Νικοτιναμίδιο και Μιτοχονδριακή Διάσωση: Μπορεί η Μεταβολική Θεραπεία να Αποκαταστήσει τη Λειτουργία;

Το γλαύκωμα είναι μια κύρια αιτία μη αναστρέψιμης απώλειας όρασης, συχνά εξελισσόμενη ακόμη και όταν η ενδοφθάλμια πίεση (ΕΟΠ) είναι ελεγχόμενη. Ένας αυξανόμενος όγκος στοιχείων υπογραμμίζει ότι τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς (RGCs) είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στο μεταβολικό στρες, κυρίως από τη χρόνια εξάντληση του νικοτιναμιδοαδενινοδινουκλεοτιδίου (NAD+), ενός συνενζύμου απαραίτητου για την παραγωγή μιτοχονδριακής ενέργειας (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Το νικοτιναμίδιο (NAM), μια μορφή βιταμίνης Β3 και πρόδρομος του NAD+, έχει επομένως αναδειχθεί ως μια πολλά υποσχόμενη νευροπροστατευτική θεραπεία. Σε ζωικά μοντέλα και πρώιμες ανθρώπινες μελέτες, η συμπληρωματική χορήγηση NAM έχει δείξει σημαντική διατήρηση της ακεραιότητας και λειτουργίας των RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό το άρθρο εξετάζει πρόσφατες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές υψηλής δόσης NAM (με ή χωρίς πυροσταφυλικό) και συζητά πώς η αναπλήρωση του NAD+ μπορεί να «διασώσει» τα στρεσαρισμένα αλλά βιώσιμα RGCs. Καλύπτει επίσης ζητήματα δοσολογίας, ασφάλειας, ετερογένειας των αποκρίσεων, επιλογής ασθενών και συνεχιζόμενης έρευνας.

Μεταβολική Βάση του Γλαυκώματος και Αναπλήρωση του NAD+

Τα RGCs έχουν εξαιρετικά υψηλές μεταβολικές απαιτήσεις και βασίζονται σε εύρωστη μιτοχονδριακή λειτουργία. Στο γλαύκωμα, η γήρανση και το χρόνιο στρες προκαλούν προοδευτική εξάντληση του NAD+ στα RGCs. Το NAD+ είναι ένας βασικός συμπαράγοντας στην οξειδωτική φωσφορυλίωση και σε μονοπάτια (όπως οι σιρτουΐνες και η επιδιόρθωση του DNA) που υποστηρίζουν την επιβίωση των κυττάρων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Όταν τα επίπεδα του NAD+ πέφτουν, τα RGCs βιώνουν βιοενεργειακή ανεπάρκεια, αυξημένο οξειδωτικό στρες και ευαισθησία στην απόπτωση. Η συμπληρωματική χορήγηση νικοτιναμιδίου μπορεί να αναπληρώσει το NAD+ μέσω του μονοπατιού διάσωσης του NAD+. Αυτό βοηθά στη διατήρηση της μιτοχονδριακής παραγωγής ATP και ενεργοποιεί ένζυμα επιβίωσης (π.χ. SIRT1) ενώ αποτρέπει την υπερδραστηριοποίηση του PARP1 (ενός ενζύμου επιδιόρθωσης του DNA που μπορεί διαφορετικά να εξαντλήσει το NAD+) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Εν ολίγοις, η αποκατάσταση του NAD+ μπορεί να αναζωογονήσει τα «σιωπηλά» RGCs. Για παράδειγμα, ηλεκτροαμφιβληστροειδογραφικές μελέτες δείχνουν ότι ασθενείς με γλαύκωμα που έλαβαν θεραπεία με NAM έχουν μεγαλύτερα πλάτη φωτοπικής αρνητικής απόκρισης (PhNR) – μια αντικειμενική μέτρηση της λειτουργίας του εσωτερικού αμφιβληστροειδούς (RGC) – σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι το NAM προστατεύει από την πρώιμη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και μπορεί να ενισχύσει τη δραστηριότητα των RGCs ακόμη και μετά την έναρξη της νόσου. Σε ζωικά μοντέλα γλαυκώματος, υψηλές δόσεις νικοτιναμιδίου διατήρησαν δυναμικά τη μορφολογία των RGCs και απέτρεψαν την απώλεια όρασης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν την ιδέα ότι τα στρεσαρισμένα αλλά όχι ακόμα νεκρά RGCs μπορούν να «αναζωογονηθούν» μεταβολικά μέσω της αναπλήρωσης του NAD+.

