Εισαγωγή

Η Πυρρολοκινολίνη κινόνη (PQQ) είναι μια μικρή ένωση που μοιάζει με θρεπτικό συστατικό και έχει προσελκύσει ενδιαφέρον για την ικανότητά της να υποστηρίζει τον κυτταρικό μεταβολισμό και την υγεία των μιτοχονδρίων. Στο μάτι, τα πιο ευάλωτα κύτταρα στο γλαύκωμα είναι τα αμφιβληστροειδικά γαγγλιακά κύτταρα (RGCs). Αυτά τα κύτταρα σχηματίζουν το οπτικό νεύρο και καταναλώνουν πολλή ενέργεια για να στείλουν οπτικά σήματα στον εγκέφαλο. Όταν τα μιτοχόνδριά τους που παράγουν ενέργεια αποτυγχάνουν, τα RGCs πεθαίνουν και χάνεται η όραση. Δεδομένου ότι αυξανόμενα στοιχεία συνδέουν τον υψηλό μεταβολισμό των RGCs με τον κίνδυνο γλαυκώματος, οι ερευνητές διερευνούν τρόπους ενίσχυσης της μιτοχονδριακής λειτουργίας στον αμφιβληστροειδή. Η PQQ έχει μελετηθεί σε αυτό το πλαίσιο επειδή μπορεί να διεγείρει τα μιτοχόνδρια και να λειτουργήσει ως αντιοξειδωτικό. Εδώ εξετάζουμε τι είναι γνωστό για τις επιδράσεις της PQQ στη μιτοχονδριακή βιογένεση (τη δημιουργία νέων μιτοχονδρίων) και τη σηματοδότηση οξειδοαναγωγής (τη διαχείριση του οξειδωτικού στρες από τα κύτταρα) στους νευρώνες, εστιάζοντας στα αμφιβληστροειδικά κύτταρα. Συνοψίζουμε σχετικές εργαστηριακές μελέτες, δεδομένα ασφαλείας από άλλες έρευνες που σχετίζονται με τον εγκέφαλο, και πώς η PQQ μπορεί να συμπίπτει με γνωστές θεραπείες όπως το Συνένζυμο Q10 και οι ενισχυτές NAD+. Τέλος, περιγράφουμε την έρευνα που απαιτείται πριν από τη δοκιμή της PQQ σε ασθενείς με γλαύκωμα.

PQQ: Μια «Νέα Βιταμίνη» για τον Κυτταρικό Μεταβολισμό

Η PQQ ανακαλύφθηκε αρχικά ως συμπαράγοντας για ορισμένα βακτηριακά ένζυμα, αλλά αργότερα διαπιστώθηκε ότι είναι σημαντική στη διατροφή των ζώων. Επειδή τα ζώα δεν μπορούν να παράγουν PQQ από μόνα τους, θεωρείται μια «νέα βιταμίνη» – οι ελλείψεις οδηγούν σε προβλήματα ανάπτυξης και γονιμότητας σε μελέτες σε ζώα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η PQQ είναι φυσικά παρούσα σε πολλά τρόφιμα (μαϊντανός, πράσινες πιπεριές, σπανάκι, ακτινίδιο, σόγια) και μπορεί να ληφθεί ως από του στόματος συμπλήρωμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε κλινικές μελέτες ασφάλειας, ημερήσιες δόσεις 20–60 mg PQQ χορηγήθηκαν σε υγιείς εθελοντές για έως και 4 εβδομάδες χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε ζώα, απαιτούνται πολύ υψηλές δόσεις (γραμμάρια ανά κιλό σωματικού βάρους) για να προκληθεί βλάβη, πολύ πάνω από την τυπική ανθρώπινη χρήση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Για παράδειγμα, η μέση θανατηφόρα δόση της PQQ σε αρουραίους είναι 0,5–2,0 g/kg, και δεν βρέθηκε χρόνια βλάβη σε χαμηλότερες δόσεις σε μακροχρόνιες μελέτες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η PQQ είναι καλά ανεκτή όταν λαμβάνεται από το στόμα.

