¿Es Genético el Glaucoma?

Introducción

Sí, el glaucoma a menudo es hereditario, pero la historia es mucho más compleja que un solo “gen del glaucoma”. Tener un familiar de primer grado (padre, hermano o hijo) con glaucoma aumenta drásticamente su propio riesgo, aproximadamente de 4 a 9 veces en comparación con la población general (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En otras palabras, los antecedentes familiares son una señal de advertencia muy fuerte. Sin embargo, la mayoría de los casos de glaucoma no son causados por una sola mutación heredada. En cambio, el glaucoma suele ser una enfermedad poligénica y multifactorial, lo que significa que docenas o incluso cientos de variantes genéticas comunes añaden cada una un poco de riesgo, y los factores ambientales (edad, presión arterial, uso de esteroides, etc.) también desempeñan roles clave. En este artículo desglosamos la genética: identificando el puñado de genes raros que pueden causar glaucoma por sí solos, y explicando la vasta red de otros genes que aumentan sutilmente el riesgo. También exploramos cómo varía el riesgo genético entre grupos étnicos, qué nuevas y emocionantes pruebas y tratamientos genéticos están en el horizonte, y qué deben hacer los pacientes hoy con antecedentes familiares o resultados de pruebas genéticas en mano.

Glaucoma Monogénico – Cuando Un Solo Gen Impulsa la Enfermedad

Algunos genes del glaucoma siguen la herencia “mendeliana” clásica (como la anemia falciforme o la fibrosis quística), especialmente en casos de aparición temprana. Estos son relativamente raros, pero tienen un impacto muy alto. Destacamos los principales:

• MYOC (miocilina). Este fue el primer gen del glaucoma descubierto. Las mutaciones en MYOC causan glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) juvenil y en adultos. En el glaucoma de inicio juvenil (edades ~3–40), las mutaciones de MYOC aparecen en aproximadamente el 10% de los pacientes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (hasta ~30–36% en algunos estudios tempranos). En el GPAA en adultos (aparición después de los 40 años), las mutaciones de MYOC representan aproximadamente el 3–5% de los casos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas mutaciones actúan de forma dominante; si tiene una copia defectuosa de MYOC, tiene un alto riesgo de glaucoma a lo largo de la vida (eyewiki.org). Por ejemplo, una mutación común de MYOC llamada p.Gln368Ter se encuentra casi exclusivamente en personas de ascendencia europea y por sí misma confiere un riesgo muy alto: los estudios de población muestran que los portadores de esta variante tienen aproximadamente 7 veces más probabilidades de desarrollar GPAA que los no portadores (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (No todas las personas con la mutación desarrollan glaucoma, lo que ilustra que otros factores también importan.)

• OPTN (optineurina) y TBK1 (TANK-binding kinase 1). Estos dos genes están relacionados con el glaucoma de tensión normal (GTN), una forma de glaucoma de ángulo abierto que ocurre incluso cuando la presión ocular no está elevada. En familias raras con GTN agresivo, se han encontrado mutaciones en OPTN o duplicaciones de TBK1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas mutaciones también actúan de forma dominante. Debido a que OPTN y TBK1 están involucrados en las vías de estrés y muerte celular, su descubrimiento mostró que los mecanismos neurodegenerativos (no solo la presión alta) pueden impulsar el glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• CYP1B1. Este gen (que codifica una enzima del citocromo P450) es la principal causa del glaucoma congénito primario (GCP), un glaucoma que aparece al nacer o en la infancia. Las mutaciones en CYP1B1 son autosómicas recesivas, lo que significa que un niño debe heredar dos copias defectuosas (una de cada progenitor) para desarrollar la enfermedad. En todo el mundo, las mutaciones de CYP1B1 son, con mucho, la causa más común de GCP, especialmente en poblaciones con altas tasas de matrimonio intrafamiliar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (En una revisión extensa, se identificaron más de 70 mutaciones diferentes de CYP1B1 en pacientes con GCP de muchos países (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Dado que esta es una causa bien establecida, a cualquier niño con glaucoma congénito verdadero se le suele ofrecer asesoramiento genético y pruebas de CYP1B1.