Κλινικά Αποδεικτικά Στοιχεία για το Νικοτιναμίδιο

Αρκετές πρόσφατες τυχαιοποιημένες δοκιμές έχουν εξετάσει υψηλές δόσεις νικοτιναμιδίου (με ή χωρίς πυροσταφυλικό) σε ασθενείς με γλαύκωμα. Τα βασικά αποτελέσματα περιλαμβάνουν την ηλεκτροφυσιολογία (ERG προτύπου ή φωτοπικό) και τις δοκιμασίες οπτικής λειτουργίας (οπτικό πεδίο).

• Συμπληρώματα νικοτιναμιδίου μόνα τους (υψηλή δόση): Μια διασταυρούμενη δοκιμή στην Αυστραλία τυχαιοποίησε 57 ασθενείς με θεραπευμένο πρωτοπαθές γλαύκωμα ανοικτής γωνίας να λάβουν υψηλή δόση NAM (1,5 g/ημέρα για 6 εβδομάδες, μετά 3,0 g/ημέρα για 6 εβδομάδες) έναντι εικονικού φαρμάκου, και στη συνέχεια έγινε διασταύρωση (www.researchgate.net). Σε αυτή τη μελέτη, η λειτουργία του εσωτερικού αμφιβληστροειδούς βελτιώθηκε σημαντικά με το NAM. Το πλάτος PhNR (Vmax) αυξήθηκε κατά ~14,8% με το NAM (έναντι 5,2% με το εικονικό φάρμακο, p=0,02), και ο λόγος PhNR/b-wave αυξήθηκε κατά ~12,6% με το NAM (p=0,002) (www.researchgate.net). Αξίζει να σημειωθεί ότι το 23% των ασθενών με NAM παρουσίασε βελτιώσεις PhNR πέρα από τη φυσική μεταβλητότητα, σε σύγκριση με μόλις 9% με το εικονικό φάρμακο (www.researchgate.net). Υπήρχε επίσης μια τάση για καλύτερα οπτικά πεδία: 27% των ματιών βελτιώθηκαν ≥1 dB στη μέση απόκλιση με το NAM έναντι μόλις 4% με το εικονικό φάρμακο (p=0,02) (www.researchgate.net). Η συμμόρφωση ήταν εξαιρετική (>94%) και το NAM ήταν καλώς ανεκτό. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το NAM από μόνο του μπορεί να βελτιώσει αντικειμενικά μέτρα της λειτουργίας των RGCs σε λίγους μήνες, ακόμη και χωρίς μείωση της ΕΟΠ (www.researchgate.net).

• Νικοτιναμίδιο συν πυροσταφυλικό: Σε μια δοκιμή Φάσης 2 (JAMA Ophthalmology 2021), 57 ασθενείς με γλαύκωμα τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν νικοτιναμίδιο (1,5 g/ημέρα για 6 εβδομάδες, μετά 3,0 g/ημέρα για 6 εβδομάδες) μαζί με πυροσταφυλικό ασβέστιο, έναντι εικονικού φαρμάκου (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτή η μελέτη αξιολόγησε την τυπική αυτοματοποιημένη περιμετρία (SAP) για ~2 μήνες θεραπείας. Η ομάδα NAM+πυροσταφυλικού είχε σημαντικά περισσότερες θέσεις οπτικού πεδίου που βελτιώθηκαν από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Μάλιστα, τα θεραπευμένα μάτια έδειξαν τριπλάσιες πιθανότητες βελτίωσης της ευαισθησίας κατά σημείο (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η ασφάλεια ήταν καλή. Σημαντικό είναι ότι οι βελτιώσεις έτειναν να εμφανίζονται σε περιοχές με ήπια ή μέτρια απώλεια πεδίου, όχι σε σοβαρά κατεστραμμένες ή νεκρές περιοχές (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό υποδηλώνει ότι η μεταβολική θεραπεία ανέζησε RGCs που ήταν «στρεσαρισμένα αλλά όχι νεκρά», οδηγώντας σε καλύτερα περιμετρικά και ERG μέτρα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε συνέπεια με τη δοκιμή μόνο με NAM, αυτή η μελέτη υποδηλώνει ένα βραχυπρόθεσμο λειτουργικό όφελος από την αναπλήρωση του NAD+, αν και τα δομικά μέτρα (όπως το πάχος OCT RNFL) παρέμειναν αμετάβλητα.

