Εισαγωγή
Το γλαύκωμα είναι μια κοινή αιτία απώλειας όρασης που συμβαίνει όταν τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς (RGCs) – τα νευρικά κύτταρα που συνδέουν το μάτι με τον εγκέφαλο – πεθαίνουν σταδιακά. Όπως σημειώνει μια ανασκόπηση, το γλαύκωμα «χαρακτηρίζεται από εκφυλισμό των RGCs και απώλεια οπτικού πεδίου» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Με άλλα λόγια, οι ασθενείς χάνουν σιγά σιγά την περιφερειακή όραση και τελικά την κεντρική όραση. Όλα τα σημερινά φάρμακα για το γλαύκωμα μειώνουν την ενδοφθάλμια πίεση, αλλά οι γιατροί αναζητούν ενεργά τρόπους να προστατεύσουν απευθείας τα κύτταρα του οπτικού νεύρου. Μια ιδέα είναι η χρήση του νευρικού αυξητικού παράγοντα (NGF), μιας φυσικής πρωτεΐνης που βοηθά τα νεύρα να επιβιώσουν και να αναπτυχθούν. Ο NGF είναι σαν λίπασμα για ορισμένα νευρικά κύτταρα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε υγιή μάτια υποστηρίζει την επιβίωση των RGCs – στο γλαύκωμα, τα επίπεδα NGF μπορεί να μειωθούν, επομένως η προσθήκη επιπλέον NGF μπορεί να επιβραδύνει την απώλεια RGCs.
NGF και Νευροπροστασία
Ο NGF είναι μια μικρή πρωτεΐνη (μια νευροτροφίνη) που δεσμεύεται σε υποδοχείς νευρώνων και τους δίνει την εντολή «αναπτυχθείτε και ζήστε». Μελέτες σε ζώα και στο εργαστήριο δείχνουν ότι ο NGF «παίζει καθοριστικό ρόλο στην επιβίωση, τη διαφοροποίηση και την ανάπτυξη των νευρώνων» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Στο μάτι, τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς έχουν υποδοχείς NGF, πράγμα που σημαίνει ότι μπορούν να ανταποκριθούν όταν υπάρχει NGF. Η ιδέα είναι ότι η παροχή περισσότερου NGF θα μπορούσε να νευροπροστατεύσει αυτά τα κύτταρα. Με άλλα λόγια, ο NGF μπορεί να μπλοκάρει τα σήματα κυτταρικού θανάτου στο γλαύκωμα και να διατηρήσει τα RGCs ζωντανά για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι φάρμακα NGF υπάρχουν ήδη για άλλες οφθαλμικές παθήσεις. Το 2018 ο FDA ενέκρινε ένα τοπικό οφθαλμικό κολλύριο NGF (εμπορική ονομασία Oxervate, γενόσημο cenegermin) για τη θεραπεία της νευροτροφικής κερατίτιδας, μιας νόσου του κερατοειδούς (επιφανειακής) όπου ο κερατοειδής επουλώνεται άσχημα. Αυτό το κολλύριο ΔΕΝ έχει εγκριθεί για το γλαύκωμα. Η χρήση του για το γλαύκωμα θα ήταν εκτός εγκεκριμένων ενδείξεων, πράγμα που σημαίνει ότι οι γιατροί θα μπορούσαν νόμιμα να το δοκιμάσουν, αλλά οι ασφαλιστικές εταιρείες συνήθως δεν θα πληρώσουν και οι επιστήμονες δεν γνωρίζουν ακόμη αν λειτουργεί για αυτή τη χρήση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μέχρι στιγμής, οποιαδήποτε θεραπεία γλαυκώματος με NGF σε ασθενείς είναι πειραματική και γίνεται εκτός των επίσημων οδηγιών.
NGF σε Μελέτες Γλαυκώματος σε Ζώα
Αρκετά πειράματα σε ζώα υποδηλώνουν ότι η προσθήκη NGF μπορεί να προστατεύσει το οπτικό νεύρο. Σε μια μελέτη σε αρουραίους (γλαύκωμα που προκαλείται από υψηλή πίεση), τα μη θεραπευμένα μάτια έχασαν περίπου το 40% των RGCs τους σε 7 εβδομάδες. Οι αρουραίοι στους οποίους χορηγήθηκαν κολλύρια NGF έχασαν πολύ λιγότερα νευρικά κύτταρα (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Στην πραγματικότητα, οι ερευνητές ανέφεραν ότι η θεραπεία με NGF «ανέστειλε σημαντικά» τον προγραμματισμένο θάνατο των RGCs (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Μια άλλη μελέτη σε αρουραίους βρήκε παρόμοια αποτελέσματα: η υψηλή ενδοφθάλμια πίεση προκάλεσε σοβαρή βλάβη στον αμφιβληστροειδή, αλλά τα καθημερινά κολλύρια NGF «μείωσαν σημαντικά το έλλειμμα» των RGCs σε σύγκριση με τα μη θεραπευμένα μάτια (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Εν ολίγοις, σε πολλαπλά μοντέλα τρωκτικών το τοπικό NGF επιβράδυνε την απώλεια νευρικών κυττάρων βαθιά στον αμφιβληστροειδή.