Σε μοριακό επίπεδο, η PQQ μπορεί να συμμετέχει σε πολλαπλές μεταβολικές διεργασίες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Λειτουργεί ως συμπαράγοντας οξειδοαναγωγής (που σημαίνει ότι μπορεί να κυκλοφορεί μεταξύ οξειδωμένων και αναγμένων καταστάσεων) και μπορεί να ενισχύει άλλα αντιοξειδωτικά. Στην πραγματικότητα, μια έκθεση σημειώνει ότι η ικανότητα μεταφοράς ηλεκτρονίων της PQQ είναι πολύ υψηλότερη από της βιταμίνης C ή των πολυφαινολών – ανά μόριο η PQQ μπορεί να κυκλοφορεί ηλεκτρόνια δεκάδες φορές πιο αποτελεσματικά από τη βιταμίνη C ή παρόμοια αντιοξειδωτικά (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτή η ικανότητα οξειδοαναγωγής επιτρέπει στην PQQ να βοηθά στην «επαναφόρτιση» των αντιοξειδωτικών άμυνων. Η PQQ έχει επίσης αποδειχθεί ότι επηρεάζει άμεσα βασικούς μεταβολικούς παράγοντες: μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτιδίου (NAD⁺), να ενισχύσει την οξειδωτική φωσφορυλίωση (τον κύριο μηχανισμό παραγωγής ενέργειας) και να τροποποιήσει τη μιτοχονδριακή δυναμική (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε καλλιεργημένα κύτταρα, η PQQ είναι γνωστό ότι δεσμεύει ένζυμα όπως η λακτική αφυδρογονάση και μετατρέπει το NADH σε NAD⁺, αυξάνοντας έτσι τη δεξαμενή NAD⁺ του κυττάρου και τροφοδοτώντας την παραγωγή ενέργειας (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Εν ολίγοις, η PQQ είναι μια πολυλειτουργική ένωση που μπορεί τόσο να καθαρίσει το οξειδωτικό στρες όσο και να ενισχύσει τα εργοστάσια ενέργειας των κυττάρων.

PQQ και Μιτοχονδριακή Βιογένεση

Μία από τις πιο ενδιαφέρουσες δραστηριότητες της PQQ είναι η ικανότητά της να προωθεί τη μιτοχονδριακή βιογένεση – τη διαδικασία μέσω της οποίας τα κύτταρα δημιουργούν περισσότερα μιτοχόνδρια. Η μιτοχονδριακή βιογένεση ελέγχεται από ένα δίκτυο γονιδίων, ειδικά τον λεγόμενο κύριο ρυθμιστή PGC-1α και σχετικούς παράγοντες. Σε πρωτοποριακές εργαστηριακές μελέτες, η PQQ αποδείχθηκε ότι ενεργοποιεί την οδό PGC-1α. Για παράδειγμα, σε κύτταρα ήπατος ποντικού, η έκθεση σε PQQ ενεργοποίησε τον μεταγραφικό παράγοντα CREB, ο οποίος με τη σειρά του ενίσχυσε τα επίπεδα PGC-1α και τους κατάντη στόχους του (NRF-1, TFAM, κ.λπ.). Αυτό οδήγησε σε περισσότερο μιτοχονδριακό DNA, υψηλότερη δραστηριότητα μιτοχονδριακών ενζύμων και αυξημένη χρήση οξυγόνου (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Με άλλα λόγια, η PQQ έθεσε τα κύτταρα σε λειτουργία «παραγωγής ενέργειας». Αυτές οι επιδράσεις αποδείχθηκαν με την αναστολή του PGC-1α: όταν οι επιστήμονες απενεργοποίησαν το PGC-1α ή το CREB, η PQQ δεν προκάλεσε πλέον μιτοχονδριακή ανάπτυξη (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Παρόμοιες επιδράσεις έχουν παρατηρηθεί σε νευρικά κύτταρα. Στον εγκέφαλο ποντικών μοντέλου Πάρκινσον, η PQQ απέτρεψε την απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων διατηρώντας τα επίπεδα PGC-1α και TFAM μέσω της ενεργοποίησης της οδού AMPK (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η φαρμακολογική αναστολή της AMPK αφαίρεσε το όφελος της PQQ, επιβεβαιώνοντας ότι λειτούργησε μέσω αυτής της οδού ανίχνευσης ενέργειας (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ουσιαστικά, η PQQ διέσωσε το πρόγραμμα ρύθμισης της ενέργειας (PGC-1α/AMPK) που είχε απενεργοποιήσει η τοξίνη. Αν και αυτές οι μελέτες αφορούσαν ιστούς εγκεφάλου (όχι ματιού), δείχνουν ότι η PQQ μπορεί να ενεργοποιήσει παρόμοια προγράμματα βιογένεσης σε νευρώνες.

Συνολικά, αυτά τα προκλινικά ευρήματα υποδηλώνουν ότι η PQQ μπορεί να βοηθήσει στην αναδόμηση ή τη διατήρηση μιας υγιούς δεξαμενής μιτοχονδρίων. Το αν μπορεί να το κάνει αυτό ειδικά στους αμφιβληστροειδικούς νευρώνες εξακολουθεί να μελετάται. Σε μια πρόσφατη μελέτη (Acta Neuropathologica Communications 2023), οι ερευνητές χορήγησαν PQQ σε ποντίκια υπό συνθήκες στρες RGC και βρήκαν μια μέτρια αύξηση στους μιτοχονδριακούς δείκτες μαζί με υψηλότερα επίπεδα ATP (ενέργειας) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η ενίσχυση του ATP ήταν ιδιαίτερα ισχυρή, αν και η άμεση επίδραση στη δημιουργία νέων μιτοχονδρίων περιγράφηκε ως «μέτρια» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό υποδηλώνει ότι η PQQ μπορεί να ενθαρρύνει τα μιτοχόνδρια να λειτουργούν καλύτερα και πιθανώς να διαιρεθούν, αλλά χρειάζονται περισσότερα στοιχεία για έναν ισχυρό ισχυρισμό βιογένεσης στα αμφιβληστροειδικά κύτταρα.

