Εισαγωγή
Οι κλινικές δοκιμές νέων φαρμάκων για το γλαύκωμα (που μειώνουν την ενδοφθάλμια πίεση) συχνά διακόπτουν τις υπάρχουσες οφθαλμικές σταγόνες των ασθενών για να καθορίσουν μια σαφή «αθεράπευτη» βασική πίεση. Αυτό είναι γνωστό ως περίοδος απομάκρυνσης (washout) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μετρώντας την πίεση των ματιών μετά τη διακοπή της προηγούμενης θεραπείας, οι ερευνητές μπορούν να κρίνουν με ακρίβεια πόσο μειώνει την πίεση το νέο φάρμακο. Ωστόσο, η διακοπή της θεραπείας στους ασθενείς εγείρει ανησυχίες για την ασφάλεια (η πίεση μπορεί να ανακάμψει) και μπορεί να προκαλέσει την αποτυχία κάποιων ατόμων στον έλεγχο. Οι δοκιμές, επομένως, περιλαμβάνουν αυστηρούς κανόνες διάσωσης (για επανεκκίνηση της θεραπείας εάν η πίεση γίνει πολύ υψηλή) και προσεκτική παρακολούθηση. Η κατανόηση αυτών των πρωτοκόλλων απομάκρυνσης και διάσωσης βοηθά στην εξήγηση γιατί τα αποτελέσματα των δοκιμών ενδέχεται να διαφέρουν από την καθημερινή πρακτική.
Διάρκειες και Ακολουθίες Απομάκρυνσης ανά Κατηγορία Φαρμάκου
Οι δοκιμές χρησιμοποιούν διαφορετικές διάρκειες απομάκρυνσης για διαφορετικές κατηγορίες φαρμάκων, με βάση το πόσο καιρό παραμένουν τα φάρμακα στο μάτι. Γενικά:
-
Πρωσταγλαδινικά ανάλογα (PGAs) (π.χ. λατανοπρόστη, τραβοπρόστη, μπιματοπρόστη): Οι περίοδοι απομάκρυνσης είναι συχνά περίπου 4 έως 8 εβδομάδες. Μια συστηματική ανασκόπηση διαπίστωσε ότι οι ασθενείς επέστρεψαν στην αρχική πίεση περίπου 4-5 εβδομάδες μετά τη διακοπή της λατανοπρόστης (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ωστόσο, οι επιδράσεις των PGAs μπορούν να επιμείνουν μεταβλητά — μια μελέτη διαπίστωσε ότι ορισμένοι ασθενείς είχαν ακόμη ελαφρώς μειωμένη πίεση 8 εβδομάδες μετά τη διακοπή της λατανοπρόστης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η τραβοπρόστη και η μπιματοπρόστη επίσης γενικά απαιτούν αρκετές εβδομάδες· οι περισσότερες μελέτες χρησιμοποιούν περίπου 4 εβδομάδες, αν και τα στοιχεία είναι περιορισμένα (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Οι ασθενείς που λαμβάνουν PGAs ενδέχεται να υποβληθούν σε πολλαπλούς ελέγχους έως και 6–8 εβδομάδες μετά τη διακοπή.
-
Β-αναστολείς (π.χ. τιμολόλη): Αυτοί συνήθως απομακρύνονται διακόπτοντας τις σταγόνες για 4 εβδομάδες. Έρευνες έδειξαν ότι ένα διάλειμμα 2 εβδομάδων είναι συνήθως πολύ μικρό (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μετά τη διακοπή της τιμολόλης, η πίεση συχνά τείνει να επιστρέψει σε υψηλότερη αρχική τιμή εντός 3–4 εβδομάδων.
-
Α-2 αγωνιστές (βριμονιδίνη): Αυτοί συχνά απαιτούν περίπου 4–5 εβδομάδες διακοπής. Σε μια δοκιμή, 15 ασθενείς διέκοψαν τη βριμονιδίνη για 5 εβδομάδες για να φτάσουν στην αρχική τιμή (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
-
Αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης (CAIs) (δορζολαμίδη, βρινζολαμίδη): Αν και λιγότερο μελετημένοι, οι δοκιμές χρησιμοποιούν συνήθως περίπου 2–4 εβδομάδες διακοπής, καθώς οι επιδράσεις τους μειώνονται πιο γρήγορα από αυτές των PGAs.
