Εισαγωγή

Το γλαύκωμα είναι μια κοινή οφθαλμική νόσος που προκαλεί βλάβη στα αμφιβληστροειδικά γαγγλιακά κύτταρα (RGCs) – τα νευρικά κύτταρα που μεταφέρουν οπτικά σήματα από το μάτι στον εγκέφαλο – οδηγώντας σε μη αναστρέψιμη απώλεια όρασης. Οι περισσότερες θεραπείες επικεντρώνονται στη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης (ή ΕΟΠ), η οποία πράγματι επιβραδύνει τη βλάβη σε πολλούς ασθενείς (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ωστόσο, ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών με γλαύκωμα χάνουν την όρασή τους ακόμα και όταν η ΕΟΠ τους είναι φυσιολογική ή καλά ελεγχόμενη. Αυτό έχει προκαλέσει μεγάλο ενδιαφέρον για την νευροπροστασία ανεξάρτητη της ΕΟΠ – θεραπείες που στοχεύουν απευθείας στη διατήρηση των RGCs ζωντανών, στοχεύοντας άλλους στρεσογόνους παράγοντες. Η μακροχρόνια βλάβη των RGCs στο γλαύκωμα έχει συνδεθεί όχι μόνο με την πίεση, αλλά και με την κακή ροή αίματος, την υπερβολική διέγερση από χημικές ουσίες του εγκεφάλου (διεγερτοτοξικότητα), και το οξειδωτικό στρες (βλαβερά μόρια στα κύτταρα) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Νέες θεραπείες υπό ανάπτυξη προσπαθούν να προστατεύσουν τα RGCs μέσω διάφορων στρατηγικών: σταθεροποίηση των μιτοχονδρίων των κυττάρων (οι «μονάδες παραγωγής ενέργειας» των RGCs), παροχή νευροτροφικών παραγόντων (σήματα ανάπτυξης), μείωση της φλεγμονής και ηρεμία των υπερδραστήριων ανοσοκυττάρων (μικρογλοία). Παρακάτω εξετάζουμε τους βασικούς υποψηφίους σε προχωρημένο στάδιο σε αυτές τις κατηγορίες, εξηγούμε τους μηχανισμούς και την πρόοδο των δοκιμών τους, και συζητάμε πώς οι σύγχρονες σχεδιάσεις δοκιμών και οι βιοδείκτες ενδέχεται τελικά να οδηγήσουν σε επιτυχία μετά από προηγούμενες απογοητεύσεις.