Οι Επιδράσεις της PQQ στα Αμφιβληστροειδικά Γαγγλιακά Κύτταρα

Τα RGCs του ματιού έχουν πολύ υψηλές ενεργειακές απαιτήσεις, επομένως οποιαδήποτε θεραπεία που αυξάνει την παροχή ATP θα μπορούσε να τα βοηθήσει να επιβιώσουν από στρες παρόμοιο με το γλαύκωμα. Πρόσφατη εργαστηριακή δουλειά έχει αρχίσει να δοκιμάζει την PQQ σε μοντέλα αμφιβληστροειδούς. Σε ποντίκια, μια προσέγγιση είναι να εγχυθεί μια μιτοχονδριακή τοξίνη (ροτενόνη) στο μάτι για να σκοτωθούν γρήγορα τα RGCs μέσω αναστολής του Συμπλόκου Ι. Μια μελέτη του 2023 έκανε ακριβώς αυτό και συνέκρινε ποντίκια που έλαβαν PQQ έναντι της ομάδας ελέγχου. Αξιοσημείωτα, η PQQ απέτρεψε σημαντικά την απώλεια RGCs σε αυτό το τοξικό μοντέλο (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε μη θεραπευμένα μάτια, οι νευρώνες του αμφιβληστροειδούς εκφυλίστηκαν εντός 24 ωρών, αλλά τα μάτια που έλαβαν PQQ διατήρησαν πολύ περισσότερους άθικτους πυρήνες RGC (κυτταρικά σώματα) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Εξακολουθούσαν να υπάρχουν κάποιες ανεπαίσθητες βλάβες, αλλά συνολικά η PQQ παρείχε ισχυρή προστασία.

Στην ίδια μελέτη, οι συγγραφείς εξέτασαν RGCs σε καλλιέργεια και στον άθικτο αμφιβληστροειδή μετά τη θεραπεία με PQQ. Βρήκαν ότι η PQQ ενίσχυσε τα επίπεδα ATP σε αυτούς τους ιστούς τόσο σε πιάτο όσο και σε ζωντανά ποντίκια (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η αύξηση του ATP διατηρήθηκε για ημέρες. Αυτό υποδηλώνει ότι η PQQ λειτουργεί ως «ενισχυτής μπαταρίας» για τους νευρώνες του αμφιβληστροειδούς. Είναι ενδιαφέρον ότι η επίδραση της PQQ στην ενίσχυση του ATP παρατηρήθηκε σε όλη την οδό των RGCs (αμφιβληστροειδής, οπτικό νεύρο, περιοχές στόχοι στον εγκέφαλο) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μάλιστα, μία μόνο δόση PQQ οδήγησε σε υψηλότερα επίπεδα ATP στον αμφιβληστροειδή, στο οπτικό νεύρο, και ακόμη και σε υψηλότερες οπτικές περιοχές του εγκεφάλου για περίπου τρεις ημέρες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτή η παρατεταμένη επίδραση υποδηλώνει ότι η PQQ μπορεί να αφήνει τα κύτταρα με περισσότερο καύσιμο ακόμα και μετά την αποχώρηση του συμπληρώματος.

Εκτός από την αύξηση της ενέργειας, η PQQ άλλαξε επίσης μεταβολικούς δείκτες σε φυσιολογικούς (μη κατεστραμμένους) ιστούς του αμφιβληστροειδούς, υποδεικνύοντας ότι μετατοπίζει τον κυτταρικό μεταβολισμό ακόμα και χωρίς τραυματισμό (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ωστόσο, η μελέτη σημείωσε μόνο μια ήπια άμεση αύξηση στον αριθμό ή το περιεχόμενο των μιτοχονδρίων στον αμφιβληστροειδή. Με άλλα λόγια, η άμεση δράση της PQQ φάνηκε περισσότερο να ενισχύει το πόσο σκληρά λειτουργεί κάθε μιτοχόνδριο παρά να διπλασιάζει τον αριθμό τους. Ωστόσο, βοηθώντας τα RGCs να διατηρήσουν ATP υπό στρες, η PQQ δείχνει θεωρητική υπόσχεση ως νευροπροστατευτικό στο γλαύκωμα. Αυτά τα προκλινικά δεδομένα υποστηρίζουν περαιτέρω έρευνα, αλλά ανθρώπινα δεδομένα σε οφθαλμική νόσο δεν είναι ακόμη διαθέσιμα.