-
Μυωτικά (π.χ. πιλοκαρπίνη): Αυτά έχουν πολύ μικρή διάρκεια δράσης. Συνήθως αρκεί ένα διάλειμμα 1–2 εβδομάδων. (Τα μυωτικά σπάνια χρησιμοποιούνται μακροπρόθεσμα σήμερα.)
Σε δοκιμές όπου οι ασθενείς λαμβάνουν περισσότερα από ένα φάρμακα, τα πρωτόκολλα μπορεί να διακόψουν όλες τις σταγόνες ταυτόχρονα ή μερικές φορές σταδιακά. Συνήθως όλα τα προηγούμενα φάρμακα διακόπτονται μαζί και δίνεται επαρκής χρόνος για να απομακρυνθεί το φάρμακο με την πιο αργή δράση. Οι παραπάνω διάρκειες απομάκρυνσης επιλέγονται έτσι ώστε οι περισσότεροι ασθενείς να επιστρέψουν στην πραγματική τους «αθεράπευτη» ΕΟΠ. Όπως σημειώθηκε από τους Stewart et al., μια πολύ σύντομη απομάκρυνση μπορεί να κάνει ένα νέο φάρμακο να φαίνεται λιγότερο αποτελεσματικό, ενώ μια αδικαιολόγητα μεγάλη απομάκρυνση απλώς παρατείνει την υψηλή επικίνδυνη πίεση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Ο Stewart και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν, για παράδειγμα, ότι η διακοπή της βριμονιδίνης απαιτούσε περίπου 5 εβδομάδες για να επιστρέψει στην αρχική τιμή, ενώ η διακοπή της λατανοπρόστης μερικές φορές χρειάστηκε έως και 8 εβδομάδες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Έδειξαν επίσης ότι οι επιδράσεις της τραβοπρόστης δεν είχαν εξαφανιστεί πλήρως μετά από 2 εβδομάδες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Επειδή τα στοιχεία είναι περιορισμένα, πολλές δοκιμές απλώς ακολουθούν τα «πρότυπα της βιομηχανίας» (συχνά 4–6 εβδομάδες απομάκρυνσης για PGAs και 4 εβδομάδες για παλαιότερα φάρμακα) με βάση αυτά και άλλα δεδομένα.
Κριτήρια Διάσωσης και Παρακολούθηση Ασφάλειας
Κατά τη διάρκεια της απομάκρυνσης, η ασφάλεια του ασθενούς είναι υψίστης σημασίας. Οι δοκιμές ορίζουν κριτήρια διάσωσης για να καθορίσουν πότε πρέπει να επανεκκινήσει η θεραπεία. Οι διασώσεις αποτρέπουν τη συνεχή επικίνδυνα υψηλή ΕΟΠ.
Ένας κοινός κανόνας είναι: εάν η πίεση επανέλθει στην αρχική βασική τιμή του ασθενούς (ή υπερβεί ένα προκαθορισμένο όριο), το προηγούμενο φάρμακο επανεκκινείται αμέσως (clinicaltrials.gov). Για παράδειγμα, μια μελέτη σχετικά με τη διακοπή των PGAs ζήτησε από τους ασθενείς να επαναλάβουν τις σταγόνες εάν η πίεσή τους επέστρεφε στα προ-μελέτης επίπεδα σε οποιοδήποτε σημείο (clinicaltrials.gov). Άλλες δοκιμές ορίζουν συγκεκριμένες τιμές ΕΟΠ «ορίου» (συχνά γύρω στα 30–32 mmHg). Εάν μετά την απομάκρυνση η πίεση ενός ασθενούς υπερβεί αυτό το όριο ασφαλείας, αποσύρεται ή λαμβάνει άμεση θεραπεία αντί να συνεχίσει τη δοκιμή. Στην πραγματικότητα, ορισμένα πρωτόκολλα απαιτούν ότι μετά την απομάκρυνση οι εγγεγραμμένοι ασθενείς πρέπει να έχουν ΕΟΠ εντός συγκεκριμένου εύρους (για παράδειγμα ≥22 και ≤32 mmHg) (www.clinicaltrialsregister.eu)· οποιοσδήποτε πάνω από 32 mmHg θα αποκλειόταν. Αυτό προστατεύει τους ασθενείς από επικίνδυνα υψηλή πίεση.