• FOXC1 y PAX6. Aunque no son “genes del glaucoma” clásicos per se, las mutaciones en estos genes del desarrollo causan disgenesia del segmento anterior (subdesarrollo del ángulo ocular y el iris), a menudo con glaucoma temprano (p. ej., síndrome de Axenfeld-Rieger o aniridia). Estos son autosómicos dominantes. Nos recuerdan que los genes del desarrollo ocular pueden causar glaucoma indirectamente. (Las mutaciones de FOXC1 y PAX6 a menudo se presentan con malformaciones o síndromes oculares, pero a veces lo primero que se observa es el glaucoma.) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (eyewiki.org)

• LOXL1, ABCA1 (genes del glaucoma por exfoliación). Otro riesgo genético destacado proviene del síndrome de pseudoexfoliación (PXF), una afección relacionada con la edad en la que un material escamoso obstruye el drenaje. Se descubrió que las variantes cercanas al gen LOXL1 confieren un riesgo extremadamente alto de glaucoma por exfoliación (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Curiosamente, casi todas las personas mayores de 60 años tienen uno de los “alelos de riesgo de LOXL1”, pero solo una minoría desarrolla el síndrome de exfoliación (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este enigma resuelto muestra que incluso un riesgo genético “fuerte” puede no causar la enfermedad a menos que otros factores se alineen. Los investigadores también han descubierto otros loci (como ABCA1 y FNDC3B) en los barridos genómicos de pacientes con exfoliación (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), pero estos confieren un riesgo mucho menor.

En resumen, el glaucoma puro de un solo gen es poco común (quizás el 3–5% de los casos en adultos en general (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), pero cuando ocurre, a menudo afecta a personas jóvenes y puede ser grave. Conocer estos genes ayuda en familias raras o casos infantiles. La mayoría de los glaucomas hoy en día son poligénicos.

Glaucoma como Enfermedad Poligénica

Para la gran mayoría de los pacientes, ningún “gen del glaucoma” explica la enfermedad. En cambio, muchas variantes genéticas comunes añaden cada una un poco de riesgo. Más de 120 loci de susceptibilidad se han relacionado con el glaucoma mediante grandes estudios de asociación de genoma completo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cada locus a menudo contiene uno o más genes involucrados en la estructura ocular o la salud nerviosa. Aquí hay temas clave de estos hallazgos:

• Genes de Regulación de la PIO: La presión ocular elevada es el factor de riesgo modificable más grande, por lo que no es sorprendente que muchas variantes de riesgo afecten el control de la presión. Se han asociado variantes en o cerca de TMCO1, GAS7, CAV1/CAV2, ABCA1, AUTS2 y otros con una presión intraocular más alta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por ejemplo, un GWAS encontró que los SNPs comunes en los genes GAS7 y TMCO1 estaban significativamente relacionados con los niveles de PIO, y estos mismos SNPs mostraron asociaciones leves con el glaucoma en análisis combinados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (TMCO1 y GAS7 están activos tanto en la malla trabecular como en la retina.) Las variantes que determinan el grosor corneal central (genes como COL5A1 y CYP1B1) también afectan indirectamente el riesgo, porque las córneas más delgadas subestiman la presión y son un factor de riesgo separado. En resumen, los estudios de genoma completo han confirmado que la biología relacionada con la presión (producción y drenaje de agua, elasticidad del tejido, etc.) está impulsada por muchos genes.

• Genes del Nervio Óptico y las Células Ganglionares de la Retina: Otros loci influyen en la robustez del nervio óptico o en cómo las células ganglionares manejan el estrés. Por ejemplo, SIX6 y ATOH7 son genes del desarrollo importantes para la supervivencia de las células ganglionares de la retina, y las variantes aquí afectan el riesgo de glaucoma. También aparecen SNPs en genes relacionados con la matriz extracelular de la lámina cribosa (donde las fibras nerviosas salen del ojo). Los estudios también han encontrado variantes en genes como CYP1B1 (de nuevo) y LAMB2 involucrados en los tejidos conectivos oculares, o CKS1B involucrado en la función neuronal. Los genes funcionales exactos todavía se están dilucidando, pero esencialmente estas variantes hacen que el nervio óptico sea más o menos vulnerable al daño por presión u otras agresiones (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Vías Vasculares y Neurodegenerativas: Algunos loci del glaucoma se superponen con genes conocidos en la regulación de la presión arterial o la neurodegeneración. Por ejemplo, las variantes en PDE7B y FMNL2 (encontradas en estudios multiétnicos) afectan la función vascular y se han relacionado con el glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los loci CAV1/CAV2 están involucrados en la función endotelial (revestimiento de los vasos sanguíneos). Estos hallazgos sugieren que el flujo sanguíneo alterado, o la salud de las neuronas retinianas internas, es parte del complejo panorama del glaucoma.