PQQ σε Άλλα Νευρολογικά Πλαίσια και Ασφάλεια

Πέρα από το μάτι, η PQQ έχει μελετηθεί σε διάφορα πλαίσια του νευρικού συστήματος για νευροπροστατευτικές επιδράσεις. Για παράδειγμα, σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα Alzheimer ή Parkinson, η PQQ συχνά μειώνει την οξειδωτική βλάβη και υποστηρίζει την επιβίωση των νευρώνων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε ακουστικά κύτταρα, η PQQ προστάτευσε τους νευρώνες του εσωτερικού αυτιού από βλάβες που σχετίζονται με τη γήρανση, επαναενεργοποιώντας τις οδούς SIRT1 και PGC-1α (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε καλλιεργημένους φλοιικούς νευρώνες, η PQQ απέτρεψε τον θάνατο από τοξίνες διατηρώντας τα επίπεδα NAD⁺ και τη μιτοχονδριακή λειτουργία. Αυτές οι προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν σταθερά ότι η PQQ βοηθά τους νευρώνες υπό στρες ενισχύοντας τον ενεργειακό μεταβολισμό και μειώνοντας τις οδούς στρες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Τι γίνεται με τις ανθρώπινες δοκιμές; Υπάρχουν λίγες κλινικές μελέτες για την PQQ, αλλά αυτές που έχουν γίνει δεν δείχνουν σημαντικά προβλήματα ασφάλειας. Σε μια μικρή, ελεγχόμενη μελέτη με εικονικό φάρμακο, υγιείς ενήλικες έλαβαν 20 ή 60 mg PQQ ημερησίως για 4 εβδομάδες. Καμία δόση δεν προκάλεσε σημαντικές αλλαγές στις εξετάσεις αίματος ή στους δείκτες νεφρικής βλάβης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε μελέτες crossover με 10 εθελοντές, μονές ή εβδομαδιαίες δόσεις (~0,2–0,3 mg/kg την ημέρα, περίπου 14–21 mg για ένα άτομο 70 κιλών) έδειξαν μετρήσιμες αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις (χαμηλότερα κυκλοφορούντα TBARS, CRP, IL-6) χωρίς παρενέργειες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Εν ολίγοις, έως και περίπου 60 mg/ημέρα φαίνεται ασφαλές σε βραχυπρόθεσμη ανθρώπινη χρήση. Τα μακροπρόθεσμα ανθρώπινα δεδομένα είναι περιορισμένα, αλλά μελέτες σε ζώα έως και 13 εβδομάδων σε ακόμα υψηλότερες ισοδύναμες δόσεις δεν έδειξαν μόνιμη βλάβη (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Μια μελέτη σε ζώα βρήκε ότι πολύ υψηλές δόσεις PQQ προκάλεσαν ήπια διόγκωση των νεφρών μετά από 2–4 εβδομάδες, αλλά αυτή η επίδραση ήταν αναστρέψιμη μετά τη διακοπή του συμπληρώματος (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Συνοπτικά, η PQQ φαίνεται καλά ανεκτή σε τυπικές δόσεις συμπληρωμάτων. Είναι σημαντικό ότι αυτά τα δεδομένα ασφαλείας προέρχονται από γενικές ανθρώπινες μελέτες, όχι από μελέτες ειδικά για το μάτι. Πριν τη θεραπεία ασθενών με γλαύκωμα με PQQ, οι ερευνητές θα θέλουν να επιβεβαιώσουν ότι η PQQ δεν ερεθίζει το μάτι ή δεν επηρεάζει την όραση όταν χορηγείται συστηματικά ή τοπικά. Μέχρι στιγμής, δεν είναι γνωστές οφθαλμικές παρενέργειες, αλλά μια ειδική αξιολόγηση της οφθαλμικής ασφάλειας θα αποτελούσε ένα μεταφραστικό ορόσημο (βλ. παρακάτω).

Δοσολογία και Βιοδιαθεσιμότητα

Εάν η PQQ επρόκειτο να χρησιμοποιηθεί για την υγεία των ματιών, πρέπει να ληφθεί υπόψη η στρατηγική δοσολογίας. Οι περισσότερες ανθρώπινες μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει μονές δόσεις μερικών δεκάδων χιλιοστόγραμμων. Στις δοκιμές crossover, οι συμμετέχοντες έλαβαν μία δόση περίπου 0,2 mg/kg (περίπου 14 mg για 70 kg) ή ημερήσια δόση περίπου 0,3 mg/kg (περίπου 21 mg) για αρκετές ημέρες, η οποία παρήγαγε αιχμές στα επίπεδα αίματος περίπου 1–3 ώρες μετά τη δόση και αποβλήθηκε εντός μιας ημέρας (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μελέτες σε ζώα για επιδράσεις στον εγκέφαλο/νεύρα έδωσαν PQQ στην περιοχή 1–20 mg/kg (συνήθως με ένεση). Για παράδειγμα, σε ένα μοντέλο Parkinson σε ποντίκια, η PQQ σε δόση 0,8–20 mg/kg ενδοπεριτοναϊκά για 3 εβδομάδες βελτίωσε τη συμπεριφορά και τους μιτοχονδριακούς δείκτες (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Η μετατροπή αυτής σε από του στόματος ανθρώπινες δόσεις δεν είναι απλή, αλλά υποδηλώνει ότι το ανθρώπινο ισοδύναμο μπορεί να είναι ακόμα της τάξης των δεκάδων χιλιοστόγραμμων ημερησίως.