Η παρακολούθηση της ασφάλειας κατά τη διάρκεια της απομάκρυνσης είναι εντατική. Οι συμμετέχοντες συνήθως επισκέπτονται τον γιατρό αρκετές φορές (μερικές φορές καθημερινά ή εβδομαδιαίως) για να ελέγξουν την ΕΟΠ και την υγεία των ματιών. Για παράδειγμα, η δοκιμή Mont Blanc μέτρησε την πίεση τρεις φορές την ημέρα (8 π.μ., 10 π.μ., 4 μ.μ.) σε δύο συνεχόμενες επισκέψεις μετά την απομάκρυνση (clinicaltrials.gov), διασφαλίζοντας ότι δεν παραλείφθηκαν επιβλαβείς αυξήσεις. Οι ασθενείς καθοδηγούνται να αναφέρουν αμέσως συμπτώματα (όπως πόνο στα μάτια ή αλλαγές στην όραση). Ορισμένα πρωτόκολλα παρέχουν ακόμη και στοιχεία επικοινωνίας έκτακτης ανάγκης εάν οι ασθενείς αναπτύξουν ανησυχητικά σημάδια (clinicaltrials.gov).
Επιπλέον, τα οπτικά πεδία ή οι εξετάσεις του οπτικού νεύρου ενδέχεται να παρακολουθούνται στην αρχική μέτρηση και σε μεταγενέστερες επισκέψεις, διασφαλίζοντας τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια (αν και αυτό είναι περισσότερο ένας συνεχής έλεγχος ασφάλειας παρά ειδικός για την απομάκρυνση). Το κλειδί είναι ότι οι δοκιμές πρέπει να εξισορροπούν τη γνώση για το νέο φάρμακο με τυχόν βλάβη από τη διακοπή της θεραπείας. Οι συχνοί έλεγχοι ΕΟΠ και τα αυστηρά όρια ελαχιστοποιούν τον κίνδυνο.
Επιτρεπόμενα Συνοδά Φάρμακα
Εκτός από το φάρμακο της μελέτης, οι περισσότερες δοκιμές επιτρέπουν μόνο μη-μειωτικά της ΕΟΠ φάρμακα. Συχνά επιτρεπόμενα πρόσθετα περιλαμβάνουν οφθαλμικά λιπαντικά (τεχνητά δάκρυα), σταγόνες για αλλεργίες (εάν χρειάζεται) ή θεραπείες για μη σχετιζόμενα οφθαλμικά προβλήματα, καθώς αυτά δεν επηρεάζουν την πίεση. Τα συστηματικά φάρμακα (για άλλα προβλήματα υγείας) γενικά επιτρέπονται, εκτός εάν είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την ΕΟΠ. Αντίθετα, δεν επιτρέπονται άλλες σταγόνες για το γλαύκωμα ή συστηματικά φάρμακα που μειώνουν την πίεση κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Αυτό διασφαλίζει ότι τυχόν αλλαγές στην πίεση αντικατοπτρίζουν μόνο το φάρμακο της μελέτης. Κάθε πρωτόκολλο αναφέρει λεπτομερώς τα επιτρεπόμενα έναντι των απαγορευμένων φαρμάκων. Για παράδειγμα, τα περισσότερα πρωτόκολλα απαγορεύουν τα οφθαλμικά στεροειδή (που αυξάνουν την ΕΟΠ) και οποιαδήποτε πρόσθετα φάρμακα που μειώνουν την ΕΟΠ. Στην πράξη, οι ασθενείς συνήθως μπορούν να συνεχίσουν να χρησιμοποιούν σταγόνες για ξηροφθαλμία, ελεγχόμενα φάρμακα για άλλες παθήσεις ή αυτά που χρειάζονται για τη γενική υγεία, αλλά όχι πρόσθετα φάρμακα για το γλαύκωμα.
