de la retina y daño del nervio óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Actualmente, el único tratamiento probado ralentiza el daño mediante la reducción de la presión intraocular (PIO) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ninguna terapia puede realmente restaurar la visión perdida. Esto ha impulsado el interés en las terapias de neuroestimulación para proteger o incluso revivir las neuronas retinianas. Se están estudiando dos enfoques principales: la estimulación eléctrica transcorneal (TES, mediante electrodos corneales) y la estimulación de corriente alterna (ACS, mediante electrodos cerca de los ojos) transorbital o transcraneal. Revisamos estudios controlados con placebo de estos métodos en el glaucoma, sus mecanismos propuestos, los parámetros de estimulación típicos y los efectos observados en la visión (campo visual y sensibilidad al contraste), además de cuestiones prácticas de seguridad y disponibilidad.

¿Cómo podría ayudar la estimulación eléctrica?

El trabajo experimental sugiere varias formas en que las corrientes breves pueden impulsar la supervivencia y la plasticidad neuronal. Una clase de efectos es la regulación al alza neurotrófica: la estimulación incita a la retina y al nervio óptico a producir factores de crecimiento que nutren las neuronas. Por ejemplo, en modelos animales de lesión óptica, la TES o la ACS aumentan los niveles de neurotrofinas como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el factor neurotrófico ciliar (CNTF) y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El BDNF en particular es crítico para la supervivencia de las células ganglionares de la retina (CGR) y la plasticidad sináptica, por lo que su regulación al alza puede ayudar a “revivir” las células disfuncionales pero vivas. En un estudio, las corrientes alternas aplicadas a ratas lesionadas aumentaron el BDNF y el CNTF en el ojo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

La estimulación eléctrica también parece activar la señalización antiapoptótica (contra la muerte celular). Los análisis genéticos en la retina de roedores después de la TES han mostrado una regulación a la baja de los factores apoptóticos y una regulación al alza de las proteínas de supervivencia celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por ejemplo, la TES puede aumentar el Bcl-2 (una proteína antiapoptótica) y disminuir el Bax (una proteína proapoptótica) en las células retinianas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En términos prácticos, estos cambios moleculares se correlacionan con una mayor supervivencia neuronal: en un modelo de lesión glaucomatosa, los ojos tratados con TES tuvieron significativamente más CGR supervivientes al mes de la lesión que los ojos no tratados, junto con niveles más altos de IL-10 antiinflamatoria y menos actividad de NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En otras palabras, los pulsos eléctricos suprimen la inflamación dañina y las vías de muerte celular, ayudando a preservar las CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Finalmente, la estimulación eléctrica puede activar la plasticidad cortical. El glaucoma priva al cerebro de la información del nervio óptico dañado, pero algunas vías visuales permanecen intactas (“visión residual”). Al enviar corrientes rítmicas a los ojos, la rtACS puede sincronizar las ondas cerebrales (especialmente las oscilaciones de la banda alfa) en la corteza visual, reactivando potencialmente circuitos infrautilizados. En un ensayo controlado, los autores del estudio señalaron que las mejoras en la visión atribuidas a la ACS de 10 Hz se debieron a una “mayor sincronización neuronal y actividad oscilatoria coherente a través del arrastre de las frecuencias alfa” en la corteza occipital (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este tipo de idea inspirada en la neuromodulación –potenciar la conectividad cerebral con las entradas supervivientes– se estudia activamente, aunque la evidencia en pacientes con glaucoma sigue siendo indirecta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

En resumen, los datos de laboratorio sugieren que la estimulación eléctrica podría promover la neuroprotección al (1) aumentar los factores de crecimiento como el BDNF, (2) bloquear las señales de muerte celular (por ejemplo, mediante la regulación al alza del Bcl-2), (3) reducir la inflamación y (4) aprovechar la plasticidad cerebral. Estos efectos son hipotéticos en humanos, pero proporcionan una base para ensayos clínicos.