Η βιοδιαθεσιμότητα, ωστόσο, αποτελεί πρόκληση. Μελέτες δείχνουν ότι η PQQ απορροφάται αρκετά καλά από το έντερο (περίπου 60% απορροφάται), αλλά απεκκρίνεται ταχέως από τους νεφρούς (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε μια μελέτη ιχνηλάτη σε ποντίκια, η περισσότερη PQQ εγκατέλειψε το σώμα μέσω των ούρων εντός 24 ωρών (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αξίζει να σημειωθεί ότι η PQQ δεν συσσωρεύτηκε πολύ στον εγκέφαλο ή στα επινεφρίδια – μετά από 6 ώρες είχε σχεδόν εξαφανιστεί από αυτούς τους ιστούς (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Οι μόνοι ιστοί που εξακολουθούσαν να περιέχουν αξιοσημείωτη PQQ στις 24 ώρες ήταν το δέρμα και οι νεφροί (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό εγείρει το ερώτημα εάν η από του στόματος PQQ μπορεί να φτάσει καθόλου στους νευρώνες του αμφιβληστροειδούς. Ο αμφιβληστροειδής προστατεύεται εν μέρει από έναν αιματοαμφιβληστροειδικό φραγμό παρόμοιο με τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό του εγκεφάλου. Είναι πιθανό ότι μόνο ένα μικρό κλάσμα της λαμβανόμενης PQQ εισέρχεται στο μάτι. Άμεσες μέθοδοι χορήγησης (οφθαλμικές σταγόνες ή ενέσεις) δεν έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα.

Στην πράξη, η περισσότερη πειραματική χρήση και χρήση συμπληρωμάτων θα ήταν από του στόματος PQQ. Μια ανθρώπινη μελέτη στην ανασκόπηση συμπληρωμάτων γλαυκώματος χρησιμοποίησε 0,3 mg/kg ημερησίως και παρατήρησε αλλαγές στους μεταβολίτες των ούρων που υποδηλώνουν πιο ενεργά μιτοχόνδρια (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ωστόσο, δεν μέτρησαν τα επίπεδα PQQ στο μάτι. Οι ερευνητές που στοχεύουν στο γλαύκωμα θα πρέπει να το αντιμετωπίσουν: να προσδιορίσουν τη συγκέντρωση PQQ στον αμφιβληστροειδή μετά τη δοσολογία, ή να αναπτύξουν συνθέσεις (όπως λιποσώματα ή προφάρμακα) που διαπερνούν τους οφθαλμικούς ιστούς.

Συνοπτικά, μια αποτελεσματική δόση PQQ για την προστασία του αμφιβληστροειδούς είναι ακόμα άγνωστη. Τα τρέχοντα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι από του στόματος δόσεις της τάξης των 10–20 mg την ημέρα είναι πιθανώς ασφαλείς, αλλά το αν αυτό το επίπεδο είναι αρκετό για να επηρεάσει τον αμφιβληστροειδή παραμένει να αποδειχθεί. Υψηλότερες δόσεις έχουν γίνει ανεκτές σε ανθρώπους (π.χ. 100 mg/ημέρα) χωρίς τοξικότητα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), αλλά και πάλι η επίδρασή τους στο μάτι είναι ασαφής. Χρειάζονται περισσότερες φαρμακοκινητικές εργασίες για να διαπιστωθεί πόση PQQ φτάνει πραγματικά στον αμφιβληστροειδή.

Επικάλυψη με Συνένζυμο Q10 και Στρατηγικές Ενίσχυσης του NAD⁺

Αρκετά άλλα συμπληρώματα μελετώνται για την υγεία των RGCs, κυρίως το Συνένζυμο Q10 (CoQ10) και οι ενισχυτές NAD⁺ (όπως η νικοτιναμίδη/βιταμίνη Β3 ή οι πρόδρομοι της). Είναι σημαντικό να εξεταστεί πώς η PQQ θα μπορούσε να συμπληρώσει ή να αντιγράψει αυτές τις στρατηγικές.