Συνοπτικά, και οι δύο δοκιμές έδειξαν λειτουργική βελτίωση σε ασθενείς με γλαύκωμα που λάμβαναν NAM. Η αυστραλιανή διασταυρούμενη δοκιμή (NAM έναντι εικονικού φαρμάκου) βρήκε στατιστικά σημαντικά κέρδη στο PhNR και τάσεις στην MD του οπτικού πεδίου (www.researchgate.net). Η δοκιμή JAMA (NAM+πυροσταφυλικό) έδειξε περισσότερα σημεία πεδίου που βελτιώθηκαν με τη θεραπεία (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Τα αποτελέσματα ήταν γενικά μέτρια και παρατηρήθηκαν σε εβδομάδες· απαιτούνται μεγαλύτερες δοκιμές μεγαλύτερης διάρκειας για την αξιολόγηση της αντοχής.

Μηχανισμός: «Διάσωση» Βιώσιμων RGCs

Πώς μπορεί το NAM να παράγει αυτά τα κέρδη; Η βασική ιδέα είναι τα αδρανή ή στρεσαρισμένα RGCs. Στο γλαύκωμα, ορισμένα RGCs έχουν μειωμένη μεταβολική δραστηριότητα αλλά παραμένουν ζωντανά. Ενισχύοντας το NAD+, το NAM μπορεί να επανεκκινήσει την παραγωγή μιτοχονδριακού ATP σε αυτά τα κύτταρα, βελτιώνοντας την πυροδότηση και τη συναπτική τους λειτουργία (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η εργασία της JAMA παρατήρησε ότι τα οπτικά κέρδη εμφανίστηκαν κυρίως σε θέσεις δοκιμής με ήπια-μέτρια απώλεια ευαισθησίας, συχνά στις άκρες των σκοτωμάτων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αντίθετα, οι σοβαρά κατεστραμμένες περιοχές (όπου τα RGCs είναι πιθανώς μη αναστρέψιμα χαμένα) δεν βελτιώθηκαν. Με άλλα λόγια, το NAM φαίνεται να επιστρατεύει μερικώς εκφυλισμένα RGCs πίσω στη λειτουργία. Επιπλέον, ο συνδυασμός NAM με πυροσταφυλικό (ένα ενεργειακό υπόστρωμα) μπορεί να ενισχύσει την πολυδιάστατη μεταβολική υποστήριξη.

Σε μοριακό επίπεδο, η αύξηση του NAD+ μπορεί να ενεργοποιήσει νευροπροστατευτικά μονοπάτια. Για παράδειγμα, η σιρτουΐνη-1 (SIRT1) απαιτεί NAD+ για την αποακετυλίωση των μιτοχονδριακών ενζύμων και την υποστήριξη της αντοχής στο στρες, ενώ η πολυ-ADP-ριβοζυλο πολυμεράση-1 (PARP-1) καταναλώνει NAD+ όταν είναι υπερδραστήρια κατά τη διάρκεια βλάβης του DNA. Ενισχύοντας τις δεξαμενές NAD+, το NAM μπορεί να διατηρήσει την SIRT1 ενεργή και να περιορίσει τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από την PARP. Αρκετές μελέτες σε ζώα έχουν επιβεβαιώσει ότι η συμπληρωματική χορήγηση NAM σταθεροποιεί τη μιτοχονδριακή υγεία, διατηρεί τους δενδρίτες των RGCs και διατηρεί την ακεραιότητα του οπτικού νεύρου (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μια ανασκόπηση σημειώνει ότι το NAM «ενισχύει τα επίπεδα NAD+, προστατεύει από την πρώιμη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και ενισχύει τα πλάτη της φωτοπικής αρνητικής απόκρισης» σε πειραματικό γλαύκωμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Έτσι, η αναπλήρωση του NAD+ παρέχει έναν εύλογο μηχανισμό για τις κλινικά παρατηρούμενες βελτιώσεις.