Estudios clínicos

Estimulación Eléctrica Transcorneal (TES)

En la TES, un contacto conductor (como un electrodo de lente corneal) administra pulsos breves o corrientes sinusoidales a través de la córnea hacia la retina. En el glaucoma, la mayoría de los estudios de TES han sido pequeños y preliminares. Una serie de casos piloto japonesa trató a cinco ojos (cuatro hombres) con glaucoma de ángulo abierto mediante sesiones trimestrales de TES de 30 minutos durante varios años (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En ese estudio no controlado, la cantidad de estimulación acumulada se correlacionó fuertemente con mejores campos visuales: los ojos que recibieron más sesiones mostraron una mayor mejora en el defecto medio (DM) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sin embargo, sin un grupo de control esto podría reflejar cambios inherentes lentos o efectos de aprendizaje. Por el contrario, un ECA controlado con placebo de TES en 14 pacientes con glaucoma no encontró ningún beneficio significativo en el campo visual (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). En ese ensayo, la “dosis” de TES fue de sesiones semanales de 30 minutos durante 6 semanas al 66% o al 150% del umbral del fosfeno, y los resultados (agudeza y campo de Humphrey) no difirieron del placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). No se produjeron eventos adversos graves, y aparte de una hemorragia espontánea del disco óptico (en un ojo de control) no aparecieron señales de seguridad (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Otra pequeña serie (K. Ota 2018) siguió a cinco ojos con TES supraliminal trimestral durante ~4 años; estos mostraron una mejora gradual del DM proporcional al número de tratamientos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hasta ahora, la evidencia para la TES en el glaucoma es mixta: algunos pequeños estudios de caso sugieren una estabilización o una ganancia modesta en el campo con sesiones repetidas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), pero el único ECA publicado no confirmó un efecto (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Es importante destacar que ningún estudio de TES ha comparado más allá de unos pocos meses o ha probado la retención del beneficio a largo plazo.

Los parámetros típicos de TES en ensayos de glaucoma han sido del orden de 20-30 minutos por sesión, a menudo administrados semanal o mensualmente, con corrientes ajustadas para inducir fosfenos. (Por ejemplo, un protocolo utilizó pulsos bifásicos de 20 Hz al nivel del umbral de fosfeno de cada sujeto durante 30 minutos una vez por semana (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) No se ha establecido un estándar de dosis-respuesta, y los dispositivos varían. A partir de 2025, la TES para el glaucoma sigue siendo experimental y solo se ofrece dentro de ensayos o clínicas especializadas.

Estimulación Transorbital/Transcraneal de Corriente Alterna (rtACS)

Un enfoque alternativo es la ACS transorbital no invasiva: se colocan electrodos en la piel alrededor del ojo (a menudo en un marco tipo gafas) para enviar corrientes alternas débiles a la vía visual. Durante la última década, varios ensayos controlados con placebo han estudiado la rtACS en neuropatías ópticas (generalmente diagnósticos mixtos), incluyendo algunos centrados en el glaucoma.

Un ensayo aleatorizado de referencia (Gall et al., 2016) incluyó a 82 pacientes con varias neuropatías ópticas parcialmente ciegas y aplicó rtACS diariamente durante 10 días hábiles consecutivos. El grupo tratado mostró una mejora promedio del 24% en la sensibilidad del campo visual (defecto medio) en comparación con el valor inicial, que duró al menos dos meses (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto fue significativamente mejor que el placebo. (Este estudio incluyó a algunos pacientes con glaucoma, pero también otras causas de pérdida de campo.) Un análisis retrospectivo de seguimiento a largo plazo de muchos pacientes también encontró que casi dos tercios de los ojos tratados “detuvieron” la progresión durante ~1 año después de un curso similar de rtACS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): el DM mediano mejoró de 14.0 a 13.4 dB (p<0.01) durante un año, con aproximadamente el 63% de los ojos mostrando un DM estable o mejor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En comparación, los pacientes típicos con glaucoma disminuyen aproximadamente ~0.5 dB por año en promedio, por lo que esta estabilidad es notable.