• Otros Genes Contribuyentes: Los GWAS también han implicado genes que afectan el tamaño y la anatomía del ojo (lo que podría predisponer al cierre angular) y el metabolismo (p. ej., genes que manejan el colesterol como ABCA1 que pueden influir en la salud nerviosa). A menudo, cada variante tiene un pequeño tamaño de efecto; solo cuando se acumulan muchos alelos de riesgo crean un aumento significativo en el riesgo de enfermedad.

En conjunto, la arquitectura genética del glaucoma en adultos es compleja: algunas mutaciones raras de gran efecto pueden causar una enfermedad temprana y grave, pero cientos de variantes comunes en el genoma añaden cada una un ligero riesgo. Solo en conjunto (a veces medido por una puntuación de riesgo poligénico) se hacen evidentes.

Riesgo Genético y Etnicidad

El panorama genético del glaucoma es bastante diferente en distintos grupos étnicos. Algunos factores de riesgo son específicos de la ascendencia:

• Poblaciones de Ascendencia Europea: Ciertas variantes de glaucoma son mucho más comunes en personas de ascendencia europea. Por ejemplo, la mutación MYOC p.Gln368Ter mencionada anteriormente se observa esencialmente solo en europeos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Grandes cohortes europeas también han encontrado muchos loci (más de 100) a través de meta-análisis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Debido a esto, una persona de ascendencia europea con antecedentes familiares sólidos tiene más probabilidades de portar un alelo de alto riesgo conocido (como en MYOC o CAV1/CAV2) que alguien de otra ascendencia.

• Poblaciones de Ascendencia Africana: Los individuos de ascendencia de África Occidental tienen aproximadamente 3-4 veces la prevalencia de GPAA en comparación con los europeos y asiáticos. Las razones genéticas exactas aún están bajo estudio. Algunos GWAS multiétnicos muestran que la heredabilidad general del glaucoma es alta en todos los grupos, pero muchas variantes de riesgo conocidas identificadas en europeos no explicaron completamente el mayor riesgo africano (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudios como el meta-análisis GERA/UK Biobank encontraron que los afroamericanos en la cohorte tenían una prevalencia de glaucoma mucho mayor (16.1%) que los blancos (7.4%) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). También mostraron que, dentro de la ascendencia afroamericana, una mayor proporción de ascendencia genética africana (frente a europea) aumentaba el riesgo de GPAA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Exactamente qué genes impulsan esto es un foco principal de investigación; puede involucrar algunas variantes que son comunes en personas de ascendencia africana pero raras en otros lugares. Actualmente, los paneles de pruebas genéticas basados en gran medida en datos europeos son menos predictivos para pacientes de raza negra.

• Poblaciones Asiáticas – Glaucoma Primario de Ángulo Cerrado (GPAC): Los asiáticos orientales (chinos, japoneses, etc.) tienen tasas muy altas de glaucoma de ángulo cerrado, una forma muy diferente causada por una anatomía ocular estrecha. Los estudios genéticos en asiáticos han identificado loci completamente diferentes asociados con el riesgo de cierre angular. El GWAS de referencia de Vithana et al. encontró que PLEKHA7, COL11A1 y un locus cerca de PCMTD1/ST18 estaban vinculados al GPAC en asiáticos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos genes influyen en la estructura del segmento anterior y el iris. Por lo tanto, una persona de Asia oriental puede portar alelos de riesgo que predisponen fuertemente a ángulos estrechos, los cuales están esencialmente ausentes en las poblaciones europeas. (Por el contrario, los europeos son más propensos a la enfermedad de ángulo abierto.) Los grupos del Pacífico Occidental y el Sudeste Asiático muestran patrones similares.

• Genética de la Exfoliación (PXF) en todo el mundo: La pseudoexfoliación es muy común en Escandinavia, Islandia y partes del Mediterráneo, y también se encuentra en personas de raza negra y asiáticas, pero con diferentes “alelos de riesgo”. Como se señaló, las variantes de riesgo de LOXL1 son casi universales en todas las etnias (casi todos obtienen una copia de riesgo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), pero solo algunos desarrollan glaucoma por exfoliación. Esto sugiere que todavía existen “segundos golpes” genéticos o ambientales desconocidos. Los investigadores han notado que, aunque el alelo de riesgo LOXL1 es común (a menudo >80% en personas afectadas), su penetrancia varía. Por ejemplo, en las poblaciones nórdicas, el haplotipo de riesgo LOXL1 se observa en ~80% de los pacientes con PXF, pero también en ~40% de los controles emparejados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En las poblaciones africanas y asiáticas, las versiones de “riesgo” y “no riesgo” de LOXL1 en realidad se invierten, un claro ejemplo de que LOXL1 por sí solo no es suficiente para explicar quién contrae la enfermedad. En resumen, LOXL1 demuestra que tener un alelo de riesgo es casi un hecho, pero la enfermedad aún necesita otros factores (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Herramientas y Investigación Genética Emergentes