Ζητήματα Δοσολογίας και Ασφάλειας

Οι κλινικές μελέτες χρησιμοποίησαν γενικά υψηλές από του στόματος δόσεις νικοτιναμιδίου (1,5–3,0 g/ημέρα). Στις παραπάνω δοκιμές, οι ασθενείς κλιμακώθηκαν από 1500 σε 3000 mg ημερησίως. Αυτές οι δοσολογίες είναι πολύ υψηλότερες από την τυπική διαιτητική πρόσληψη αλλά εξακολουθούν να βρίσκονται εντός των ορίων που έχουν δοκιμαστεί σε άλλους τομείς (π.χ. έρευνα για τη νόσο του Alzheimer). Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα δείχνουν ότι το NAM μεταβολίζεται εκτενώς κατά την πρώτη διέλευση, οπότε μόνο ένα κλάσμα φτάνει στον αμφιβληστροειδή ιστό (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Έτσι, οι υψηλές δόσεις αποσκοπούν στην υπέρβαση αυτού του περιορισμού. Παραμένει ασαφές εάν ακόμη υψηλότερες δόσεις θα ήταν πιο αποτελεσματικές ή ανεκτές· οι μελέτες σε ζώα χρησιμοποιούν συχνά πολύ μεγαλύτερες δόσεις βάσει βάρους, εγείροντας ανησυχίες για τη σκοπιμότητα στους ανθρώπους (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Μέχρι στιγμής, η βραχυπρόθεσμη ανεκτικότητα φαίνεται καλή. Οι δοκιμές ανέφεραν μόνο ήπια γαστρεντερική δυσφορία ως την πιο κοινή παρενέργεια. Για παράδειγμα, μια ανασκόπηση διαπίστωσε ότι δόσεις έως 3 g/ημέρα για 6–12 εβδομάδες ήταν καλώς ανεκτές, χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ή αυξήσεις στα ηπατικά ένζυμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Στη διασταυρούμενη δοκιμή, η συμμόρφωση ήταν εξαιρετική και το NAM ήταν «καλώς ανεκτό με ελάχιστες παρενέργειες» (www.researchgate.net). Ομοίως, η μελέτη JAMA ανέφερε ότι δεν υπήρξαν σοβαρά ζητήματα ασφάλειας. Η ανασκόπηση του IJMS επιβεβαιώνει ότι ακόμη και ο συνδυασμός NAM+πυροσταφυλικού ήταν καλώς ανεκτός σε υψηλές δόσεις, με μόνο ήπια γαστρεντερικά συμπτώματα και χωρίς σοβαρά συμβάντα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Έχουν αναφερθεί μόνο λίγες διακοπές. Σε μια μικρή ανοιχτή δοκιμή NAM για το γλαύκωμα, 3 από 87 ασθενείς (περίπου 3%) διέκοψαν λόγω παρενεργειών (κυρίως γαστρεντερικών) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Συνολικά, το ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας του NAM (χαμηλό κόστος, από του στόματος οδός) είναι ενθαρρυντικό (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ωστόσο, η μακροπρόθεσμη ασφάλεια παραμένει ένα ανοιχτό ζήτημα. Οι περισσότερες μελέτες διήρκεσαν από εβδομάδες έως λίγους μήνες. Το νικοτιναμίδιο δεν είναι εντελώς αδρανές – πολύ υψηλές δόσεις για χρόνια θα μπορούσαν, θεωρητικά, να επηρεάσουν τη λειτουργία του ήπατος, την κατάσταση μεθυλίωσης ή άλλα συστήματα. Μια ανασκόπηση σημείωσε ότι ενώ το NAM ήταν «καλώς ανεκτό βραχυπρόθεσμα», τα στοιχεία για τη χρόνια χρήση είναι περιορισμένα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Οι εν εξελίξει δοκιμές θα παρακολουθούν τα ηπατικά ένζυμα και άλλες εργαστηριακές εξετάσεις για να διασφαλίσουν την ασφάλεια. Η μεγαλύτερη δοκιμή NAM στον κόσμο (Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) χρησιμοποίησε 3 g/ημέρα για 3 χρόνια χωρίς σοβαρά προβλήματα, αλλά η μεταφορά των αποτελεσμάτων σε ασθενείς με γλαύκωμα αναμένει μελέτη.

Επιλογή Ασθενών και Ετερογένεια Απόκρισης

Δεν αναμένεται όλοι οι ασθενείς με γλαύκωμα να ανταποκριθούν εξίσου. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν το μεγαλύτερο όφελος σε πρώιμη έως μέτρια νόσο, πριν η απώλεια RNFL καταστεί τελική. Στις δοκιμές, οπτικές/ERG βελτιώσεις παρατηρήθηκαν σε τομείς με μέτρια ελλείμματα, ενώ τα πεδία που βρίσκονταν ήδη στο ή κάτω από το «κατώφλι» μέτρησης δεν κέρδισαν λειτουργία (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό υποδηλώνει ότι τα μάτια με πολύ λεπτό RNFL (το «φαινόμενο του κατωφλίου» σε προχωρημένο γλαύκωμα) μπορεί να έχουν πολύ λίγα ζωντανά RGCs για να διασωθούν. Αντίθετα, ασθενείς με ήπια έως μέτρια απώλεια πεδίου εξακολουθούν να έχουν πολλά βιώσιμα αλλά στρεσαρισμένα RGCs, καθιστώντας τους ιδανικούς υποψηφίους.