Σταθεροποιητές Μιτοχονδρίων

Τα RGCs έχουν πολύ υψηλές ενεργειακές ανάγκες. Τα μιτοχόνδρια εντός των RGCs παράγουν ATP (ενέργεια) αλλά μπορούν επίσης να δημιουργήσουν επιβλαβείς ελεύθερες ρίζες. Τα φάρμακα ή τα θρεπτικά συστατικά που σταθεροποιούν τα μιτοχόνδρια και ενισχύουν τον υγιή μεταβολισμό αποτελούν βασικό στόχο. Για παράδειγμα, η νικοτιναμίδη (βιταμίνη Β3) είναι πρόδρομος της NAD^+, ενός συν-παράγοντα που τροφοδοτεί την παραγωγή ενέργειας. Σε μοντέλα γλαυκώματος, η υψηλή δόση νικοτιναμίδης προστάτευσε σε μεγάλο βαθμό τα RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό οδήγησε σε μια μεγάλη ανθρώπινη δοκιμή: ξεκινώντας το 2022, η μελέτη υπό την ηγεσία του Ηνωμένου Βασιλείου στοχεύει να εντάξει περίπου 500 ασθενείς για 4 χρόνια για να δοκιμάσει αν η νικοτιναμίδη καθυστερεί την απώλωσή όρασης (www.ucl.ac.uk). Αυτή η δοκιμή θα μετρήσει επίσης την μιτοχονδριακή «ισχύ» στα κύτταρα του αίματος και άλλους βιοδείκτες (www.ucl.ac.uk). Πρώιμες μικρές δοκιμές υψηλής δόσης νικοτιναμίδης ήδη υπέδειξαν ότι κάποιοι ασθενείς βελτίωσαν την όραση (www.ucl.ac.uk). Παρά την υπόσχεσή της, η νικοτιναμίδη μπορεί να προκαλέσει έξαψη ή ναυτία σε πολύ υψηλές δόσεις, οπότε η ασφάλεια της δοκιμής παρακολουθείται στενά. Η κιτικολίνη (CDP-χολίνη) είναι ένας άλλος ενισχυτής των μιτοχονδρίων. Βοηθά στην κατασκευή των κυτταρικών μεμβρανών και υποστηρίζει τον ενεργειακό μεταβολισμό. Κλινικές μελέτες (κυρίως εκτός ΗΠΑ) αναφέρουν ότι τα συμπληρώματα κιτικολίνης (πόσιμες σταγόνες ή χάπια) μπορούν να επιβραδύνουν την εξέλιξη του γλαυκώματος ή να βελτιώσουν την οπτική λειτουργία (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Πράγματι, μακροχρόνιες μελέτες έχουν δείξει ότι οι θεραπευμένοι ασθενείς είχαν λιγότερη απώλεια οπτικού πεδίου και καλύτερη ποιότητα ζωής, ανεξάρτητα από την ΕΟΠ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η κιτικολίνη είναι καλά ανεκτή, και μορφές οφθαλμικών σταγόνων έχουν ήδη καταχωρηθεί για το γλαύκωμα στην Ευρώπη. (Σε αντίθεση με προηγούμενες αποτυχίες, οι ειδικοί αναμένουν επίσημες εγκρίσεις σε περισσότερες χώρες στο μέλλον (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Άλλες μιτοχονδριακές προσεγγίσεις βρίσκονται σε πρώιμα/προκλινικά στάδια. Για παράδειγμα, η γονιδιακή θεραπεία NDI1 (AAV-NDI1) ενισχύει άμεσα τη μιτοχονδριακή αναπνοή. Σε ποντίκια με γλαύκωμα, μία μόνο μηνιαία ένεση AAV-NDI1 στον οφθαλμό προστάτευσε τα RGCs και βελτίωσε τις ηλεκτρικές τους αποκρίσεις (www.mdpi.com). Αυτή η προσέγγιση χρησιμοποιεί έναν ιό για την παροχή ενός ισχυρού ενζύμου που προέρχεται από ζύμη και δρα στα μιτοχόνδρια των RGCs. Η εταιρεία πίσω από αυτήν (Vzarii Therapeutics) σχεδιάζει να προχωρήσει σε ανθρώπινες δοκιμές, αλλά αυτό πιθανώς απέχει αρκετά χρόνια. Εν τω μεταξύ, κοινά συμπληρώματα όπως το συνένζυμο Q10 (CoQ10) ή το πυροσταφυλικό οξύ πιστεύεται επίσης ότι απομακρύνουν τις ελεύθερες ρίζες και υποστηρίζουν τα μιτοχόνδρια. Πρώιμες μελέτες υποδηλώνουν ότι μπορεί να βοηθήσουν τη λειτουργία των RGCs, αλλά οι οριστικές κλινικές δοκιμές εκκρεμούν ακόμα.

Νευροτροφική Υποστήριξη

Οι νευροτροφικοί παράγοντες είναι φυσικώς απαντώμενες πρωτεΐνες που «τρέφουν» τους νευρώνες και τους διατηρούν ζωντανούς. Στο γλαύκωμα, η μεταφορά αυτών των παραγόντων από τον εγκέφαλο στο μάτι είναι διαταραγμένη. Η παροχή νευροτροφικών σημάτων απευθείας στον οφθαλμό είναι μια άλλη στρατηγική. Για παράδειγμα, έχει δοκιμαστεί μια οφθαλμική σταγόνα ανασυνδυαστικού παράγοντα ανάπτυξης νεύρων (rhNGF). Σε μια πρόσφατη δοκιμή φάσης 1β, 60 ασθενείς με γλαύκωμα έλαβαν υψηλής δόσης σταγόνες rhNGF (ή εικονικό φάρμακο) για 8 εβδομάδες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ο πρωταρχικός στόχος ήταν η ασφάλεια και η ανεκτικότητα. Τα καλά νέα: κανένας ασθενής δεν παρουσίασε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από τις σταγόνες, και δεν υπήρξαν αυξήσεις πίεσης ή επικίνδυνες αλλαγές στην όραση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Οι παρενέργειες ήταν ήπιες (κυρίως πόνος στα μάτια ή στο φρύδι), και μόνο περίπου το 7% των θεραπευμένων ασθενών διέκοψαν τις σταγόνες λόγω δυσφορίας (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ως προς την αποτελεσματικότητα, τα θεραπευμένα μάτια έδειξαν μικρές, μη σημαντικές τάσεις προς καλύτερα οπτικά πεδία και πάχος νευρικής στοιβάδας σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, αλλά δεν παρατηρήθηκε στατιστικό όφελος σε αυτή τη μικρή, σύντομη δοκιμή (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Οι συγγραφείς σημείωσαν ότι θα χρειαστούν μακροπρόθεσμες μελέτες με περισσότερους ασθενείς για να αποκαλυφθεί οποιοδήποτε σαφές όφελος (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Παρ' όλα αυτά, αυτά τα αποτελέσματα σηματοδοτούν ένα σημαντικό βήμα: μια οφθαλμική σταγόνα αυξητικού παράγοντα ήταν ασφαλής και υπαινίχθηκε αποτέλεσμα, θέτοντας τις βάσεις για μια πραγματική δοκιμή νευροπροστασίας.