Sin embargo, otros estudios han moderado el entusiasmo. Un ECA más pequeño (Ramos-Cadena et al., 2024) en 16 pacientes con glaucoma avanzado aplicó 10 sesiones de rtACS durante 2 semanas (onda sinusoidal de 10 Hz a 0.45-1.5 mA a través de electrodos en la frente/mejilla) y realizó un seguimiento de hasta 1 mes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ese ensayo no encontró cambios significativos en las pruebas objetivas de visión – ni la agudeza visual, ni la sensibilidad al contraste, ni el DM del campo de Humphrey mejoraron más allá del placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (El grupo placebo en realidad mostró una ligera ganancia temprana en el campo que luego disminuyó, lo que sugiere un efecto de práctica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) El grupo tratado informó una mayor calidad de vida relacionada con la visión (actividades cercanas, dependencia, salud mental) según los propios pacientes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), pero sin ganancias funcionales acompañantes. Notablemente, no se produjeron efectos secundarios graves en estos pacientes, y solo se reportaron sensaciones leves de hormigueo o fosfenos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

En resumen, la magnitud del beneficio en los ensayos de rtACS ha sido modesta e inconsistente. La ganancia del 24% en el CV del estudio de Gall parece grande, pero representa una mejora relativa promedio que duró solo un par de meses (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por el contrario, el ensayo doble ciego de Ramos-Cadena no observó ningún beneficio significativo en el campo visual o el contraste durante 1 a 4 semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Asimismo, una cohorte alemana de “vida real” de 2021 sugirió una estabilización (sin disminución media) durante 1 año (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), pero sin un brazo de control esto podría reflejar en parte la variabilidad esperada. En la práctica, cualquier ganancia de campo reportada con rtACS es pequeña (unos pocos decibelios) y de corta duración, a menudo desapareciendo después de semanas si la terapia no se repite. Los cambios en la sensibilidad al contraste han sido aún menos evidentes: en el ECA de 2024, ninguno de los grupos mostró mejoras medibles en el umbral de contraste (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Un problema clave es el efecto placebo/práctica. Realizar pruebas perimétricas repetidas puede producir pequeñas mejoras de “aprendizaje”. En el estudio de Ramos-Cadena, el grupo placebo tuvo una ganancia temporal en el campo que luego disminuyó, ilustrando este fenómeno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por lo tanto, cualquier ganancia modesta en el campo con estimulación real debe juzgarse en comparación con lo que ocurre en los controles. Hasta ahora, solo unos pocos ensayos son lo suficientemente grandes como para juzgar esto, y sus resultados son mixtos. En general, las terapias afirman mejoras estadísticas sobre el placebo en algunos estudios (por ejemplo, Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) pero no en otros (por ejemplo, Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). La significancia clínica (cuánto mejor ve un paciente) de las modestas ganancias reportadas sigue siendo incierta.

Los parámetros típicos de rtACS en estudios de glaucoma han sido aproximadamente: 10 sesiones, cada una de ~25 a 40 minutos de duración, de corrientes alternas de baja intensidad (menos de 2 mA) a ~5-20 Hz. Por ejemplo, Ramos-Cadena utilizó una onda sinusoidal de 10 Hz con amplitud gradualmente creciente (0.45-1.5 mA) durante 5 días consecutivos (30 min cada uno), luego 5 días más a 40 min cada uno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Otros protocolos han variado la frecuencia (a menudo ~10 Hz, a veces bandas alternas de hasta 37 Hz) y la colocación de los electrodos. En la práctica, los investigadores eligen corrientes lo suficientemente fuertes como para provocar fosfenos (destellos breves) en los pacientes.