Το CoQ10 είναι ένα φυσικό συστατικό των μιτοχονδρίων που μεταφέρει ηλεκτρόνια στην ενεργειακή αλυσίδα και λειτουργεί ως αντιοξειδωτικό. Έχει δοκιμαστεί για το γλαύκωμα και άλλες οπτικές νευροπάθειες, συχνά με ευεργετικές επιδράσεις στην επιβίωση και τη λειτουργία των RGCs. Τόσο η PQQ όσο και το CoQ10 υποστηρίζουν τα μιτοχόνδρια, αλλά οι μηχανισμοί τους διαφέρουν: το CoQ10 είναι ένα δομικό μέρος της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, ενώ η PQQ είναι ένας διαλυτός συμπαράγοντας οξειδοαναγωγής και μόριο σηματοδότησης. Σε μια μελέτη κυττάρων, τόσο η PQQ όσο και το CoQ10 ρύθμισαν ανεξάρτητα προς τα πάνω την PGC-1α (τον κύριο ρυθμιστή της μιτοχονδριακής βιογένεσης) σε ηπατικά κύτταρα (www.researchgate.net). Η αυξημένη PGC-1α συσχετίστηκε με μεγαλύτερη μιτοχονδριακή δραστηριότητα και λιγότερο οξειδωτικό στρες (www.researchgate.net). Είναι ενδιαφέρον ότι η προσθήκη PQQ και CoQ10 μαζί δεν συνεργάστηκε περαιτέρω – στην πραγματικότητα η συνδυασμένη επίδραση ήταν μικρότερη από την καθεμία ξεχωριστά (www.researchgate.net). Αυτό υποδηλώνει κάποια επικάλυψη: μπορεί να συγκλίνουν στην ίδια οδό, οπότε η χρήση και των δύο μπορεί να μην διπλασιάσει το όφελος. Σε πρακτικούς όρους, οι ασθενείς ή οι γιατροί που εξετάζουν συμπληρώματα μπορεί να μην χρειάζεται να λαμβάνουν ταυτόχρονα υψηλές δόσεις PQQ και υψηλές δόσεις CoQ10. Ωστόσο, φαίνεται να δρουν σε μια γενικά παρόμοια κατεύθυνση – ενισχύοντας τα μιτοχόνδρια – οπότε τουλάχιστον δεν δρουν αντίθετα.

Οι στρατηγικές ενίσχυσης του NAD⁺ έχουν κερδίσει πρόσφατα την προσοχή στο γλαύκωμα. Το NAD⁺ είναι ένα κρίσιμο μόριο για τον κυτταρικό μεταβολισμό και τα επίπεδά του μειώνονται με την ηλικία. Στα RGCs, η απώλεια του NAD⁺ συνδέεται με τον εκφυλισμό. Μελέτες έχουν δείξει ότι η χορήγηση προδρόμων του NAD⁺ όπως η νικοτιναμίδη (βιταμίνη Β3) μπορεί να προστατεύσει τα RGCs σε ζωικά μοντέλα γλαυκώματος διατηρώντας τα επίπεδα NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε ανθρώπους, μια μεγάλη κλινική δοκιμή βρίσκεται σε εξέλιξη για να δοκιμάσει υψηλές δόσεις νικοτιναμίδης σε ασθενείς με γλαύκωμα. Σε αντίθεση με το CoQ10 που είναι ένας μιτοχονδριακός συμπαράγοντας, οι ενισχυτές NAD⁺ λειτουργούν αναπληρώνοντας τη δεξαμενή NAD⁺ που καταναλώνεται στον μεταβολισμό.

Πώς ταιριάζει η PQQ εδώ; Η PQQ έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει απροσδόκητα το NAD⁺ στα κύτταρα μέσω μιας ενζυματικής αντίδρασης: ένα πείραμα βρήκε ότι η PQQ δεσμεύει το ένζυμο του γαλακτικού (LDH) και οδηγεί την αντίδραση που μετατρέπει το NADH πίσω σε NAD⁺ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Έτσι, η PQQ μπορεί να αυξήσει τη διαθεσιμότητα του NAD⁺ «οξειδώνοντας» το NADH. Αυτό διαφέρει από την παροχή ενός προδρόμου όπως η νικοτιναμίδη, αλλά το τελικό αποτέλεσμα – περισσότερο NAD⁺ – μπορεί να επικαλύπτεται. Σε μια μελέτη υγιών εθελοντών, η συμπληρωματική χορήγηση PQQ για λίγες ημέρες οδήγησε σε μεταβολίτες ούρων που συνάδουν με αυξημένη μιτοχονδριακή οξείδωση, η οποία συνδέεται έμμεσα με τη χρήση του NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Κλινικά, ένα συμπλήρωμα συνδυασμού που χρησιμοποιήθηκε σε μια δοκιμή γλαυκώματος περιλάμβανε τόσο βιταμίνη Β3 όσο και PQQ (μαζί με σιτικολίνη και ομοταυρίνη). Αυτός ο συνδυασμός βελτίωσε τη λειτουργία του αμφιβληστροειδούς και τα αναφερόμενα από τους ασθενείς αποτελέσματα περισσότερο από την ίδια φόρμουλα χωρίς την PQQ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Είναι ασαφές αν η PQQ ήταν πλεονάζουσα ή συνεργιστική σε αυτό το μείγμα, αλλά τουλάχιστον ήταν ασφαλής και πιθανώς πρόσθετη όταν συνδυάστηκε με υποστήριξη της οδού NAD⁺.

Συνοπτικά, η PQQ και οι «βιοενεργειακές» επιδράσεις της βρίσκονται στον ίδιο χώρο με το CoQ10 και τους ενισχυτές NAD⁺. Όλοι στοχεύουν στην ενίσχυση του μιτοχονδριακού μεταβολισμού. Ορισμένες μελέτες υποδηλώνουν επικαλυπτόμενους μηχανισμούς (π.χ. όλοι αυξάνουν την PGC-1α ή το NAD⁺), οπότε ο συνδυασμός τους μπορεί να έχει οριακές επιδράσεις. Ωστόσο, μέχρι να δοκιμαστούν μαζί, μπορούμε μόνο να πούμε ότι είναι συμπληρωματικά. Οι γιατροί και οι ασθενείς μπορεί να εξετάσουν εάν θα χρησιμοποιήσουν την PQQ ως εναλλακτική ή επιπρόσθετα σε καθιερωμένα συμπληρώματα όπως η βιταμίνη Β3 ή το CoQ10.

