Πρόβλεψη του Γλαυκώματος Πριν την Έναρξή του: Πόσο Κοντά Είμαστε σε Γενετικά Σκορ Κινδύνου που Πραγματικά Αλλάζουν την Έκβαση των Ασθενών;
Γλαύκωμα – μια ομάδα ασθενειών που βλάπτουν το οπτικό νεύρο – είναι η κύρια αιτία μη αναστρέψιμης τύφλωσης παγκοσμίως (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Παγκοσμίως επηρεάζει δεκάδες εκατομμύρια ανθρώπους, αριθμός που αναμένεται να αυξηθεί με τη γήρανση του πληθυσμού (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η πιο κοινή του μορφή, το πρωτοπαθές γλαύκωμα ανοικτής γωνίας (POAG), είναι συχνά σιωπηλό στα πρώτα του στάδια. Μάλιστα, μελέτες εκτιμούν ότι περίπου οι μισές περιπτώσεις γλαυκώματος παραμένουν αδιάγνωστες μέχρι να ξεκινήσει η απώλεια όρασης (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό είναι ατυχές, διότι η έγκαιρη ανίχνευση έχει σημασία: οι τυπικές θεραπείες (κολλύρια, λέιζερ ή χειρουργείο για τη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης) μπορούν να επιβραδύνουν ή να σταματήσουν αποτελεσματικά την εξέλιξη όταν ξεκινήσουν νωρίς (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η ύπουλη έναρξη του γλαυκώματος, αλλά η θεραπεύσιμη φύση του, το καθιστούν ιδανικό υποψήφιο για προγνωστικό έλεγχο. Η γενετική προσφέρει μια πολλά υποσχόμενη οδό. Το POAG είναι εξαιρετικά κληρονομήσιμο – οι συγγενείς πρώτου βαθμού έχουν περίπου 9 φορές υψηλότερο κίνδυνο από τον μέσο όρο! (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Οι εκτιμήσεις τοποθετούν την γενετική κληρονομικότητα του POAG σε περίπου 70–80% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτά τα γεγονότα υποδηλώνουν ότι το DNA ενός ατόμου περιέχει πολύτιμες ενδείξεις για τον μελλοντικό του κίνδυνο γλαυκώματος.
Οι κλινικές εδώ και καιρό εξετάζουν σπάνιες μεταλλάξεις μεμονωμένων γονιδίων (π.χ. MYOC, OPTN) σε οικογένειες με νεανικό ή πρώιμης έναρξης γλαύκωμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Όμως τέτοιες Μεντελιανές παραλλαγές αντιπροσωπεύουν μόνο μια μικρή μειοψηφία των περιπτώσεων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Το μεγαλύτερο μέρος του γλαυκώματος είναι πολυγονιδιακό: επηρεάζεται από πολλές κοινές γενετικές παραλλαγές, καθεμία από τις οποίες συνεισφέρει ένα μικρό κίνδυνο. Την τελευταία δεκαετία, μεγάλες μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS) έχουν εντοπίσει εκατοντάδες γονιδιωματικές θέσεις που συνδέονται με το γλαύκωμα και τα σχετικά χαρακτηριστικά (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Για παράδειγμα, μια μελέτη του 2023 (N > 600.000 Ευρωπαίοι συν πολυεθνικές κοόρτες) βρήκε 263 ανεξάρτητες θέσεις κινδύνου, και επέκτεινε περαιτέρω αυτό σε 312 θέσεις συμπεριλαμβάνοντας διαφορετικούς πληθυσμούς (www.nature.com). Αυτές οι ανακαλύψεις υπερβαίνουν τα γονίδια της ενδοφθάλμιας πίεσης – περιλαμβάνουν παράγοντες που εμπλέκονται στη δομή του οπτικού νεύρου, ακόμη και σε ανοσολογικές οδούς. Τέτοια πλούσια γενετικά δεδομένα εγείρουν το ερώτημα: μπορούμε να συνοψίσουμε τον κληρονομικό κίνδυνο ενός ατόμου σε ένα ενιαίο σκορ που να προβλέπει με νόημα το μελλοντικό γλαύκωμα;
Πολυγονιδιακά Σκορ Κινδύνου για το Γλαύκωμα