Seguridad

En todos los ensayos, la estimulación eléctrica ha sido bien tolerada. En el ECA de TES, no se produjeron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Los principales efectos secundarios son leves: hormigueo o espasmo en el párpado, algunos pacientes pueden sentir la corriente o un ligero dolor de cabeza durante la estimulación. El ensayo rtACS de 2024 no informó ningún evento adverso grave en absoluto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De hecho, en Europa más de 1.000 pacientes ya han recibido cursos de rtACS de 10 días (10×60 min) bajo supervisión médica, con cero informes de daños graves (www.ophthalmologytimes.com). En general, el riesgo para los pacientes parece insignificante, aparte de molestias temporales, una razón por la que estos métodos son atractivos para los pacientes deseosos de nuevas terapias.

Terapias de Próxima Generación

Dispositivos y disponibilidad: Actualmente, la estimulación eléctrica para el glaucoma es principalmente un servicio clínico de investigación o de nicho. Un sistema comercial, Eyetronic Nextwave, administra ACS transorbital a través de gafas y tiene la marca CE en Europa para todas las neuropatías ópticas (incluido el glaucoma) (ichgcp.net). Se utiliza en Alemania y algunos otros países, aunque no está cubierto por el seguro, por lo que los pacientes suelen pagar de su bolsillo. En EE. UU., la terapia Eyetronic solo está disponible en ensayos clínicos. Cabe destacar que la Dra. Sunita Radhakrishnan (Glaucoma Center de SF) trató recientemente al primer paciente estadounidense en uno de estos ensayos (www.ophthalmologytimes.com). El ensayo registrado de Eyetronic planea 10 sesiones de estimulación de 1 hora (diarias) y realizará un seguimiento de los campos de Humphrey durante un año (ichgcp.net).

Otros enfoques de investigación de “próxima generación” incluyen los estimuladores implantables. Por ejemplo, un estudio preclínico reciente probó un implante retiniano supracoroideo (una matriz de electrodos colocada entre la retina y la coroides) que administraba pulsos continuos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En gatos, la estimulación supraliminal crónica a través de este implante no produjo daño retiniano ni problemas de seguridad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Así, un dispositivo implantable podría algún día proporcionar corrientes neuroprotectoras continuas sin necesidad de visitas diarias a la clínica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mientras tanto, ensayos como el estudio GREAT de Hong Kong están explorando estimuladores transcraneales portátiles combinados con entrenamiento de la visión (aprendizaje perceptual) para mejorar cualquier visión residual. En resumen, se están realizando esfuerzos para que la neuroestimulación sea más personalizada (por ejemplo, colocación de electrodos adaptada mediante resonancia magnética (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) y fácil de usar.

Conclusión

Las terapias de estimulación eléctrica ofrecen una intrigante estrategia de refuerzo de señal para el glaucoma, pero aún es incierto si logran una verdadera neurorestauración. Los estudios iniciales muestran ganancias pequeñas y ocasionales en los campos visuales y en la visión reportada por los pacientes, pero los resultados han sido inconsistentes, y las ganancias (si las hay) suelen ser de corta duración. La justificación científica (regulación al alza del BDNF, antiapoptosis, plasticidad cortical) es sólida en animales (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), pero la evidencia en pacientes es modesta hasta ahora. Se necesitan más ensayos grandes y controlados con placebo para determinar cuánto más allá del placebo benefician realmente estas terapias. Por ahora, la estimulación eléctrica sigue siendo experimental – segura pero no probada – y no debe reemplazar el tratamiento estándar para reducir la PIO. Los médicos y pacientes deben estar atentos a los ensayos en curso (como el estudio VIRON) para obtener pruebas más sólidas. Si se confirma, la neuromodulación no invasiva podría convertirse en un valioso complemento para preservar la visión más allá del control de la PIO, ofreciendo finalmente a los pacientes con glaucoma una oportunidad de mejora real de la visión.