Μετφορμίνη, Ραπαμυκίνη και Φάρμακα Γηροεπιστήμης: Οφθαλμικά Αποτελέσματα

Εισαγωγή

Η απώλεια όρασης που σχετίζεται με την ηλικία από την εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (AMD), το γλαύκωμα και την διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (DR) συνδέεται συχνά με τη βιολογία της γήρανσης. Οι ερευνητές εξετάζουν τώρα αν φάρμακα γνωστά για την επίδρασή τους στη γήρανση – αποκαλούμενα γηροπροστατευτικά – θα μπορούσαν επίσης να προστατεύσουν το μάτι. Συγκεκριμένα, φάρμακα όπως η μετφορμίνη, η ραπαμυκίνη (και συναφείς «ραπαλόγες»), οι αναστολείς SGLT2, η ακαρβόζη, και νέα σηνολυτικά έχουν τραβήξει την προσοχή. Αυτοί οι παράγοντες επηρεάζουν βασικές οδούς γήρανσης, όπως το δίκτυο σηματοδότησης mTOR, την αυτοφαγία, τη μιτοχονδριακή υγεία, και την κυτταρική γήρανση. Εδώ ανασκοπούμε τι είναι γνωστό για αυτά τα φάρμακα γηροεπιστήμης και την επίδρασή τους στην AMD, το γλαύκωμα και την DR – συνοψίζοντας μελέτες πληθυσμού, εργαστηριακά πειράματα και πρώιμες δοκιμές. Στη συνέχεια αντιπαραβάλλουμε τα παρατηρησιακά σήματα με τα δεδομένα παρέμβασης και προτείνουμε προτεραιότητες για μελλοντικές δοκιμές που εστιάζουν στα μάτια.

Μετφορμίνη και Υγεία των Ματιών

Η μετφορμίνη είναι ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο φάρμακο για τον διαβήτη που ενεργοποιεί επίσης την κινάση που ενεργοποιείται από AMP (AMPK), μιμείται τον περιορισμό θερμίδων και μπορεί να μειώσει το κυτταρικό στρες. Επηρεάζει την αυτοφαγία (τη διαδικασία καθαρισμού του κυττάρου), βελτιώνει τη μιτοχονδριακή λειτουργία, μειώνει τη φλεγμονή και επηρεάζει ακόμη και τα γηράσκοντα κύτταρα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτές οι δράσεις υποδηλώνουν πιθανό όφελος για τις οφθαλμικές παθήσεις που σχετίζονται με την ηλικία.

Μετφορμίνη και AMD

Μελέτες παρατήρησης υποδηλώνουν ότι οι χρήστες μετφορμίνης έχουν χαμηλότερα ποσοστά AMD. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση άνω των 2,6 εκατομμυρίων ατόμων διαπίστωσε ότι η χρήση μετφορμίνης συσχετίστηκε με περίπου 14% μειωμένες πιθανότητες ανάπτυξης AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Το όφελος εμφανίστηκε τόσο σε διαβητικά όσο και σε μη διαβητικά άτομα. Για παράδειγμα, μια μεγάλη κινεζική αναδρομική μελέτη διαπίστωσε ότι μόνο το 15,8% των μακροχρόνιων διαβητικών χρηστών μετφορμίνης είχαν AMD έναντι 45,2% των μη χρηστών (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε ποντίκια με βλάβη αμφιβληστροειδούς τύπου AMD, η θεραπεία του διαβήτη με μετφορμίνη επιβράδυνε την εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς (παρόμοια με τη ραπαμυκίνη σε αρουραίους OXYS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Ωστόσο, μια τυχαιοποιημένη δοκιμή-παρακολούθηση μιας μελέτης πρόληψης του διαβήτη διαπίστωσε καμία διαφορά στα ποσοστά AMD μεταξύ των ομάδων που έλαβαν μετφορμίνη και των ομάδων ελέγχου μετά από 16 χρόνια (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό δείχνει ότι τα παρατηρησιακά σήματα μπορεί να είναι παραπλανητικά: προκαταλήψεις σχετικά με το ποιος λαμβάνει μετφορμίνη (π.χ. νεότεροι, υγιέστεροι διαβητικοί) μπορεί να εξηγούν μέρος του φαινομενικού οφέλους. Έτσι, παρά τις πολλές μελέτες που υποδηλώνουν προστασία, τα μόνα δεδομένα μακροπρόθεσμων δοκιμών δεν επιβεβαιώνουν την επίδραση της μετφορμίνης στην AMD.