Ένα πολυγονιδιακό σκορ κινδύνου (PRS) κάνει ακριβώς αυτό: προσθέτει τις μικρές επιδράσεις χιλιάδων κοινών γενετικών παραλλαγών σε έναν αριθμό (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Με απλά λόγια, ένα PRS εκτιμά πώς το DNA ενός ατόμου επηρεάζει την πιθανότητα να αναπτύξει μια ασθένεια. Είναι σημαντικό ότι ένα PRS δεν είναι διάγνωση – είναι μια πιθανολογική εκτίμηση κινδύνου (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Για το γλαύκωμα, οι ερευνητές έχουν πλέον δημιουργήσει PRS χρησιμοποιώντας καλά εδραιωμένες παραλλαγές κινδύνου και τις έχουν δοκιμάσει σε μεγάλες κοόρτες. Τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά: άτομα στα υψηλότερα εκατοστιαία της κλίμακας PRS γλαυκώματος διατρέχουν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσους από εκείνους με μέσους όρους (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Για παράδειγμα, μια μελέτη σε αυστραλιανό πληθυσμό χρησιμοποίησε εκατοντάδες παραλλαγές που σχετίζονται με την ενδοφθάλμια πίεση και το σχήμα του οπτικού νεύρου. Άτομα στο κορυφαίο δεκατημόριο του PRS είχαν περίπου 5–6 φορές περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν γλαύκωμα σε σύγκριση με εκείνους στο κατώτατο δεκατημόριο (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ένα άλλο ολοκληρωμένο PRS (χρησιμοποιώντας χιλιάδες SNPs για το γλαύκωμα και τα σχετικά χαρακτηριστικά του) έδειξε ακόμη μεγαλύτερη επίδραση: το κορυφαίο δεκατημόριο είχε περίπου 10–20 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο γλαυκώματος σε σχέση με το κατώτατο δεκατημόριο (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Στην πράξη, η προσθήκη ενός PRS σε συμβατικούς παράγοντες κινδύνου ενισχύει την ακρίβεια πρόβλεψης του ποιος θα αναπτύξει γλαύκωμα. Για παράδειγμα, μια πρόσφατη ανάλυση τεσσάρων μεγάλων κοόρτων ευρωπαϊκής καταγωγής διαπίστωσε ότι ένα μοντέλο με ηλικία, φύλο, υψηλή ενδοφθάλμια πίεση και οικογενειακό ιστορικό είχε συμφωνία (C-στατιστικό) περίπου 0,75. Η προσθήκη του PRS για το γλαύκωμα ανέβασε αυτό στο ~0,82 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – μια ουσιαστική βελτίωση. Στην ίδια μελέτη, οι ασθενείς στο υψηλότερο PRS πεμπτημόριο ήταν ~4–5 φορές πιο πιθανό να αναπτύξουν γλαύκωμα από εκείνους στο μεσαίο πεμπτημόριο (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Αξίζει να σημειωθεί ότι τα υψηλότερα σκορ PRS συσχετίζονταν επίσης με πιο σοβαρή ασθένεια: άτομα υψηλού κινδύνου διαγνώστηκαν σε νεότερη ηλικία, είχαν μεγαλύτερα οπτικά νεύρα και ήταν πιο πιθανό να χρειαστούν χειρουργική επέμβαση για γλαύκωμα (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Συνοπτικά, τα τρέχοντα μοντέλα PRS γλαυκώματος μπορούν να διαστρωματώσουν τον κίνδυνο. Αυτοί που βρίσκονται στο κορυφαίο ποσοστό του PRS έχουν πολλές φορές υψηλότερες πιθανότητες εμφάνισης της νόσου από τον μέσο όρο. Αυτά τα ευρήματα έχουν αναπαραχθεί από ανεξάρτητες ομάδες: για παράδειγμα, οι MacGregor et al. βρήκαν κίνδυνο ~5,6 φορές για άτομα του κορυφαίου δεκατημορίου (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), και οι Gao et al. ανέφεραν κίνδυνο 10–20 φορές για τα ακραία δεκατημόρια (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η προσθήκη του PRS σε απλούς κλινικούς παράγοντες βελτιώνει σταθερά τα μοντέλα πρόβλεψης κινδύνου (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Στην πράξη, αυτό σημαίνει ότι μια μέρα θα μπορούσαμε να εξετάζουμε το DNA ενός ατόμου για να αποφασίσουμε πόσο επιθετικά θα αναζητήσουμε το γλαύκωμα.