La genética está avanzando en la clínica del glaucoma de varias maneras:

• Puntuaciones de Riesgo Poligénico (PRS): Una PRS combina cientos o miles de variantes de bajo riesgo en una única puntuación. Estudios recientes han demostrado que los individuos en los percentiles superiores de una PRS de glaucoma pueden tener un riesgo comparable al de las personas con una única mutación de alto riesgo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En la práctica, los investigadores pueden genotipar a una persona para los SNPs asociados al glaucoma conocidos y calcular un percentil de riesgo. APOGs y otros grupos han demostrado que una PRS alta puede identificar a personas asintomáticas que tienen un riesgo de por vida mucho mayor décadas antes de que ocurra cualquier daño. Por ejemplo, un análisis del biobanco del Reino Unido encontró que las personas en el 5% superior de la PRS tenían varias veces el riesgo de glaucoma que aquellas con una puntuación media (magnitud similar a tener antecedentes familiares positivos) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cada año se descubren más variantes, por lo que la precisión de la PRS está mejorando constantemente. Muy pronto, una PRS bien validada (quizás combinada con la edad del paciente y las mediciones oculares) podría usarse para señalar a individuos de alto riesgo para un cribado temprano, incluso antes de que el glaucoma sea clínicamente evidente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Farmacogenómica: ¿Por qué algunos pacientes responden bien a un tratamiento determinado mientras que otros no? Los estudios están comenzando a responder a esto. Por ejemplo, se han relacionado variantes genéticas en el gen del receptor de prostaglandina F (PTGFR) y otras vías de fármacos con la forma en que la presión ocular de un paciente disminuirá con las gotas para los ojos análogas de PG (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Una revisión reciente enumera SNPs en genes como ABCB1 (un transportador de fármacos), SLCO2A1, GMDS, PTGS1, MRP4 (ABCC4) y el propio PTGFR que se correlacionan con la eficacia de las gotas de prostaglandina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En el futuro, podremos analizar el ADN de un paciente para predecir qué medicamento para el glaucoma funcionará mejor o causará menos efectos secundarios, avanzando hacia una terapia personalizada.

• Terapia Génica y CRISPR: La investigación básica explora activamente formas de corregir o compensar defectos genéticos. Una estrategia es entregar una copia sana de un gen o un factor protector a través de vectores virales (como AAV) a los tejidos oculares. Por ejemplo, estudios en animales han introducido genes que aumentan el flujo de salida de la malla trabecular o codifican factores de crecimiento neuroprotectores. Otra estrategia es la edición genética basada en CRISPR. Una dramática prueba de concepto provino de Jain et al. (PNAS, 2017), quienes usaron CRISPR/Cas9 en un modelo de ratón de glaucoma por MYOC. Al cortar selectivamente el gen MYOC mutante en la malla trabecular, aliviaron el estrés del RE, disminuyeron la presión ocular y detuvieron el daño adicional del nervio óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto demostró que es técnicamente posible editar genes del glaucoma en tejido ocular vivo. Otros laboratorios están probando CRISPR en diferentes objetivos de glaucoma y utilizando la entrega viral. Aunque los ensayos en humanos aún están a años de distancia, estos avances insinúan que algún día se podrá “arreglar” una mutación de glaucoma antes de que el paciente tenga daño nervioso. (Como mínimo, estos enfoques pueden inspirar nuevos medicamentos que imiten sus efectos.)

Pruebas Genéticas y Consejos Familiares

Dada toda esta complejidad, ¿qué deberían hacer los pacientes hoy con respecto a la genética? Aquí hay pautas prácticas:

• ¿Cuándo es apropiada la prueba genética? Actualmente, la prueba genética rutinaria para el glaucoma de inicio en adultos no es estándar, porque la mayoría de los casos son poligénicos y las pruebas actuales aún no son predictivas. La rara excepción son los niños o adultos jóvenes con glaucoma familiar claro. Los oftalmólogos pueden solicitar pruebas de un solo gen o paneles pequeños para MYOC, OPTN, CYP1B1, FOXC1, etc., si un paciente tiene glaucoma muy temprano o enfermedad congénita. Identificar una mutación en tales casos puede informar la gestión y confirmar el diagnóstico (consulte las pautas de la Encuesta Nacional (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Para pacientes mayores típicos con GPAA, no existe una prueba genética específica para confirmar la enfermedad; el diagnóstico sigue siendo clínico (examen ocular y datos). Algunas clínicas de genética especializadas pueden ofrecer paneles amplios de genes de glaucoma, pero estos se utilizan principalmente para investigación o casos complejos.