Σε ένα μοντέλο γλαυκώματος σε κουνέλια (πίεση αυξημένη από ένα τζελ στο μάτι), οι ερευνητές ενέχυσαν NGF γύρω από το μάτι (οπισθοβολβικά) πριν από τη βλάβη. Αυτά τα κουνέλια είχαν επίσης λιγότερη βλάβη στο οπτικό νεύρο, ενώ ο αποκλεισμός του NGF ταυτόχρονα επιδείνωσε τη βλάβη (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα σε ζώα υποστηρίζουν την ιδέα ότι ο NGF μπορεί να διασώσει τα RGCs από τραυματισμό τύπου γλαυκώματος (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
NGF και Κλινικές Μελέτες (Μικρές Ανθρώπινες Αναφορές)
Τα κλινικά στοιχεία σε ανθρώπους είναι ακόμη πολύ περιορισμένα. Σε μια μη τυφλή αναφορά, τρεις ασθενείς με σοβαρό, προοδευτικό γλαύκωμα έλαβαν κολλύρια NGF (μαζί με τα συνήθη φάρμακα πίεσης) για τρεις μήνες (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτοί ήταν ασθενείς των οποίων η όραση επιδεινωνόταν παρά τον καλό έλεγχο της πίεσης. Μετά τη θεραπεία, και οι τρεις έδειξαν «μακροχρόνιες βελτιώσεις» σε διάφορες εξετάσεις όρασης (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Συγκεκριμένα, βελτιώθηκαν τα αποτελέσματα των εξετάσεων οπτικού πεδίου τους, τα ηλεκτρικά σήματα του οπτικού νεύρου τους (pattern ERG) έγιναν καλύτερα, και ακόμη και η ευαισθησία αντίθεσης και η οπτική οξύτητα βελτιώθηκαν (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό είναι συναρπαστικό αλλά πολύ προκαταρκτικό. Δεν υπήρχε ομάδα ελέγχου, και μια τόσο μικρή σειρά δεν μπορεί να αποδείξει την αποτελεσματικότητα.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ακόμη μεγάλες κλινικές δοκιμές NGF για το γλαύκωμα. (Οι περισσότερες κλινικές εργασίες με NGF έχουν επικεντρωθεί σε ασθένειες του κερατοειδούς και του αμφιβληστροειδούς.) Αλλά αυτές οι αναφορές περιπτώσεων υποδηλώνουν ότι τα κολλύρια NGF μπορεί να βοηθήσουν την όραση στο γλαύκωμα. Οι γιατροί θα μετρούσαν την επιτυχία σε μια πραγματική δοκιμή με παράγοντες όπως το πάχος της στιβάδας νευρικών ινών OCT (για να δουν αν διατηρούνται οι νευρικοί ιστοί) και τις τυπικές εξετάσεις οπτικού πεδίου (για να δουν αν η απώλεια όρασης επιβραδύνεται). Στη μικρή μελέτη, παρατηρήθηκαν βελτιώσεις στις βαθμολογίες οπτικού πεδίου και στις ηλεκτρικές μετρήσεις (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), κάτι που υποδηλώνει πραγματικό λειτουργικό όφελος.