Οι γονιδιακές θεραπείες μελετώνται επίσης για την παροχή νευροτροφικών σημάτων. Μια καινοτόμος προσέγγιση κατασκεύασε μια μόνιμα ενεργή εκδοχή του υποδοχέα BDNF (TrkB) για να παρακάμψει τα χαμηλά επίπεδα BDNF σε ασθενή μάτια (www.asgct.org) (www.asgct.org). Σε ποντίκια, ενδοϋαλοειδική χορήγηση AAV που φέρει αυτόν τον τροποποιημένο υποδοχέα (F-iTrkB) βοήθησε στη διατήρηση των RGCs και ακόμη και στην τόνωση κάποιας αναγέννησης αξόνων (www.asgct.org). Αυτές οι γονιδιακές θεραπείες είναι πολύ πειραματικές και βρίσκονται ακόμη σε ζωικά μοντέλα, αλλά δείχνουν πώς η παροχή νευροτροφικής υποστήριξης απευθείας μέσα στο μάτι θα μπορούσε μια μέρα να βοηθήσει την επιβίωση των RGCs και την αποκατάσταση των νεύρων. Άλλοι αυξητικοί παράγοντες όπως ο CNTF (κινητικός νευροτροφικός παράγοντας) έχουν δοκιμαστεί: μια εμφυτευμένη κάψουλα κυττάρων που απελευθερώνει CNTF έδειξε ασφάλεια σε πρώιμες δοκιμές, αν και η αποτελεσματικότητα ειδικά στο γλαύκωμα δεν έχει ακόμη αποδειχθεί (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Αντιφλεγμονώδης και Μικρογλοιακή Διαμόρφωση

Η χρόνια φλεγμονή φαίνεται να συμβάλλει στο γλαύκωμα. Συγκεκριμένα, τα ανοσοκύτταρα του αμφιβληστροειδούς (μικρογλοία) μπορούν να γίνουν υπερδραστήρια και να «κλαδέψουν» τις συνάψεις στα RGCs, επιταχύνοντας την απώλεια κυττάρων. Μία κορυφαία θεραπεία σε αυτόν τον τομέα είναι το ANX007, ένα θραύσμα αντισώματος που στοχεύει την πρωτεΐνη του συμπληρώματος C1q. Το C1q αποτελεί μέρος του συστήματος «επισήμανσης» του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος του σώματος: κανονικά σηματοδοτεί αδύναμες συνάψεις που πρέπει να αφαιρεθούν από τη μικρογλοία, αλλά στο γλαύκωμα βρίσκεται περίσσεια C1q στις αμφιβληστροειδικές συνάψεις, και πειραματικά μοντέλα δείχνουν ότι η γενετική αφαίρεση του C1q προστατεύει τα RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Το ANX007 ενίεται στον υαλοειδή (μέσα στο μάτι) για να μπλοκάρει τη δράση του C1q.

Μια πρόσφατη δοκιμή Φάσης 1 δοκίμασε το ANX007 σε 26 ασθενείς με γλαύκωμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Δόθηκαν ενέσεις εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων (σε δύο επίπεδα δόσης). Τα αποτελέσματα ήταν ενθαρρυντικά: δεν υπήρξαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, και καμία σημαντική αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης λόγω των ενέσεων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σημαντικά, η ανάλυση έδειξε ότι τα επίπεδα C1q στο υδατοειδές υγρό (υγρό του οφθαλμού) μειώθηκαν σε μη ανιχνεύσιμα εντός 4 εβδομάδων μετά την ένεση, υποδεικνύοντας πλήρη στόχευση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Εν ολίγοις, το ANX007 ήταν καλά ανεκτό και κορέστηκε αποτελεσματικά τον στόχο του, υποστηρίζοντας περαιτέρω μελέτες. Μια δοκιμή Φάσης II σχεδιάζεται τώρα για να διαπιστωθεί αν οι μηνιαίες ενέσεις ANX007 μπορούν να επιβραδύνουν την εξέλιξη του γλαυκώματος.