Απόδοση σε Όλους τους Πληθυσμούς
Η πλειονότητα της ανάπτυξης PRS μέχρι σήμερα έχει γίνει σε άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής, γεγονός που δημιουργεί προκλήσεις για ευρύτερη χρήση. Όταν δοκιμάζονται σε άλλες ομάδες, τα σκορ που βασίζονται σε Ευρωπαίους εξακολουθούν να ανιχνεύουν κάποιο κίνδυνο αλλά με μειωμένη ακρίβεια. Για παράδειγμα, ένα PRS που προέκυψε από δεδομένα της UK Biobank έδωσε AUC ~0,79 σε Ευρωπαίους αλλά μόνο ~0,76 σε Νοτιοασιάτες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Δηλαδή, λειτούργησε, αλλά ελαφρώς χειρότερα. Σε πληθυσμούς αφρικανικής καταγωγής, τα δημοσιευμένα PRS δείχνουν ακόμη πιο περιορισμένη απόδοση. Μια πρόσφατη ανάλυση στο JAMA Ophthalmology σχεδόν 80.000 ατόμων από την Αφρική και την Ευρώπη διαπίστωσε ότι το υψηλότερο PRS πεμπτημόριο σε ομάδες αφρικανικής καταγωγής είχε πράγματι υψηλότερο κίνδυνο γλαυκώματος, αλλά η συνολική προγνωστική δύναμη (AUC) ήταν πολύ χαμηλότερη από ό,τι στους Ευρωπαίους (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Εν ολίγοις, τα PRS μεταφέρονται μεταξύ των καταγωγών αλλά ατελώς (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό υπογραμμίζει την ανάγκη για μεγαλύτερες, πιο ποικιλόμορφες γενετικές μελέτες. Καταβάλλονται προσπάθειες (π.χ. παγκόσμιες κοινοπραξίες, συνεργασίες Biobank) για τη συμπερίληψη Ασιατών, Αφρικανών, Λατίνων και άλλων, οι οποίες θα πρέπει να οδηγήσουν σε βελτιωμένα σκορ για όλους.
Τεχνητή Νοημοσύνη και Ολοκληρωμένη Πρόβλεψη
Πέρα από τη γενετική και μόνο, πολλές ομάδες χρησιμοποιούν την τεχνητή νοημοσύνη (AI) και τη μηχανική μάθηση (ML) για να δημιουργήσουν πλουσιότερα εργαλεία κινδύνου γλαυκώματος. Η AI μπορεί να αφομοιώσει πολύπλοκα δεδομένα – κλινικές πληροφορίες, απεικόνιση και γενετικά δεδομένα – και να εντοπίσει μοτίβα που οι άνθρωποι δεν μπορούν. Πρόσφατες ανασκοπήσεις σημειώνουν ότι τα μοντέλα ML που ενσωματώνουν συμβατικούς παράγοντες κινδύνου (ηλικία, ενδοφθάλμια πίεση, μετρήσεις οπτικού νεύρου/νευρικών ινών αμφιβληστροειδούς, οικογενειακό ιστορικό) μαζί με δεδομένα απεικόνισης και γονιδιωματικά δεδομένα επιτυγχάνουν ισχυρή ακρίβεια (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Για παράδειγμα, αλγόριθμοι βαθιάς μάθησης έχουν εκπαιδευτεί σε τυπικές οφθαλμολογικές εξετάσεις (όπως έγχρωμες φωτογραφίες βυθού ή σαρώσεις οπτικής τομογραφίας συνοχής) για να προβλέψουν μελλοντικό γλαύκωμα. Μια αξιοσημείωτη μελέτη χρησιμοποίησε βασικές φωτογραφίες βυθού από άτομα με οφθαλμική υπέρταση και πέτυχε ακρίβεια περίπου 0,88 στην πρόβλεψη του ποιος θα αναπτύξει γλαύκωμα 1–3 χρόνια αργότερα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μια εξωτερική επικύρωση ανέφερε AUC ~0,88–0,89 για τέτοιες προβλέψεις (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτά τα μοντέλα έμαθαν ακόμη και να εκτιμούν το πάχος της νευρικής ίνας του αμφιβληστροειδούς από φωτογραφίες· μάτια με λεπτότερο προβλεπόμενο στρώμα νευρικών ινών στην αρχική εξέταση είχαν σημαντικά υψηλότερο μελλοντικό κίνδυνο (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Εν τω μεταξύ, η ML στα ηλεκτρονικά αρχεία υγείας (EHR) είναι επίσης πολλά υποσχόμενη. Σε μια μεγάλη πολυκεντρική μελέτη, αλγόριθμοι που χρησιμοποιούσαν διαγνώσεις, φάρμακα, εργαστηριακές τιμές και δημογραφικά στοιχεία εντόπισαν ασθενείς με υψηλό κίνδυνο γλαυκώματος 1 χρόνο πριν από την έναρξη με AUC ≥0,81 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ένα άλλο μοντέλο βαθιάς μάθησης (Ha et al.) συνδύασε εικόνες βυθού με κλινικά δεδομένα και πέτυχε AUCs 0,98–0,99 για την πρόβλεψη της ανάπτυξης γλαυκώματος φυσιολογικής πίεσης σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Είναι σημαντικό ότι αυτά τα εργαλεία AI συχνά επισημαίνουν γνωστές χαρακτηριστικά κινδύνου (π.χ. υψηλότερη αρχική ενδοφθάλμια πίεση ή λεπτότερα στρώματα νευρικών ινών) ως τις πιο προγνωστικές εισόδους.
Μέχρι σήμερα, οι περισσότερες προβλέψεις AI έχουν επικεντρωθεί σε εικόνες οφθαλμών και κλινικά δεδομένα παρά σε ακατέργαστα γενετικά δεδομένα. Όμως τα μελλοντικά μοντέλα θα μπορούσαν να ενσωματώσουν το PRS ενός ατόμου ως ακόμη μια είσοδο. Σε άλλους τομείς (όπως η καρδιολογία και ο καρκίνος), υβριδικά μοντέλα που συνδυάζουν PRS, τρόπο ζωής και απεικόνιση δείχνουν τα καλύτερα αποτελέσματα. Στο γλαύκωμα, αυτή η προσέγγιση μόλις ξεκινά. Μια πρόσφατη αφηγηματική ανασκόπηση υπογραμμίζει το δυναμικό της ML, σημειώνοντας ότι οι σύγχρονοι αλγόριθμοι (random forests, support-vector machines, κ.λπ.) μπορούν να χειριστούν πολυτροπικές εισόδους τόσο για εκτιμήσεις κινδύνου σε επίπεδο πληθυσμού όσο και για εξατομικευμένες προβλέψεις (www.sciencedirect.com). Τέτοια εργαλεία θα μπορούσαν τελικά να προσαρμόσουν την ένταση του ελέγχου, τα διαστήματα παρακολούθησης ή ακόμη και τις προληπτικές θεραπείες με βάση το συνολικό προφίλ κινδύνου ενός ατόμου.
Προς την Κλινική Χρήση: Έλεγχος και Πρώιμη Παρέμβαση
Αν τα γενετικά σκορ κινδύνου (και τα εργαλεία AI) είναι τόσο πολλά υποσχόμενα, πότε θα εισέλθουν στην κλινική πράξη; Επί του παρόντος, ο τακτικός γενετικός έλεγχος για γλαύκωμα δεν αποτελεί συνήθη πρακτική. Τα συστήματα υγείας γενικά δεν ελέγχουν το ευρύ κοινό για γλαύκωμα με καμία μέθοδο (ούτε καν κλινικές εξετάσεις) επειδή ο καθολικός έλεγχος δεν έχει αποδειχθεί οικονομικά αποδοτικός (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αντίθετα, πολλά προγράμματα επικεντρώνονται σε ομάδες υψηλού κινδύνου: για παράδειγμα, άτομα αφρικανικής καταγωγής ή εκείνα με οικογενειακό ιστορικό, οι οποίοι είναι γνωστό ότι έχουν υψηλότερο επιπολασμό γλαυκώματος. Στην Αυστραλία, οι ισχύουσες οδηγίες συνιστούν στους συγγενείς πρώτου βαθμού ασθενών με γλαύκωμα να ξεκινούν οφθαλμολογικές εξετάσεις 5–10 χρόνια πριν από την ηλικία έναρξης του συγγενή (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Άτομα αφρικανικής καταγωγής συμβουλεύονται να ξεκινούν τον έλεγχο γύρω στην ηλικία των 40 ετών, σε σύγκριση με την ηλικία των 50 για ευρωπαϊκή καταγωγή (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Παρόμοιες οδηγίες στοχευμένου ελέγχου υπάρχουν και αλλού.