Ποσοστά Αποτυχίας Ελέγχου και Επίδραση στην Ασφάλεια των Ασθενών
Οι αυστηρές απαιτήσεις απομάκρυνσης επηρεάζουν σημαντικά το ποιος μπορεί να συμμετάσχει σε μια δοκιμή. Πολλές δοκιμές πραγματοποιούν απομάκρυνση πριν τον τελικό έλεγχο: οι ασθενείς σταματούν τις σταγόνες τους για την απαιτούμενη περίοδο, και στη συνέχεια οι γιατροί ελέγχουν την ΕΟΠ τους. Εάν η πίεση είναι πολύ υψηλή ή πολύ χαμηλή, ή δεν πληροί τα κριτήρια του πρωτοκόλλου, ο ασθενής «αποτυγχάνει στον έλεγχο» και δεν μπορεί να εγγραφεί. Για παράδειγμα, μια δοκιμή απαιτούσε ΕΟΠ μετά την απομάκρυνση μεταξύ 22 και 32 mmHg (www.clinicaltrialsregister.eu). Οι ασθενείς που έπεφταν εκτός αυτού του εύρους αποκλείονταν. Η ανάλυση των Johnson και Jampel σε μεγάλες δοκιμές διαπίστωσε ότι οι ασθενείς που λάμβαναν πολλαπλά φάρμακα συχνά παρουσίαζαν πολύ μεγάλες αυξήσεις ΕΟΠ μετά την απομάκρυνση (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Τέτοιοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να φτάσουν το όριο και να αποτύχουν στην εγγραφή.
Στην πράξη, οι μακροχρόνιες απομακρύνσεις και τα αυστηρά όρια πίεσης μπορούν να οδηγήσουν σε υψηλά ποσοστά αποτυχίας στον έλεγχο. Ορισμένοι ασθενείς απλώς δεν μπορούν να ανεχθούν τη διακοπή των σταγόνων για αρκετό καιρό (η πίεσή τους ανεβαίνει πολύ ψηλά). Άλλοι μπορεί να μην έχουν αρκετά σοβαρό γλαύκωμα (πίεση πολύ χαμηλή χωρίς φάρμακα) και αποκλείονται στο χαμηλό όριο. Αυτά τα κριτήρια προστατεύουν την ασφάλεια των ασθενών, αλλά μπορούν να καταστήσουν τις δοκιμές λιγότερο αντιπροσωπευτικές όλων των ασθενών με γλαύκωμα. Αυτοί που διατρέχουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο από την απομάκρυνση (π.χ. όσοι λαμβάνουν 3–4 φάρμακα) ενδέχεται να υποεκπροσωπούνται, επειδή είτε αποτυγχάνουν στον έλεγχο είτε απαιτούν πρώιμη διάσωση (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.clinicaltrialsregister.eu).
Είναι κρίσιμο ότι οι αυστηρές απομακρύνσεις μειώνουν τον κίνδυνο στην ίδια τη δοκιμή. Με τον αποκλεισμό οποιουδήποτε η πίεση του οποίου ανεβαίνει επικίνδυνα ψηλά, οι δοκιμές αποφεύγουν να υποβάλουν τους εθελοντές σε παρατεταμένο ανεξέλεγκτο γλαύκωμα. Αυτό διατηρεί τους συμμετέχοντες ασφαλέστερους, αλλά σημαίνει επίσης ότι τα αποτελέσματα των δοκιμών προέρχονται από μια κάπως επιλεγμένη ομάδα (ικανή να πληροί τα κριτήρια απομάκρυνσης).
Εφαρμοσιμότητα των Εκτιμήσεων Αποτελεσματικότητας στον Πραγματικό Κόσμο
Τα πρωτόκολλα απομάκρυνσης μπορούν να κάνουν τα αποτελέσματα των δοκιμών να φαίνονται αισιόδοξα σε σύγκριση με την «πραγματική χρήση». Στις δοκιμές, η βασική ΕΟΠ μετράται μετά τη διακοπή όλων των προηγούμενων φαρμάκων, οπότε είναι τεχνητά υψηλότερη από την καθημερινή θεραπευμένη πίεση ενός ασθενούς. Η επίδραση ενός νέου φαρμάκου (π.χ., μείωση 8–10 mmHg) υπολογίζεται επομένως από αυτή την υψηλή βασική τιμή (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Στην πράξη, οι ασθενείς συχνά προσθέτουν ένα νέο φάρμακο στην υπάρχουσα θεραπεία (χωρίς απομάκρυνση). Η αρχική τους πίεση θα είναι χαμηλότερη, και η σταδιακή μείωση από το νέο φάρμακο θα είναι μικρότερη.