Για παράδειγμα, η μελέτη JAMA διαπίστωσε ότι τα σημεία του οπτικού πεδίου που βελτιώνονταν με NAM/πυροσταφυλικό ήταν «εκείνα με ήπια έως μέτρια απώλεια ευαισθησίας», συνεπές με τη διάσωση μερικώς δυσλειτουργικών κυττάρων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η ανασκόπηση του Biomedicines επανέλαβε αυτό, σημειώνοντας ότι οι τοποθεσίες με ενδιάμεση ευαισθησία παρουσίασαν τα μεγαλύτερα κέρδη (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αντίθετα, κανένας ασθενής δεν έδειξε δομική βελτίωση (πάχος RNFL) βραχυπρόθεσμα, υποδηλώνοντας ότι το NAM δεν αναπτύσσει ξανά άξονες αλλά αναζωογονεί τη λειτουργία (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Έτσι, οι ασθενείς με πρώιμο γλαύκωμα και επαρκές RNFL ενδέχεται να ωφεληθούν περισσότερο.

Άλλοι παράγοντες ενδέχεται να επηρεάσουν την ανταπόκριση. Για παράδειγμα, το γλαύκωμα είναι ετερογενές (υψηλής πίεσης έναντι κανονικής πίεσης, διαφορετικά γενετικά υπόβαθρα, συννοσηρότητες). Μια δοκιμή (Gustavsson 2023) έδειξε ότι ασθενείς με σοβαρή νόσο είχαν στην πραγματικότητα μεγαλύτερη αύξηση της αγγειακής αιμάτωσης με NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), υπονοώντας ότι το σοβαρό γλαύκωμα μπορεί να ωφεληθεί αγγειοπαθητικά ακόμη και αν η ανταπόκριση των RGCs είναι περιορισμένη. Ωστόσο, η ηλεκτροφυσιολογία και τα πεδία πιθανώς βελτιώνονται μόνο αν επιβιώσουν αρκετά RGCs. Συνοπτικά, η επιλογή ασθενών εξακολουθεί να μελετάται, αλλά μια εύλογη υπόθεση είναι ότι μάτια σε πρώιμο στάδιο, μεταβολικά στρεσαρισμένα είναι πιο πιθανό να δείξουν λειτουργική διάσωση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Εν εξελίξει Δοκιμές

Αρκετές μεγάλες δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη για την αυστηρή αξιολόγηση της θεραπείας με νικοτιναμίδιο στο γλαύκωμα:

• Μια δοκιμή Φάσης 3 του University College London (NCT05405868) δοκιμάζει έως και 3,0 g/ημέρα NAM σε θεραπεία 27 μηνών σε ασθενείς με γλαύκωμα ανοιχτής γωνίας (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Το πρωτεύον της αποτέλεσμα είναι η αλλαγή στη μέση ευαισθησία του οπτικού πεδίου με την πάροδο του χρόνου (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Η δοκιμή Umeå University Glaucoma Nicotinamide Trial (NCT05275738) σχεδιάζει 2 χρόνια θεραπείας με 3,0 g/ημέρα NAM έναντι εικονικού φαρμάκου, εστιάζοντας στους ρυθμούς εξέλιξης του οπτικού πεδίου (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Μια αυστραλιανή δοκιμή (NCT04784234) αξιολογεί το συμπλήρωμα διατροφής «GlaucoCetin» (το οποίο περιέχει NAM μεταξύ άλλων παραγόντων) με τελικά σημεία που περιλαμβάνουν ηλεκτροφυσιολογία και ευαισθησία αντίθεσης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Το Πανεπιστήμιο Κολούμπια διεξάγει ένα RCT με NAM+πυροσταφυλικό (NCT05695027) για 20 μήνες, με αποτελέσματα που περιλαμβάνουν το κεντρικό οπτικό πεδίο και το πάχος του OCT RNFL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Αυτές οι μελέτες θα αντιμετωπίσουν βασικά κενά: την αντοχή του αποτελέσματος (εξέλιξη με την πάροδο των ετών), τους δομικούς συσχετισμούς (αλλαγές OCT) και την πρακτική εφικτότητα στον πραγματικό κόσμο. Θα στρατολογήσουν επίσης μεγαλύτερες και πιο ποικίλες κοόρτες, φωτίζοντας ενδεχομένως ποιες υποομάδες (σοβαρότητα, τύπος γλαυκώματος, επίπεδα NAD+ βάσης) ωφελούνται περισσότερο.