Η εισαγωγή του γενετικού ελέγχου (όπως ένα τεστ PRS) στην καθημερινή φροντίδα θα απαιτήσει την υλοποίηση πολλών παραγόντων. Το κόστος είναι ένας παράγοντας. Η τεχνολογία γονοτύπησης γίνεται πολύ προσιτή (φθηνά μικροσυστοιχίες SNP ή αλληλούχηση), αλλά ένα συνολικό πρόγραμμα ελέγχου εξακολουθεί να έχει κόστη: επεξεργασία εργαστηρίου, ανάλυση δεδομένων και επισκέψεις παρακολούθησης. Προκαταρκτικά μοντέλα υγειονομικής οικονομίας υποδηλώνουν ότι η ιδέα θα μπορούσε να είναι οικονομικά αποδοτική. Για παράδειγμα, οι Liu et al. (2022) μοντελοποίησαν τον έλεγχο βασισμένο σε PRS στο Ηνωμένο Βασίλειο και την Αυστραλία και εκτίμησαν αναλογίες οριακού κόστους-αποτελεσματικότητας κοντά στις £25.000–34.000 δολάρια Αυστραλίας ανά έτος ζωής προσαρμοσμένο στην ποιότητα – εντός των τυπικών ορίων προθυμίας πληρωμής (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Στην προσομοίωσή τους, το στοχευμένο πρόγραμμα που χρησιμοποιούσε PRS είχε περίπου 60–80% πιθανότητα να θεωρηθεί οικονομικά αποδοτικό σε αυτές τις χώρες. Παρόμοιες αναλύσεις σε άλλες ασθένειες έχουν επίσης καταλήξει σε αισιόδοξα συμπεράσματα. Ωστόσο, αυτά τα μοντέλα εξαρτώνται από υποθέσεις (κόστος δοκιμής, επιπολασμός γλαυκώματος, αποτελεσματικότητα θεραπείας) που πρέπει να επικυρωθούν στον πραγματικό κόσμο.
Η σκοπιμότητα και η ροή εργασίας είναι άλλα εμπόδια. Οι οφθαλμολογικές κλινικές και η πρωτοβάθμια φροντίδα θα πρέπει να συλλέγουν δείγματα DNA (π.χ. σάλιο ή αίμα), να εκτελούν τη γονοτύπηση, να υπολογίζουν το PRS και στη συνέχεια να το ερμηνεύουν. Αυτό απαιτεί υποδομή (εργαστήρια, λογισμικό) και εκπαιδευμένο προσωπικό (γενετικούς συμβούλους, οφθαλμίατρους με γνώσεις γονιδιωματικής). Είναι σημαντικό ότι οι γιατροί θα χρειάζονται σαφείς οδηγίες για το πώς να ενεργούν με βάση τις πληροφορίες PRS. Για παράδειγμα, σε ποιο όριο γενετικού κινδύνου πρέπει ένας ασθενής να παραπέμπεται για πιο συχνές οφθαλμολογικές εξετάσεις; Πρώιμες μελέτες έχουν δείξει ότι οι εξατομικευμένες αναφορές κινδύνου βοηθούν τους ασθενείς να κατανοήσουν το αποτέλεσμα του PRS τους και τις επιπτώσεις του (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Μια μελέτη σχεδίασε ακόμη και γραφικές μορφές αναφορών και διαπίστωσε ότι οι απλοί πολίτες προτιμούν οπτικοποιήσεις απόλυτου κινδύνου με συμβουλές δράσης παρακολούθησης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Τέτοια εργασία στην επικοινωνία κινδύνου θα είναι ζωτικής σημασίας πριν από την ευρεία υιοθέτηση.