Μετφορμίνη και Γλαύκωμα

Αρκετές μεγάλες μελέτες έχουν συσχετίσει τη μετφορμίνη με χαμηλότερο κίνδυνο γλαυκώματος. Σε μια ολλανδική μελέτη πληθυσμού, οι διαβητικοί ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη είχαν πολύ χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης γλαυκώματος ανοικτής γωνίας από τους διαβητικούς που δεν έλαβαν θεραπεία (διά βίου κίνδυνος ~1,5% έναντι 7,2% σε μη διαβητικούς συνομηλίκους) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε μια αμερικανική ομάδα 18.000 διαβητικών, οι χρήστες μετφορμίνης είχαν περίπου το ένα τρίτο των πιθανοτήτων ανάπτυξης γλαυκώματος σε σχέση με τους μη χρήστες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η μηχανιστική έρευνα το υποστηρίζει αυτό: σε ποντίκια με αμφιβληστροειδική βλάβη, η μετφορμίνη διατήρησε τα κύτταρα γαγγλίου του αμφιβληστροειδούς (που σχηματίζουν το οπτικό νεύρο) διεγείροντας την αυτοφαγία και τον μιτοχονδριακό ποιοτικό έλεγχο (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Κλινικά, οι διαβητικοί με γλαύκωμα που έλαβαν μετφορμίνη δεν εμφάνισαν επιδείνωση του οπτικού πεδίου τους για 6 μήνες, ενώ εκείνοι που έλαβαν ινσουλίνη επιδεινώθηκαν (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ωστόσο, δεν συμφωνούν όλες οι μελέτες. Μια εξαετής παρακολούθηση μιας ινδικής οφθαλμικής κοόρτης δεν διαπίστωσε διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης γλαυκώματος μεταξύ διαβητικών χρηστών μετφορμίνης και μη χρηστών (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Διαφορές στους πληθυσμούς, στον έλεγχο του διαβήτη και στον ορισμό του γλαυκώματος μπορεί να εξηγούν τα μικτά αποτελέσματα. Συνοπτικά, οι νευροπροστατευτικές δράσεις της μετφορμίνης (μέσω AMPK και αυτοφαγίας) την καθιστούν μια ελκυστική θεραπεία για το γλαύκωμα, αλλά τα κλινικά αποδεικτικά στοιχεία εξακολουθούν να λείπουν.

Μετφορμίνη και Διαβητική Αμφιβληστροειδοπάθεια

Οι δράσεις της μετφορμίνης για τη μείωση της γλυκόζης και την αντιφλεγμονώδη δράση της θα μπορούσαν να επιβραδύνουν τη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Προκλινικές μελέτες υποδηλώνουν ότι μειώνει τη φλεγμονή του αμφιβληστροειδούς και το οξειδωτικό στρες. Παρατηρησιακά, ορισμένες μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι η χρήση μετφορμίνης συσχετίζεται με λιγότερη αμφιβληστροειδοπάθεια μεταξύ των διαβητικών, αν και τα στοιχεία δεν είναι τόσο ισχυρά όσο για την AMD ή το γλαύκωμα. Μια πρόσφατη επισκόπηση ομπρέλας δεν βρήκε σαφή σχέση μεταξύ μετφορμίνης και μειωμένου κινδύνου DR στον διαβήτη (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ωστόσο, η βασική έρευνα δείχνει ότι η μετφορμίνη μπορεί να αμβλύνει τη βλάβη από την υψηλή γλυκόζη στα κύτταρα του αμφιβληστροειδούς. Για παράδειγμα, σε διαβητικά ποντίκια, η μετφορμίνη απέτρεψε εν μέρει τη διαρροή του αιματο-αμφιβληστροειδικού φραγμού (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Συνολικά, η μετφορμίνη παραμένει υποψήφια για δοκιμή σε δοκιμές DR, αλλά τα υψηλής ποιότητας κλινικά δεδομένα είναι ελάχιστα.