Μεταφραστικά Βήματα προς Κλινικές Δοκιμές για το Γλαύκωμα

Για να προχωρήσουμε από τη θεωρία στην πράξη όσον αφορά τη χρήση της PQQ για το γλαύκωμα, πρέπει να επιτευχθούν διάφορα ορόσημα:

• Απόδειξη αποτελεσματικότητας σε μοντέλα γλαυκώματος. Το πρώτο βήμα είναι να δείξουμε ότι η PQQ βοηθά σε πειραματικό γλαύκωμα, όχι μόνο σε μοντέλα τοξινών. Οι παραπάνω μελέτες χρησιμοποίησαν οξύ στρες (ροτενόνη ή οξειδωτικές βλάβες). Στη συνέχεια, θα δοκιμαζόταν η PQQ σε ποντίκια ή αρουραίους με χρόνια αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (το πιο κοινό μοντέλο γλαυκώματος). Βασικά αποτελέσματα θα ήταν ο αριθμός των RGCs, η λειτουργία του αμφιβληστροειδούς (π.χ. ηλεκτροαμφιβληστρογράφημα ή ευαισθησία αντίθεσης) και η υγεία του οπτικού νεύρου. Απαιτούνται μελέτες προσδιορισμού δόσης: ποια από του στόματος (ή με ένεση) δόση PQQ μπορεί να διατηρήσει τα RGCs όταν η ενδοφθάλμια πίεση είναι υψηλή;

• Μέτρηση της πρόσληψης στον αμφιβληστροειδή. Πριν από τις ανθρώπινες δοκιμές, είναι κρίσιμο να γνωρίζουμε εάν η PQQ που χορηγείται συστηματικά φτάνει πραγματικά στον αμφιβληστροειδή και στο οπτικό νεύρο. Τα πειράματα πρέπει να μετρούν τα επίπεδα PQQ στους ιστούς των ματιών μετά από από του στόματος ή ενέσιμη χορήγηση. Εάν η συστηματική χορήγηση είναι ανεπαρκής, θα μπορούσαν να διερευνηθούν εναλλακτικές μέθοδοι (π.χ. οφθαλμικές σταγόνες με παράγωγο της PQQ, αν και αυτό δεν έχει γίνει). Οι ερευνητές θα πρέπει επίσης να επαληθεύσουν ότι η PQQ δεν βλάπτει το μάτι. Ενώ οι μελέτες τοξικότητας σε ζώα δείχνουν γενική ασφάλεια, μια ειδική αξιολόγηση της οφθαλμικής ασφάλειας (καμία φλεγμονή, άθικτη δομή του αμφιβληστροειδούς κ.λπ.) είναι συνετή.

• Προσδιορισμός βιοδεικτών επίδρασης. Ιδανικά, ένα βραχυπρόθεσμο πείραμα θα μπορούσε να δείξει την επίδραση της PQQ στον μεταβολισμό του ματιού. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει τεχνικές απεικόνισης (π.χ. μέτρηση της μιτοχονδριακής δραστηριότητας του αμφιβληστροειδούς ή της χρήσης οξυγόνου) ή μοριακούς δείκτες (επίπεδα NAD⁺, ATP ή αντιοξειδωτικών ενζύμων στον αμφιβληστροειδή). Ένας βιοδείκτης βοηθά στον σχεδιασμό πρώιμων δοκιμών και στην απόφαση εάν το φάρμακο κάνει κάτι στους ανθρώπους. Για παράδειγμα, εάν η χορήγηση PQQ αυξάνει έναν γνωστό μεταβολικό δείκτη του αμφιβληστροειδούς σε ζώα, θα μπορούσε κανείς να δοκιμάσει αυτόν τον δείκτη σε μια μικρή μελέτη σε ανθρώπους εθελοντές.

• Βελτιστοποίηση δόσης και φαρμακοκινητική. Περισσότερη δουλειά για το πώς η PQQ απορροφάται, μεταβολίζεται και απεκκρίνεται στους ανθρώπους θα καθοδηγήσει τη δοσολογία. Οι μελέτες θα πρέπει να διευκρινίσουν πώς τα επίπεδα PQQ στο αίμα συσχετίζονται με τις επιδράσεις στους ιστούς. Επειδή η τυπική PQQ έχει μικρό χρόνο ημιζωής, η έρευνα για σκευάσματα βραδείας αποδέσμευσης ή προγράμματα δοσολογίας θα μπορούσε να βοηθήσει στη διατήρηση αποτελεσματικών επιπέδων στον αμφιβληστροειδή. Θα ήταν επίσης χρήσιμο να γνωρίζουμε εάν η πρόσληψη τροφής ή άλλα φάρμακα επηρεάζουν την απορρόφηση της PQQ.