Ίσως η μεγαλύτερη ανάγκη είναι η απόδειψη ότι ο έλεγχος με βάση το PRS βελτιώνει πραγματικά τις εκβάσεις. Γνωρίζουμε από παλαιότερες δοκιμές ότι η θεραπεία ατόμων με υψηλή ενδοφθάλμια πίεση μειώνει την εξέλιξη της νόσου. Για παράδειγμα, η κλασική μελέτη θεραπείας οφθαλμικής υπέρτασης έδειξε ότι η μείωση της πίεσης σε άτομα υψηλού κινδύνου μείωσε την ανάπτυξη γλαυκώματος περίπου στο μισό. Ωστόσο, αυτή η μελέτη επικεντρώθηκε σε κλινικούς παράγοντες κινδύνου (ενδοφθάλμια πίεση), όχι στη γενετική. Χρειαζόμαστε ακόμη απόδειξη ότι η ενημέρωση κάποιου ότι έχει υψηλό γενετικό κίνδυνο – και η επακόλουθη παρέμβαση – αποτρέπει την απώλεια όρασης. Αυτό πιθανότατα θα απαιτήσει ελεγχόμενες μελέτες: π.χ. τυχαιοποίηση ατόμων με υψηλό PRS σε πρώιμη θεραπεία έναντι τυπικής περίθαλψης και παρακολούθηση των οπτικών εκβάσεων. Τέτοιες δοκιμές απαιτούν χρόνια.
Συνεχιζόμενες Μελέτες και Προσπάθειες Εφαρμογής
Ευτυχώς, ερευνητικές ομάδες αντιμετωπίζουν ήδη πολλά από αυτά τα ερωτήματα. Στην Αυστραλία, η μελέτη GRADE (Genetic Risk Assessment of Degenerative Eye disease) είναι μια προοπτική δοκιμή που ξεκίνησε την εγγραφή περίπου το 2023 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Περίπου 1.000 ενήλικες άνω των 50 ετών, χωρίς προηγούμενη επιλογή, θα έχουν γονοτυπηθεί το DNA τους. Θα υπολογιστεί το PRS για το γλαύκωμα και την AMD, και στη συνέχεια οι ερευνητές θα συγκρίνουν τον επιπολασμό της νόσου στα κορυφαία, μεσαία και κατώτατα PRS δεκατημόρια (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Εάν η ομάδα υψηλού PRS όντως δείξει σημαντικά περισσότερο αδιάγνωστο γλαύκωμα σε σύγκριση με ομάδες χαμηλότερου PRS, αυτό θα αποτελούσε μια ισχυρή απόδειξη της κλινικής εγκυρότητας και του στοχευμένου ελέγχου. Μια συμπληρωματική μελέτη (η δοκιμή INSiGHT) αξιολογεί τον ψυχολογικό αντίκτυπο της γνωστοποίησης των αποτελεσμάτων PRS γλαυκώματος σε άτομα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ερευνητές από τη μελέτη GRADE θα προσκαλέσουν συμμετέχοντες από ομάδες πολύ υψηλού, πολύ χαμηλού και μέσου PRS να λάβουν το αποτέλεσμα του κινδύνου τους και στη συνέχεια θα τους παρακολουθήσουν με ερωτηματολόγια. Αυτό θα ενημερώσει για το πώς αντιδρούν οι ασθενείς στις πληροφορίες γενετικού κινδύνου – ελπίζουμε παρέχοντας καθοδήγηση σχετικά με τη συμβουλευτική και τη συγκατάθεση πριν από την ευρύτερη εφαρμογή.