Ραπαμυκίνη (Ραπαλόγες) και Γήρανση των Ματιών

Η Ραπαμυκίνη και τα συναφή φάρμακα (εβερόλιμους, σιρόλιμους) μπλοκάρουν άμεσα το mTOR, μια βασική κινάση ανίχνευσης θρεπτικών ουσιών. Η αναστολή του mTOR είναι ένας κλασικός μηχανισμός μακροζωίας: η ραπαμυκίνη παρατείνει τη διάρκεια ζωής σε πολλά ζώα και καταστέλλει την κυτταρική γήρανση (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Στο μάτι, η δραστηριότητα του mTOR τείνει να αυξάνεται με την ηλικία και σε καταστάσεις ασθένειας (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η αναστολή του mTOR με ραπαλόγες ενισχύει την αυτοφαγία, μειώνει το οξειδωτικό στρες και μπορεί να μειώσει τα φλεγμονώδη σήματα γήρανσης (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ραπαμυκίνη και AMD

Μελέτες σε ζώα υποδηλώνουν ότι η ραπαμυκίνη προστατεύει από αλλαγές τύπου AMD. Σε αρουραίους με επιταχυνόμενη γήρανση (ένα μοντέλο ξηράς AMD), η από του στόματος ραπαμυκίνη μείωσε σημαντικά την ανάπτυξη και τη σοβαρότητα των βλαβών του αμφιβληστροειδούς (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Καθάρισε ανώμαλα κύτταρα στο μελάγχρουν επιθήλιο του αμφιβληστροειδούς (RPE), διατήρησε τους φωτοϋποδοχείς και απέτρεψε τη συρρίκνωση των νευρώνων (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Σε καλλιεργημένα ανθρώπινα κύτταρα RPE που υπέστησαν στρες από υψηλή γλυκόζη, η αναστολή του mTOR μείωσε την οξειδωτική βλάβη (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ωστόσο, οι ανθρώπινες δοκιμές ραπαλογών στην AMD δεν έχουν ακόμη δείξει όφελος. Μια δοκιμή Φάσης I/II που δοκίμαζε υποεπιπεφυκοτική ένεση σιρόλιμους στην γεωγραφική ατροφία (ξηρά AMD) διαπίστωσε ότι το φάρμακο ήταν ασφαλές αλλά δεν προκάλεσε καμία επιβράδυνση της ανάπτυξης των βλαβών ή της απώλειας όρασης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Οι εν εξελίξει δοκιμές αξιολογούν φάρμακα τύπου ραπαμυκίνης για την AMD, αλλά προς το παρόν δεν υπάρχει κλινική απόδειξη οφέλους. Μπορεί να είναι ότι η αναστολή του mTOR από μόνη της δεν επαρκεί, ή ότι απαιτείται διαφορετικός τρόπος χορήγησης/χρόνος.

Ραπαμυκίνη και Γλαύκωμα

Το γλαύκωμα μοιράζεται χαρακτηριστικά με νευροεκφυλιστικές ασθένειες και περιλαμβάνει θάνατο RGC που οφείλεται εν μέρει στο οξειδωτικό στρες. Πειραματικές μελέτες υποδηλώνουν ότι η ραπαμυκίνη θα μπορούσε να προστατεύσει τα RGC. Σε μοντέλα διαβητικής ή ισχαιμικής βλάβης του αμφιβληστροειδούς, η αναστολή του mTOR μείωσε την απόπτωση και τη φλεγμονή στον αμφιβληστροειδή (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η ραπαμυκίνη αναστέλλει επίσης τους αγγειογενετικούς παράγοντες, κάτι που θα μπορούσε να βοηθήσει σε ορισμένα δευτερογενή γλαυκώματα (όπως το νεοαγγειακό γλαύκωμα), αν και αυτό είναι αναπόδεικτο. Δεν υπάρχει κλινική δοκιμή ραπαμυκίνης για το γλαύκωμα μέχρι σήμερα, αλλά η ιδέα των αναστολέων mTOR ως νευροπροστατευτικά στο γλαύκωμα βρίσκεται υπό συζήτηση.

Ραπαμυκίνη και Διαβητική Αμφιβληστροειδοπάθεια

Δεδομένου ότι η DR περιλαμβάνει χρόνια υπεργλυκαιμία και φλεγμονή, το mTOR εμπλέκεται στην παθολογία της. Σε διαβητικά ζώα, οι αναστολείς mTOR μειώνουν τη διαρροή των αμφιβληστροειδικών αγγείων και την απώλεια νευρώνων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μια μικρή κλινική δοκιμή χορήγησε από του στόματος ραπαμυκίνη σε ασθενείς με διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας (πρήξιμο) και διαπίστωσε ότι ήταν ασφαλής αλλά με αβέβαιη αποτελεσματικότητα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Συνολικά, τα στοιχεία εδώ είναι πολύ προκαταρκτικά. Το μεγαλύτερο εμπόδιο για τις ραπαλόγες είναι οι ανοσοκατασταλτικές τους επιδράσεις. Για παράδειγμα, ορισμένοι ασθενείς που λαμβάνουν ραπαμυκίνη αναπτύσσουν στοματικές άφθες ή κινδυνεύουν από μόλυνση, γεγονός που περιορίζει τη δόση. Μελέτες στο μέλλον μπορεί να εξετάσουν την ειδική για το μάτι χορήγηση ή νεότερους παράγοντες που ρυθμίζουν με ακρίβεια το mTOR.