Πεπτίδια Προερχόμενα από NGF και Μελλοντικές Θεραπείες
Επειδή ο NGF είναι μια μεγάλη πρωτεΐνη που μπορεί να είναι δύσκολο να χορηγηθεί, οι ερευνητές διερευνούν επίσης πεπτίδια που μιμούνται τον NGF. Αυτά είναι μικρές αλυσίδες αμινοξέων σχεδιασμένες να δρουν όπως ο NGF ενεργοποιώντας τον ίδιο υποδοχέα (TrkA) στους νευρώνες. Για παράδειγμα, μια ομάδα σχεδίασε μικρά πεπτίδια που αντιστοιχούσαν σε δύο βρόχους του μορίου NGF. Αυτά τα πεπτίδια δεσμεύτηκαν στον TrkA και ενεργοποίησαν τα ίδια σήματα ανάπτυξης με τον NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε πειράματα νευρικής βλάβης σε αρουραίους, το πιο αποτελεσματικό πεπτίδιο (που ονομάζεται L1L4) μείωσε τη νευρική βλάβη και τον πόνο, όπως έκανε και ο NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αν και αυτή η εργασία αφορούσε περιφερικά νεύρα (όχι το μάτι), δείχνει απόδειξη της αρχής: πεπτίδια που μοιάζουν με NGF μπορούν να προστατεύσουν τους νευρώνες. Στο μέλλον, παρόμοια πεπτίδια μπορεί να δοκιμαστούν για το οπτικό νεύρο. Τέτοια πεπτιδικά φάρμακα θα μπορούσαν να είναι φθηνότερα και πιο σταθερά από τον πλήρη NGF, αλλά βρίσκονται ακόμη σε πρώιμα εργαστηριακά στάδια.
Δοσολογία και Χορήγηση: Σταγόνες έναντι Ενέσεων
Το εγκεκριμένο φάρμακο NGF (cenegermin) χορηγείται ως κολλύριο – μία σταγόνα στο προσβεβλημένο μάτι έξι φορές την ημέρα για οκτώ εβδομάδες (www.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό το σχήμα δοκιμάστηκε σε δοκιμές για ασθένειες του κερατοειδούς και φαίνεται ότι ο NGF μπορεί να φτάσει στο πίσω μέρος του ματιού με αυτόν τον τρόπο. Στις μελέτες γλαυκώματος παραπάνω, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν γενικά και τοπικές σταγόνες.
Αντίθετα, οι άμεσες ενέσεις NGF εντός ή κοντά στον οφθαλμό δεν χρησιμοποιούνται σε ανθρώπους (επειδή ο συστηματικός NGF προκαλεί έντονο πόνο και η ένεση στο μάτι ενέχει κίνδυνο επιπλοκών). Ωστόσο, τα ζώα μερικές φορές λαμβάνουν τοπικές ενέσεις: κουνέλια έλαβαν βελόνα πίσω από το μάτι (οπισθοβολβικά) με NGF πριν από τραυματισμό γλαυκώματος (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), και αυτό βοήθησε στην προστασία των νεύρων τους. Θεωρείται ότι οι ενέσεις θα μπορούσαν να χορηγήσουν περισσότερο NGF στην περιοχή του οπτικού νεύρου. Αλλά προς το παρόν, η ασφαλέστερη δοκιμασμένη μορφή είναι το κολλύριο.
Αξίζει να σημειωθούν τα πρακτικά ζητήματα: οι σταγόνες cenegermin (Oxervate) πρέπει να διατηρούνται κατεψυγμένες και στη συνέχεια να ψύχονται μόλις ανοιχθούν (www.ncbi.nlm.nih.gov). Συσκευάζονται σε κατεψυγμένα φιαλίδια με ξηρό πάγο, και μόλις αποψυχθούν πρέπει να ψύχονται και να χρησιμοποιούνται εντός δύο εβδομάδων (www.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό καθιστά τη χρήση τους κάπως δυσκίνητη. Οποιαδήποτε θεραπεία με NGF ή πεπτίδια για το γλαύκωμα θα απαιτούσε παρόμοιο ειδικό χειρισμό.
Μέτρηση Επιτυχίας: Εξετάσεις Οπτικού Πεδίου και Απεικόνιση
Σε οποιαδήποτε μελέτη θεραπειών γλαυκώματος, χρησιμοποιούνται δύο κύρια αποτελέσματα:
- Εξετάσεις οπτικού πεδίου – αυτές χαρτογραφούν πόση περιφερική όραση έχει ένας ασθενής. Η επιδείνωση του πεδίου σημαίνει μεγαλύτερη απώλεια όρασης. (Οι εξετάσεις αναφέρουν μια βαθμολογία «μέσης απόκλισης».)
- Οπτική Τομογραφία Συνοχής (OCT) – μια μη επεμβατική σάρωση που μετρά το πάχος της στιβάδας νευρικών ινών του αμφιβληστροειδούς (οι ίνες των γαγγλιακών κυττάρων). Η λέπτυνση στο OCT δείχνει απώλεια RGCs.