Πέρα από την Αυστραλία, αρκετές διεθνείς ομάδες δραστηριοποιούνται. Η Μελέτη Υγείας του Trøndelag (HUNT) στη Νορβηγία αξιολογεί το PRS στον πληθυσμό της. Η UK Biobank του Ηνωμένου Βασιλείου και άλλες κοόρτες έχουν δημιουργήσει μοντέλα PRS (όπως φαίνεται στις παραπάνω μελέτες). Ιδιωτικές εταιρείες και κλινικές σε ορισμένες χώρες προσφέρουν γενετικούς πίνακες για οφθαλμικές παθήσεις (συνήθως εστιάζοντας σε μονογονιδιακά γονίδια), και ορισμένες ενδέχεται να περιλαμβάνουν PRS για κοινές οφθαλμικές παθήσεις ως πειραματική προσθήκη. Ωστόσο, εξ όσων γνωρίζουμε, κανένας επαγγελματικός φορέας δεν συνιστά επί του παρόντος τον τακτικό έλεγχο PRS για γλαύκωμα σε ασυμπτωματικά άτομα.
Τι Πρέπει να Γνωρίζουν οι Ασθενείς και οι Παροχείς Οφθαλμικής Φροντίδας
Για τους ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό γλαυκώματος, η τρέχουσα εφαρμόσιμη συμβουλή παραμένει: ενημερώστε τον οφθαλμίατρό σας και εξετάστε το ενδεχόμενο για πιο πρώιμες και συχνότερες οφθαλμολογικές εξετάσεις. Το γεγονός ότι το POAG είναι κληρονομικό σημαίνει ότι ο κίνδυνος σας είναι αυξημένος, αλλά η γενετική είναι απλώς ένα κομμάτι του παζλ. Κανένα τεστ ενός μόνο γονιδίου δεν μπορεί να σας πει οριστικά αν θα πάθετε γλαύκωμα. Σε περιπτώσεις γλαυκώματος πολύ πρώιμης έναρξης, ο γενετικός έλεγχος για Μεντελιανά γονίδια (π.χ. μεταλλάξεις MYOC) είναι διαθέσιμος και μπορεί να συστηθεί (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Για το τυπικό γλαύκωμα των ενηλίκων, τα τεστ PRS πιθανότατα θα γίνουν διαθέσιμα (ορισμένα απευθείας στον καταναλωτή γενετικά τεστ αναφέρουν πλέον ένα σκορ γλαυκώματος), αλλά να έχετε υπόψη ότι αυτά τα σκορ είναι ακόμη πειραματικά. Εάν τα χρησιμοποιήσετε, κάντε το υπό την καθοδήγηση γιατρού ή γενετικού συμβούλου. Το υψηλό PRS θα πρέπει να οδηγήσει σε δράση – συνήθως, αυτό σημαίνει πιο επαγρύπνηση στον οφθαλμολογικό έλεγχο και έλεγχο των παραγόντων κινδύνου (στόχευση ακόμη χαμηλότερης ενδοφθάλμιας πίεσης, προσεκτικός έλεγχος των οπτικών νεύρων). Για όσους έχουν χαμηλό PRS, είναι δελεαστικό να χαλαρώσουν, αλλά οι κλινικοί παράγοντες κινδύνου εξακολουθούν να έχουν σημασία. Ένας χαμηλός γενετικός κίνδυνος δεν εγγυάται ότι δεν θα αναπτύξετε γλαύκωμα εάν, για παράδειγμα, έχετε υψηλή ενδοφθάλμια πίεση ή άλλους παράγοντες κινδύνου. Έτσι, το PRS θα πρέπει να συμπληρώνει, όχι να αντικαθιστά, την τυπική περίθαλψη.
Για τους ερευνητές και τους κλινικούς γιατρούς, ο οδικός χάρτης είναι σαφής αλλά δύσκολος. Οι βασικοί τομείς εστίασης περιλαμβάνουν:
- Διαφοροποίηση των δεδομένων. Πρέπει να δημιουργήσουμε μεγάλα σύνολα δεδομένων GWAS και βιοτραπεζών που να περιλαμβάνουν μη ευρωπαϊκούς πληθυσμούς, ώστε τα PRS να είναι ισότιμα.
- Βελτίωση των σκορ. Μέθοδοι πολλαπλών χαρακτηριστικών και πολλαπλών καταγωγών (όπως η πρόσφατη GWAS του Nature Genetics (www.nature.com)) μπορούν να αποφέρουν πιο ισχυρά σκορ. Μπορεί επίσης να προκύψουν εξειδικευμένα σκορ (π.χ. με έμφαση στο γλαύκωμα φυσιολογικής πίεσης έναντι του γλαυκώματος υψηλής πίεσης).