• Επιβεβαίωση οδού. Ενώ έχουμε γενικές ιδέες (PGC-1α, AMPK, NAD⁺) για το πώς λειτουργεί η PQQ, θα ενίσχυε την υπόθεση η επιβεβαίωση αυτών στον αμφιβληστροειδικό ιστό. Για παράδειγμα, μετά τη χορήγηση PQQ σε ζώα, δείχνουν οι RGCs του αμφιβληστροειδούς υψηλότερη PGC-1α ή ενεργοποιημένη AMPK; Αυξάνεται το περιεχόμενο NAD⁺ στον αμφιβληστροειδή; Η επιβεβαίωση αυτών των μηχανισμών στον ιστό-στόχο παρέχει μεταφραστική εμπιστοσύνη ότι η PQQ επηρεάζει τις προβλεπόμενες οδούς.

• Σχεδιασμός κλινικής μελέτης. Εάν τα προκλινικά δεδομένα είναι ελπιδοφόρα, μια μικρή μελέτη φάσης Ι σε ασθενείς με γλαύκωμα θα μπορούσε να ξεκινήσει. Αρχικά, αυτή θα εστίαζε στην ασφάλεια και την ανεκτικότητα των καψουλών PQQ σε επιλεγμένη δόση (για παράδειγμα, 20–40 mg/ημέρα) σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν τυπικά φάρμακα για το γλαύκωμα. Οι μετρήσεις μπορεί να περιλαμβάνουν ηλεκτροφυσιολογία του αμφιβληστροειδούς (ERG προτύπου, παρόμοια με τις παραπάνω δοκιμές) και ερωτηματολόγια όρασης για την αναζήτηση οποιουδήποτε βραχυπρόθεσμου σήματος οφέλους. Σημαντικά, αυτό θα αξιολογούσε τυχόν αλληλεπιδράσεις μεταξύ της PQQ και φαρμάκων που μειώνουν την ενδοφθάλμια πίεση, και θα παρακολουθούσε την οφθαλμική υγεία. Μόνο αφού διαπιστωθεί η ασφάλεια και μια ιδέα για τη βέλτιστη δοσολογία θα δικαιολογούνταν μεγαλύτερες, ελεγχόμενες δοκιμές με αποτελέσματα όρασης ή RGCs.

Συνοπτικά, πριν η PQQ μπορεί να δοκιμαστεί ως νευροπροστατευτικός παράγοντας για το γλαύκωμα, χρειαζόμαστε περισσότερα δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ζώα, απόδειξη ότι φτάνει στον αμφιβληστροειδή και εμπλέκει τις οδούς-στόχους, και ένα σαφές σχέδιο δοσολογίας. Η συνεργασία μεταξύ των ερευνητών οφθαλμολογίας και των φαρμακολόγων θα είναι καθοριστική για την προώθηση αυτών των βημάτων.

Συμπέρασμα

Η Πυρρολοκινολίνη κινόνη (PQQ) είναι μια οξειδοαναγωγικά ενεργή ένωση με διάφορα χαρακτηριστικά που την καθιστούν ενδιαφέρουσα για την υγεία του αμφιβληστροειδούς. Στα κύτταρα, η PQQ μπορεί να ενισχύσει την παραγωγή ενέργειας, να προωθήσει τη δημιουργία νέων μιτοχονδρίων και να καταπολεμήσει το οξειδωτικό στρες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Προκλινικές μελέτες δείχνουν τώρα ότι η PQQ μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα ATP και να προστατεύσει τα αμφιβληστροειδικά γαγγλιακά κύτταρα από πειραματική βλάβη (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η PQQ φαίνεται ασφαλής σε ανθρώπους σε κοινές δόσεις συμπληρωμάτων, και μπορεί να συμπληρώσει άλλες στρατηγικές όπως το CoQ10 ή η βιταμίνη Β3 μέσω παρόμοιων μηχανισμών (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.researchgate.net).

Ωστόσο, τα περισσότερα στοιχεία μέχρι στιγμής προέρχονται από εργαστηριακά μοντέλα, όχι από ασθενείς με γλαύκωμα. Παραμένουν βασικά ερωτήματα: μπορεί αρκετή PQQ να φτάσει στο μάτι για να είναι αποτελεσματική, και ποια δόση χρειάζεται; Τι ακριβώς κάνει η PQQ στον ανθρώπινο ιστό του αμφιβληστροειδούς; Η αντιμετώπιση αυτών των ερωτημάτων με στοχευμένες μελέτες θα είναι ουσιαστική. Εάν η μελλοντική έρευνα επιβεβαιώσει ότι η PQQ προστατεύει ή αναζωογονεί με ασφάλεια τα RGCs, θα μπορούσε να γίνει μέρος μιας πολύπλευρης προσέγγισης για τη νευροπροστασία στο γλαύκωμα. Μέχρι τότε, η PQQ παραμένει μια πολλά υποσχόμενη αλλά μη αποδεδειγμένη στρατηγική στο πλαίσιο της οφθαλμικής νόσου.