Η μικρή δοκιμή NGF για το γλαύκωμα ανέφερε καλύτερες βαθμολογίες οπτικού πεδίου μετά τη θεραπεία (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μελλοντικές μελέτες θα εξετάσουν επίσης σαρώσεις OCT: εάν ο NGF προστατεύει πραγματικά τα νευρικά κύτταρα, η απώλεια του πάχους της στιβάδας στο OCT θα πρέπει να επιβραδυνθεί σε σύγκριση με την κανονική εξέλιξη του γλαυκώματος.
Άλλα μέτρα περιλαμβάνουν την οπτική οξύτητα, την ευαισθησία αντίθεσης και την ηλεκτροφυσιολογία (όπως pattern ERG ή VEP). Σε αυτήν την ανεξέλεγκτη σειρά περιπτώσεων, όλες αυτές οι παράμετροι έδειξαν βελτίωση (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αν και υποσχόμενα, αυτά τα ευρήματα πρέπει να επιβεβαιωθούν σε ελεγχόμενες δοκιμές χρησιμοποιώντας τα παραπάνω τυπικά μέτρα.
Ασφάλεια και Παρενέργειες
Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο τοπικός NGF είναι αρκετά ασφαλής για χρήση στο μάτι. Οι κύριες παρενέργειες είναι τοπικός ερεθισμός. Στις επίσημες πληροφορίες συνταγογράφησης και στις μελέτες του cenegermin, περίπου 15–16% των ασθενών ανέφεραν πόνο στα μάτια κατά τη χρήση των σταγόνων (www.ncbi.nlm.nih.gov). Μερικοί άνθρωποι έχουν επίσης ερυθρότητα, φλεγμονή ή δακρύρροια (www.rxlist.com). Αυτές οι επιδράσεις είναι συνήθως ήπιες και υποχωρούν μετά τη διακοπή της θεραπείας. Δεν έχουν αναφερθεί σοβαρές συστηματικές παρενέργειες με οφθαλμικό NGF – η πρωτεΐνη δεν εισέρχεται εύκολα στην κυκλοφορία του αίματος από το μάτι. Στην πραγματικότητα, μια ανασκόπηση σημείωσε ότι η συστηματική απορρόφηση είναι χαμηλή και οι περισσότεροι ασθενείς δεν έχουν ανεπιθύμητες αντιδράσεις (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τη χορήγηση NGF με ενέσεις ή εγχύσεις στο σώμα: πριν από δεκαετίες, κλινικές δοκιμές ενέσιμου NGF για νευρολογικές παθήσεις διαπίστωσαν έντονο πόνο και μυϊκούς πόνους σε ασθενείς (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), γεγονός που σταμάτησε αυτές τις μελέτες. Τα καλά νέα είναι ότι η χρήση NGF στο μάτι φαίνεται να αποφεύγει αυτά τα προβλήματα. Μέχρι στιγμής, εκτός από τον ερεθισμό των ματιών, οι σταγόνες NGF δεν είχαν σημαντικά προβλήματα ασφάλειας σε μικρές μελέτες γλαυκώματος (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Τα πεπτιδικά μιμητικά πιθανότατα θα μοιράζονταν αυτό το πλεονέκτημα ασφάλειας εάν χρησιμοποιούνταν τοπικά (είναι μικρά και μη τοξικά), αλλά συγκεκριμένα δεδομένα δεν είναι ακόμη διαθέσιμα. Σε κάθε περίπτωση, η οφθαλμική θεραπεία αποφεύγει τον κίνδυνο εκτεταμένων παρενεργειών. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούν για ερυθρότητα των ματιών, επιδείνωση του πόνου ή αλλεργικά σημεία και να τα αναφέρουν άμεσα στον γιατρό τους.
Κόστος και Διαθεσιμότητα
Ένα σημαντικό εμπόδιο για τη θεραπεία με NGF είναι το κόστος και η πρόσβαση. Το Cenegermin (Oxervate) είναι πολύ ακριβό. Μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι οκτώ εβδομάδες θεραπείας (η τυπική πορεία) μπορεί να κοστίζουν δεκάδες χιλιάδες δολάρια ανά ασθενή. Για παράδειγμα, δεδομένα του Medicare από το 2019-2020 δείχνουν ότι η συνολική δαπάνη για το cenegermin ήταν περίπου 287 εκατομμύρια δολάρια για 2410 ασθενείς (www.sciencedirect.com). Αυτό αντιστοιχεί σε ένα μέσο (μεικτό) κόστος περίπου 120.000 δολαρίων ανά ασθενή ανά κύκλο. Οι ιδιωτικές συμμετοχές ήταν συνήθως αρκετές χιλιάδες δολάρια (διάμεση τιμή περίπου 5.800 δολάρια) (www.sciencedirect.com).