Άλλες αντιφλεγμονώδεις προσεγγίσεις έχουν εξερευνηθεί. Για παράδειγμα, ευρείας κλίμακας θεραπείες αντι-TNF (όπως η ινφλιξιμάμπη) δοκιμάστηκαν σε μοντέλα φλεγμονής του οπτικού νεύρου, και μικρότερα φάρμακα όπως η μινοκυκλίνη (ένα αντιβιοτικό που ηρεμεί τη μικρογλοία) έδειξαν μικτά αποτελέσματα σε τρωκτικά (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μέχρι στιγμής, κανένας ισχυρός αναστολέας της μικρογλοίας δεν έχει προχωρήσει πολύ σε ανθρώπινες δοκιμές για το γλαύκωμα. Ωστόσο, οι αναστολείς του συμπληρώματος είναι ένα συγκεκριμένο παράδειγμα μετατροπής της έννοιας της μικρογλοίας σε φάρμακο.

Γιατί απέτυχαν οι προηγούμενες δοκιμές – και τι αλλάζει

Δεδομένης της επείγουσας ανάγκης, αρκετές νευροπροστατευτικές δοκιμές επιχειρήθηκαν δεκαετίες πριν – κυρίως με μεμαντίνη και με υψηλής δόσης βριμονιδίνη – αλλά είχαν αρνητικά ή ασαφή αποτελέσματα. Η μεμαντίνη, ένα φάρμακο για τη νόσο Αλτσχάιμερ που μπλοκάρει τους υπερδραστήριους υποδοχείς NMDA, έδειξε μεγάλη υπόσχεση σε ζωικές δοκιμές. Πράγματι, δύο τεράστιες 4ετείς δοκιμές ενέταξαν 2.298 ασθενείς με γλαύκωμα που λάμβαναν χάπια μεμαντίνης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Απογοητευτικά, το φάρμακο δεν επιβράδυνε την απώλεια όρασης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτές οι αποτυχίες μείωσαν τον ενθουσιασμό για τη νευροπροστασία για ένα διάστημα. Οι ειδικοί σημειώνουν διάφορους λόγους: το γλαύκωμα εξελίσσεται αργά και ποικιλοτρόπως, καθιστώντας δύσκολη την ανίχνευση μικρών οφελών σε τυπικά χρονοδιαγράμματα δοκιμών. Επίσης, τα χρησιμοποιούμενα μέτρα αποτελέσματος (τυπικά οπτικά πεδία και εξετάσεις δίσκου) μπορεί να είναι θορυβώδη και να μην εντοπίζουν λεπτές νευροπροστατευτικές επιδράσεις.

Οι σημερινές δοκιμές είναι πιο εξελιγμένες. Οι ερευνητές χρησιμοποιούν πολλαπλά δομικά και λειτουργικά τελικά σημεία πέρα από την πίεση και τα πεδία. Για παράδειγμα, πολλές μελέτες περιλαμβάνουν πλέον μέτρηση του πάχους της στιβάδας των νευρικών ινών του αμφιβληστροειδούς με OCT, ηλεκτρορετινογραφήματα μοτίβου (PERG) ή φωτοπικές αρνητικές αποκρίσεις (ηλεκτρικές δοκιμές της λειτουργίας των RGCs), και άλλους βιοδείκτες για την ανίχνευση πρώιμων αλλαγών (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μια συναρπαστική τεχνολογία είναι η DARC (Detection of Apoptosing Retinal Cells – Ανίχνευση Αποπτοτικών Αμφιβληστροειδικών Κυττάρων): χρησιμοποιεί έναν φθορίζοντα δείκτη (ανεξίνη Α5) για την απεικόνιση των νεκρών RGCs σε ζώντες ασθενείς (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αν και δεν χρησιμοποιείται ακόμη στην καθημερινή πρακτική, οι δοκιμές διερευνούν τη DARC ως ένα πρώιμο σήμα της δράσης του φαρμάκου. Εν ολίγοις, συνδυάζοντας προηγμένες τεχνικές απεικόνισης και ηλεκτροφυσιολογίας, οι νέες δοκιμές ελπίζουν να δουν νευροπροστατευτικά αποτελέσματα νωρίτερα και σε μικρότερες ομάδες ασθενών.