- Επικύρωση σε κλινικές. Χρειαζόμαστε δοκιμές ή παρατηρητικές μελέτες (όπως η GRADE) που να δείχνουν ότι οι παρεμβάσεις καθοδηγούμενες από PRS βελτιώνουν πραγματικά τις εκβάσεις των ασθενών (καλύτερη διατήρηση της όρασης) σε σύγκριση με τη συνήθη περίθαλψη.
- Ενσωμάτωση με άλλες τεχνολογίες. Ο συνδυασμός του PRS με μοντέλα AI που βασίζονται σε σαρώσεις οφθαλμών ή δεδομένα EHR θα μπορούσε να οδηγήσει σε εργαλεία κινδύνου επόμενης γενιάς.
- Αντιμετώπιση ηθικών και οικονομικών ζητημάτων. Να βρεθεί ο καλύτερος τρόπος προσφοράς του ελέγχου PRS (κοινή κατανομή κόστους, συγκατάθεση, επιστροφή αποτελεσμάτων) και να επιβεβαιωθεί ότι ο στοχευμένος έλεγχος είναι πραγματικά οικονομικά αποδοτικός σε πραγματικά συστήματα υγείας.
Εν κατακλείδι, η πολυγονιδιακή βαθμολόγηση κινδύνου για το γλαύκωμα είναι ένα αναπτυσσόμενο πεδίο. Πρόσφατες μεγάλης κλίμακας γενετικές μελέτες έχουν αποκαλύψει εκατοντάδες παραλλαγές κινδύνου (www.nature.com). Μέθοδοι AI εκπαιδευμένες σε εικόνες οφθαλμών και αρχεία υγείας διευρύνουν τα όρια της πρόβλεψης του γλαυκώματος χρόνια πριν από την εμφάνιση απώλειας όρασης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Πρώιμα δεδομένα δείχνουν ότι το PRS μπορεί να εντοπίσει ομάδες με 4–20 φορές υψηλότερο κίνδυνο γλαυκώματος (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Όμως η πλήρης αξιοποίηση του δυναμικού – η μετατροπή των σκορ κινδύνου σε καλύτερες εκβάσεις για τους ασθενείς – θα απαιτήσει περισσότερα στοιχεία και προσεκτική εφαρμογή. Συνεχιζόμενες δοκιμές όπως οι GRADE και INSiGHT θα προσφέρουν κρίσιμες γνώσεις (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Συμπέρασμα: Πλησιάζουμε στο να μπορούμε να προβλέψουμε το γλαύκωμα πριν από την έναρξή του, αλλά δεν είμαστε ακόμα εκεί. Τα τρέχοντα μοντέλα PRS μπορούν να υποδείξουν ποιοι έχουν γενετική προδιάθεση για γλαύκωμα, και η AI βοηθάει στην αξιοποίηση αυτών των πληροφοριών. Ωστόσο, για να αλλάξουν πραγματικά τέτοια εργαλεία την περίθαλψη των ασθενών, πρέπει να αποδείξουμε στην πράξη ότι ο εντοπισμός ατόμων υψηλού κινδύνου (μέσω γενετικής ή AI) μας επιτρέπει να επέμβουμε νωρίτερα και να μειώσουμε την απώλεια όρασης. Αυτό πιθανότατα θα έρθει σταδιακά: μεγαλύτερες μελέτες επικύρωσης, ακολουθούμενες από πιλοτικά προγράμματα ελέγχου, και τελικά ενσωμάτωση στις οδηγίες οφθαλμολογίας. Εν τω μεταξύ, οι ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό θα πρέπει να συνεχίζουν τους τακτικούς οφθαλμολογικούς ελέγχους και να συζητούν τυχόν γενετικές εξετάσεις ή δοκιμές με τους γιατρούς τους. Αν και δεν είναι ρουτίνα σήμερα, η γενετική βαθμολόγηση κινδύνου για το γλαύκωμα είναι μια πραγματική πιθανότητα στο εγγύς μέλλον μας – μια που μπορεί επιτέλους να γείρει την πλάστιγγα προς την έγκαιρη ανίχνευση και πρόληψη αυτής της απειλητικής για την όραση ασθένειας.