• Interpretación de los antecedentes familiares: Si tiene un familiar cercano con glaucoma, debe informar a su oftalmólogo. No necesita pruebas genéticas; más bien, debe comenzar el cribado de rutina antes y con mayor frecuencia. Por ejemplo, un hijo con un padre que tiene GPAA podría comenzar a ver a un oftalmólogo a mediados de los 30 en lugar de esperar hasta los 50. Del mismo modo, los hermanos de pacientes con glaucoma deben hacerse revisiones periódicas. Tenga en cuenta que dos personas pueden portar la misma mutación genética y tener resultados muy diferentes: una persona podría desarrollar un glaucoma leve de aparición tardía, mientras que otra desarrolla un glaucoma temprano grave. La genética no es el destino. Aún así, el conocimiento de los antecedentes familiares es uno de los mejores indicadores de riesgo que tenemos, así que sea cauteloso con los exámenes.

• Qué decir a sus hijos y hermanos: Infórmeles que el glaucoma puede ser hereditario, por lo que necesitan exámenes oculares regulares. El glaucoma es insidioso e indoloro en las primeras etapas, por lo que solo un examen oftalmológico puede detectarlo antes de que se pierda la visión. No hay necesidad de alarmar, pero asegúrese de que los familiares sepan que deben hacerse revisiones, quizás con su primer examen dilatado en la edad adulta joven si hay antecedentes familiares sólidos. De nuevo, incluso si un padre tiene glaucoma, no garantiza que un hijo lo tendrá, solo aumenta las probabilidades. Se les puede asegurar que los tratamientos modernos (gotas, láseres, cirugía) pueden proteger la visión si el glaucoma se detecta a tiempo.

• Limitaciones actuales: Tenga en cuenta que las predicciones genéticas aún son imperfectas. Una carta o prueba que diga “usted tiene un gen de glaucoma” no significa que le espera la ceguera inmediata; muchos portadores nunca desarrollan la enfermedad debido a la complejidad genética y los factores del estilo de vida. Por el contrario, una prueba negativa no descarta un glaucoma futuro, porque el riesgo poligénico y el medio ambiente juegan un papel enorme. Los problemas éticos incluyen la privacidad de los datos genéticos y el impacto psicológico de conocer el riesgo de una enfermedad incurable. Actualmente, las pruebas genéticas suelen realizarse en centros de investigación o especializados, y los resultados deben interpretarse con un consejero o especialista. Los pacientes no deben cambiar la terapia ni dejar de realizarse exámenes oculares basándose únicamente en los hallazgos genéticos actuales.

• Mirando hacia el futuro – uso rutinario de la genética: En los próximos 5 a 10 años esperamos que las herramientas genéticas se integren más. Los calculadores de PRS para el riesgo de glaucoma pueden validarse y ofrecerse a través de clínicas oculares o incluso servicios genéticos directos al consumidor (como está sucediendo en las enfermedades cardíacas). Es poco probable que la terapia génica para el glaucoma sea rutinaria en menos de una década, pero los ensayos de CRISPR o de entrega de genes pueden comenzar en los próximos años para casos de alto riesgo. Por ahora, el paso más accionable es el cribado informado: use sus antecedentes familiares (y eventualmente, su puntuación de riesgo poligénico) para guiar cuándo y con qué frecuencia debe hacerse un examen.

Conclusión

En resumen: La genética importa en el glaucoma, pero no es el destino. Si tiene antecedentes familiares, tiene un mayor riesgo y debe hacerse revisiones regulares. No entre en pánico si un familiar o una prueba muestra una mutación; simplemente significa que usted y su médico deben ser especialmente vigilantes en el monitoreo de la presión ocular y la salud del nervio óptico. Por el contrario, incluso sin una mutación conocida, puede desarrollar glaucoma por el efecto combinado de muchos genes de pequeño riesgo y el envejecimiento. Los avances en los paneles de genes, las puntuaciones de riesgo y las terapias están en el horizonte. Pronto puede que se vuelva rutinario utilizar la genética para una atención personalizada del glaucoma, identificando a las personas de alto riesgo antes de que se pierdan células nerviosas y adaptando los tratamientos a su composición genética. Mientras tanto, la mejor estrategia sigue siendo la detección temprana a través de exámenes oculares regulares, especialmente para aquellos con antecedentes familiares de glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).