Αναπάντητα Ερωτήματα

Παρά τα πολλά υποσχόμενα πρώιμα δεδομένα, πολλά ερωτήματα παραμένουν. Δεν έχει ακόμη καθοριστεί εάν το NAM απλώς παράγει βραχυπρόθεσμα λειτουργικά κέρδη ή στην πραγματικότητα επιβραδύνει τη μακροπρόθεσμη νευροεκφύλιση. Διατηρούνται οι βελτιώσεις μετά τη διακοπή της συμπληρωματικής χορήγησης, ή απαιτείται συνεχής θεραπεία; Η βέλτιστη δόση και το χρονοδιάγραμμα (π.χ. αν πρέπει να χορηγείται διαλείπουσα ή κυκλική θεραπεία) είναι άγνωστα. Οι παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή (π.χ. συστηματικός μεταβολισμός NAD+, διατροφή, γενετική) που προβλέπουν την ανταπόκριση δεν έχουν καθοριστεί. Και είναι ασαφές πώς η θεραπεία με NAM θα πρέπει να ενσωματωθεί με άλλες νευροπροστατευτικές στρατηγικές.

Σημαντικό είναι ότι τα δομικά αποτελέσματα μέχρι στιγμής ήταν απογοητευτικά: καμία από τις δοκιμές δεν ανέφερε αύξηση στο πάχος του RNFL ή του συμπλέγματος γαγγλιακών κυττάρων. Αυτό υποδηλώνει ότι η αναπλήρωση του NAD+ μπορεί να κερδίσει λειτουργικό χρόνο αλλά όχι να αντικαταστήσει χαμένα κύτταρα. Το αν η συνεχιζόμενη θεραπεία μπορεί τουλάχιστον να διατηρήσει την κλίση του RNFL είναι ένα βασικό ανοιχτό ερώτημα. Η μελλοντική εργασία θα πρέπει να παρακολουθεί τα μάτια για χρόνια.

Παρ' όλα αυτά, οι υπάρχουσες δοκιμές έχουν αποδείξει ότι η μεταβολική θεραπεία είναι εφικτή και αρκετά ασφαλής για να προχωρήσει. Η ελπίδα είναι ότι αυτές οι προσεγγίσεις που στοχεύουν το NAD+ θα συμπληρώσουν την παραδοσιακή μείωση της ΕΟΠ και τελικά θα αποτελέσουν μέρος της εξατομικευμένης φροντίδας του γλαυκώματος.

Συμπέρασμα

Υψηλές δόσεις νικοτιναμιδίου δείχνουν βιολογική αιτιολόγηση και πρώιμη κλινική υπόσχεση για τη «μεταβολική διάσωση» των RGCs στο γλαύκωμα. Τυχαιοποιημένες δοκιμές αναφέρουν βραχυπρόθεσμες βελτιώσεις στην ηλεκτροφυσιολογία και στα οπτικά πεδία, ειδικά σε περιοχές ήπιας έως μέτριας βλάβης (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ο μηχανισμός του νικοτιναμιδίου – αναπλήρωση του NAD+ για την αποκατάσταση της μιτοχονδριακής λειτουργίας – παρέχει μια επιτακτική αιτιολόγηση για τη διάσωση των στρεσαρισμένων RGCs πριν από τον κυτταρικό θάνατο (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Βασικές σκέψεις περιλαμβάνουν τη χρήση δόσεων έως ~3 g/ημέρα (καλώς ανεκτές για εβδομάδες) και την παρακολούθηση για γαστρεντερικές επιδράσεις (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Καθώς μεγαλύτερες πολυκεντρικές δοκιμές θα δημοσιεύουν αποτελέσματα τα επόμενα χρόνια, θα μάθουμε αν αυτή η μεταβολική θεραπεία μπορεί να επιβραδύνει διαρκώς την εξέλιξη του γλαυκώματος και ποιοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν.

**