Ρεαλιστικά Χρονοδιαγράμματα Έγκρισης

Δεδομένης της τρέχουσας αγωγής, η άμεση έγκριση ενός νευροπροστατευτικού φαρμάκου ανεξάρτητου της ΕΟΠ έως το 2025 είναι απίθανη. Πολλοί υποψήφιοι φτάνουν μόλις στα μεσαία ή όψιμα στάδια των δοκιμών. Για παράδειγμα, η δοκιμή νικοτιναμίδης (βιταμίνη Β3) ξεκίνησε το 2022 και θα διαρκέσει 4 χρόνια (www.ucl.ac.uk), οπότε τα αποτελέσματα δεν θα είναι γνωστά πριν τα μέσα της δεκαετίας του 2020. Μόνο εάν αυτά τα αποτελέσματα είναι έντονα θετικά θα ακολουθήσουν οι ρυθμιστικές υποβολές, πιθανότατα ωθώντας την έγκριση στα τέλη της δεκαετίας του 2020. Συμπληρώματα όπως η κιτικολίνη και το CoQ10 χρησιμοποιούνται ήδη εκτός ετικέτας από ορισμένους, αλλά στερούνται επίσημης έγκρισης από τον FDA για το γλαύκωμα. η ευρεία καταχώρησή τους στην Ευρώπη (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) υποδηλώνει ότι οι ΗΠΑ μπορεί να τα υιοθετήσουν σε μελλοντικές οδηγίες. Οι βιολογικές θεραπείες όπως ο NGF ή τα αντισώματα του συμπληρώματος αντιμετωπίζουν μακρύτερες διαδρομές: οι οφθαλμικές σταγόνες rhNGF θα χρειαστούν μεγαλύτερες δοκιμές Φάσης II/III μετά τα θετικά σήματα ασφάλειας (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), και το ANX007 πρέπει να αποδείξει ότι επιβραδύνει πράγματι το γλαύκωμα (Φάση II) πριν από πιθανή αξιολόγηση από τον FDA. Οι γονιδιακές θεραπείες (π.χ. AAV-NDI1 ή F-iTrkB) θα χρειαστούν πιθανώς μια δεκαετία ή περισσότερο για να δοκιμαστούν σε ανθρώπους.

Συνοπτικά, οι ερευνητές είναι συγκρατημένα αισιόδοξοι. Η αγωγή πλέον στοχεύει πολλαπλά μονοπάτια του γλαυκώματος με πιο έξυπνους σχεδιασμούς δοκιμών και καλύτερη απεικόνιση/βιοδείκτες. Εάν τα πρώιμα τελικά σημεία, όπως η λέπτυνση OCT ή η λειτουργία των RGCs, βελτιωθούν στις επερχόμενες δοκιμές, ενδέχεται να δούμε εξειδικευμένες νευροπροστατευτικές θεραπείες να γίνονται πραγματικότητα. Μέχρι τότε, οι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίσουν τις αποδεδειγμένες θεραπείες μείωσης της ΕΟΠ, ενώ οι κλινικοί ιατροί και οι ασθενείς μπορούν να συζητήσουν την εκτός ετικέτας χρήση ασφαλών συμπληρωμάτων (όπως οι βιταμίνες Β3 ή η κιτικολίνη) κατά περίπτωση. Ο ανανεωμένος ρυθμός καινοτομίας προσφέρει ελπίδα ότι τα επόμενα 5-10 χρόνια θα εμφανιστούν νέες θεραπείες για την προστασία της όρασης πέρα από τον έλεγχο της πίεσης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Συμπέρασμα: Η προστασία του οπτικού νεύρου στο γλαύκωμα χωρίς αλλαγή της ενδοφθάλμιας πίεσης αποτελεί εδώ και καιρό ένα «ιερό δισκοπότηρο» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η πρόσφατη αγωγή για το γλαύκωμα περιλαμβάνει πολλές υποσχόμενες προσεγγίσεις – από ενισχυτές μιτοχονδρίων (βιταμίνη Β3, κιτικολίνη) έως αυξητικούς παράγοντες (σταγόνες τύπου NGF) και ανοσορυθμιστές (αναστολείς του συμπληρώματος) – που στοχεύουν στην άμεση υποστήριξη της επιβίωσης των RGCs. Οι πρώιμες δοκιμές δίνουν έμφαση στην ασφάλεια και στα τελικά σημεία βιοδεικτών, μαθαίνοντας από προηγούμενες αποτυχίες. Αν και δεν υπάρχει άμεση ίαση ανεξάρτητη της ΕΟΠ στον ορίζοντα, η επίμονη έρευνα και ο έξυπνος σχεδιασμός δοκιμών (με νέα εργαλεία απεικόνισης) ενδέχεται τελικά να φέρουν τις εγκεκριμένες από τον FDA νευροπροστατευτικές θεραπείες στην κλινική περίθαλψη εντός αυτής της δεκαετίας.