Λόγω της τιμής, το cenegermin καλύπτεται συνήθως από την ασφάλιση μόνο όταν χρησιμοποιείται για την εγκεκριμένη πάθηση του κερατοειδούς, όχι για το γλαύκωμα εκτός εγκεκριμένων ενδείξεων. Οι ασθενείς και οι γιατροί πρέπει να περάσουν από ειδική έγκριση ή να καλύψουν το κόστος ιδιωτικά. Οι σταγόνες πρέπει να παραγγέλνονται από εξειδικευμένα φαρμακεία και να διατηρούνται κατεψυγμένες, κάτι που προσθέτει πολυπλοκότητα (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Οι πεπτιδικές θεραπείες (εάν εγκριθούν ποτέ) πιθανότατα θα είναι επίσης δαπανηρές αρχικά, καθώς πρόκειται για βιολογικά φάρμακα. Δεν υπάρχουν γενόσημες εκδοχές του cenegermin. Εν ολίγοις, οι θεραπείες που βασίζονται στον NGF δεν είναι ευρέως διαθέσιμες και παραμένουν προσβάσιμες κυρίως σε μεγάλα οφθαλμολογικά κέντρα ή μέσω ερευνητικών προγραμμάτων. Οποιαδήποτε συζήτηση για τη χρήση NGF για το γλαύκωμα πρέπει να λάβει υπόψη αυτά τα ζητήματα κόστους και πρόσβασης.
Συμπέρασμα
Συνοπτικά, οι στρατηγικές αυξητικών παραγόντων είναι πολλά υποσχόμενες για τη διάσωση τραυματισμένων νευρικών κυττάρων στο γλαύκωμα, αλλά δεν είναι ακόμη έτοιμες για συνήθη χρήση. Εργαστηριακά και πρώιμα κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο NGF μπορεί να προστατεύσει τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς και ακόμη και να βελτιώσει την όραση σε ορισμένους ασθενείς (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Σχεδιάζονται νέα πεπτίδια τύπου NGF για να μιμηθούν αυτό το αποτέλεσμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ωστόσο, το μόνο εγκεκριμένο κολλύριο NGF (cenegermin) είναι για μια πάθηση του κερατοειδούς (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η χρήση του στο γλαύκωμα θα ήταν εκτός εγκεκριμένων ενδείξεων. Αν και αυτό έχει δημιουργήσει ενδιαφέρον για χρήση εκτός ετικέτας, σημαίνει επίσης ότι οι ασφαλιστικές εταιρείες συνήθως δεν το καλύπτουν. Μέχρι στιγμής, η ασφάλεια ήταν αποδεκτή (κυρίως ήπιος πόνος στα μάτια) (www.ncbi.nlm.nih.gov), αλλά το κόστος είναι πολύ υψηλό (www.sciencedirect.com).
Για τους ασθενείς: είναι συναρπαστικό το γεγονός ότι η έρευνα διερευνά τρόπους για να διατηρήσει το οπτικό νεύρο, αλλά καμία θεραπεία NGF δεν έχει αποδειχθεί αποτελεσματική ή ασφαλής για το γλαύκωμα μέχρι στιγμής. Γιατροί και ασθενείς θα πρέπει να είναι προσεκτικοί. Εάν ένας κλινικός ιατρός προσφέρει σταγόνες NGF για το γλαύκωμα, να γνωρίζετε ότι πρόκειται για πειραματική χρήση — ο γιατρός θα πρέπει να προμηθευτεί ειδικά το φάρμακο και να εξηγήσει ότι τα στοιχεία είναι προκαταρκτικά. Απαιτείται περισσότερη έρευνα (μεγαλύτερες δοκιμές) για να διαπιστωθεί εάν ο NGF ή τα πεπτίδιά του μπορούν πραγματικά να επιβραδύνουν την απώλεια όρασης. Εν τω μεταξύ, οι τυπικές θεραπείες για το γλαύκωμα (μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης) παραμένουν η καλύτερα αποδεδειγμένη στρατηγική, ενώ οι θεραπείες με NGF παραμένουν μια ελπιδοφόρα αλλά μη αποδεδειγμένη προσθήκη.
Ετικέτες: *Νευρικός αυξητικός παράγοντας, νευροπροστασία, γλαύκωμα, οπτικό νεύρο, γαγγλιακά κύτταρα αμφιβληστροειδούς, cenegermin, Oxervate, πεπτίδια NGF, οπτικό πεδίο, OCT