Για παράδειγμα, οι Johnson και Jampel διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς που λάμβαναν 1 ή 2 σταγόνες για το γλαύκωμα συνήθως είδαν την ΕΟΠ να αυξάνεται κατά ~6–7 mmHg μετά την απομάκρυνση (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Εάν ένα νέο φάρμακο μείωνε στη συνέχεια την πίεση κατά 8 mmHg από αυτή την (ακατέργαστη, αθεράπευτη) βασική τιμή, ένας ασθενής που ήδη λάμβανε μία σταγόνα μπορεί να επιτύχει μόνο μια καθαρή πρόσθετη μείωση 2–3 mmHg όταν το φάρμακο προστίθεται (αφού η θεραπευμένη βασική του τιμή ήταν 6–7 mmHg υψηλότερη από την βασική τιμή της δοκιμής). Πράγματι, ορισμένες δοκιμές μετρούν τώρα και τα δύο σενάρια. Στις μελέτες φάσης ΙΙ του Qlaris QLS-111, μια δοκιμή (Osprey) ενέγραψε ασθενείς μετά πλήρη απομάκρυνση και διαπίστωσε ότι η ΕΟΠ κάθε ασθενούς μειώθηκε κατά περίπου 3,7 mmHg μόνο με το QLS-111 (www.clinicaltrialsarena.com). Μια άλλη δοκιμή (Apteryx) πρόσθεσε το QLS-111 επιπλέον της λατανοπρόστης και διαπίστωσε μια επιπλέον μείωση 3,2–3,6 mmHg πέραν αυτής που παρείχε μόνο η λατανοπρόστη (www.clinicaltrialsarena.com). Αυτά τα πρόσθετα αποτελέσματα (περίπου 3–4 mmHg) είναι μικρότερα από τους αριθμούς πλήρους μείωσης που θα μπορούσε κανείς να αναφέρει εάν ξεκινούσε από μια αθεράπευτη βασική τιμή.
Έτσι, οι εκτιμήσεις αποτελεσματικότητας από τις δοκιμές απομάκρυνσης τείνουν να υπερεκτιμούν την πραγματική μείωση της ΕΟΠ σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη φάρμακα. Οι γιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν ότι μια «μείωση 10 mmHg» σε ένα πλαίσιο δοκιμής μπορεί να μεταφραστεί σε μια πιο μέτρια βελτίωση στην πράξη. Είναι σημαντικό για τους κλινικούς ιατρούς να εξετάζουν πώς οι δοκιμές ορίζουν την «βασική τιμή» και εάν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από μελέτες προσθήκης.
Συμπέρασμα
Οι κανόνες απομάκρυνσης και διάσωσης είναι ουσιαστικά μέρη των δοκιμών φαρμάκων για το γλαύκωμα, σχεδιασμένοι για να διασφαλίζουν ακριβείς βασικές μετρήσεις και την ασφάλεια των ασθενών. Διαφορετικές κατηγορίες φαρμάκων απαιτούν διαφορετικές διάρκειες απομάκρυνσης (συχνά 4–6 εβδομάδες για τις προσταγλαδίνες, περίπου 4 εβδομάδες για την τιμολόλη, κ.λπ.) για την απομάκρυνση των υπολειμματικών επιδράσεων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Οι δοκιμές παρακολουθούν προσεκτικά την ΕΟΠ κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου και διασώζουν τους ασθενείς εάν οι πιέσεις αυξηθούν πολύ ψηλά (clinicaltrials.gov). Αυτές οι διαδικασίες αυξάνουν τις αποτυχίες στον έλεγχο (οι ασθενείς με ακραίες αυξήσεις ΕΟΠ αποκλείονται) αλλά διατηρούν τους συμμετέχοντες ασφαλείς (www.clinicaltrialsregister.eu). Τέλος, επειδή οι βασικές τιμές των δοκιμών είναι διογκωμένες λόγω της απομάκρυνσης, οι μειώσεις πίεσης που παρατηρούνται στις μελέτες ενδέχεται να υπερβαίνουν αυτό που θα βίωνε ένας ασθενής με συμπληρωματική θεραπεία. Με άλλα λόγια, ο έλεγχος της ΕΟΠ στον πραγματικό κόσμο μπορεί να φαίνεται λιγότερο δραματικός από ό,τι υποδηλώνουν οι αριθμοί των δοκιμών (www.clinicaltrialsarena.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Οι ασθενείς και οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να το λάβουν υπόψη τους κατά την εξέταση νέων θεραπειών για το γλαύκωμα.