Αναστολείς SGLT2 και Οφθαλμικές Παθήσεις

Οι αναστολείς SGLT2 (όπως η εμπαγλιφλοζίνη, η καναγλιφλοζίνη, η δαπαγλιφλοζίνη) είναι φάρμακα για τον διαβήτη που δρουν στους νεφρούς για να μειώσουν το σάκχαρο στο αίμα και την αρτηριακή πίεση. Μειώνουν επίσης τις καρδιακές και νεφρικές επιπλοκές του διαβήτη. Πρόσφατες μελέτες υποδηλώνουν ότι οι αναστολείς SGLT2 μπορεί να ωφελήσουν και το μάτι.

Αναστολείς SGLT2 και Διαβητική Αμφιβληστροειδοπάθεια

Μεγάλες μελέτες παρατήρησης δείχνουν ότι η χρήση αναστολέων SGLT2 συνδέεται με λιγότερη DR. Σε μια πανεθνική κοόρτη της Ταϊβάν (3,5 εκατομμύρια άτομα), οι ασθενείς που έλαβαν αναστολείς SGLT2 είχαν σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά DR που απειλεί την όραση από εκείνους που έλαβαν άλλα φάρμακα για τον διαβήτη (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μετα-αναλύσεις μελετών πραγματικού κόσμου διαπίστωσαν επίσης μείωση έως και ~30% στην εξέλιξη της DR και της DR που απειλεί την όραση με θεραπεία SGLT2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ωστόσο, οι τυχαιοποιημένες δοκιμές των επιδράσεων των SGLT2 στην DR ήταν ασαφείς μέχρι στιγμής (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), εν μέρει επειδή οι υπάρχουσες δοκιμές διαβήτη δεν επικεντρώθηκαν στα μάτια.

Είναι σημαντικό ότι η εργαστηριακή έρευνα δείχνει ότι οι αναστολείς SGLT2 μπορεί να προστατεύουν άμεσα τον αμφιβληστροειδή. Σε διαβητικά ποντίκια, η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε τη βλάβη των τριχοειδών αγγείων και την απώλεια νευρώνων στον αμφιβληστροειδή (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Η δαπαγλιφλοζίνη αύξησε επίσης τα επίπεδα του FGF21, ενός παράγοντα γνωστού για τις αντιγηραντικές του επιδράσεις, στο μάτι (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι ο SGLT2 είναι παρών στα αμφιβληστροειδικά περικύτταρα (κύτταρα που υποστηρίζουν τα αιμοφόρα αγγεία), και ότι η αναστολή του SGLT2 μείωσε το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή στα αμφιβληστροειδικά αγγεία (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε διάφορα ζωικά μοντέλα DR, οι αναστολείς SGLT2 μείωσαν την παραγωγή VEGF και τη διαρροή των αγγείων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι τα φάρμακα SGLT2 λειτουργούν πέρα από τον έλεγχο του σακχάρου – βελτιώνοντας τη ροή του αίματος στον αμφιβληστροειδή, μειώνοντας τα σήματα στρες και σταθεροποιώντας τα τριχοειδή αγγεία.

Μια μικρή κλινική δοκιμή (σε εξέλιξη στην Αίγυπτο) τυχαιοποιεί τώρα διαβητικούς ασθενείς με πρώιμη DR για να προσθέσουν έναν αναστολέα SGLT2 (δαπαγλιφλοζίνη 10 mg) έναντι της συνήθους φροντίδας (clinicaltrials.gov). Εάν είναι θετικές, τέτοιες δοκιμές θα μπορούσαν να δείξουν ότι οι αναστολείς SGLT2 επιβραδύνουν την εξέλιξη της DR, καθιστώντας τους πραγματικά «αμφιβληστροειδοπροστατευτικά» φάρμακα.

Αναστολείς SGLT2 και AMD

Ορισμένες μελέτες έχουν εξετάσει τους αναστολείς SGLT2 για την AMD. Στην ίδια βάση δεδομένων της Ταϊβάν, οι νέοι χρήστες SGLT2 είχαν περίπου 30% χαμηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης AMD από παρόμοιους ασθενείς που δεν λάμβαναν SGLT2i (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Μια πολυεθνική μελέτη κοόρτης ανέφερε επίσης ότι οι διαβητικοί ασθενείς που έλαβαν αναστολείς SGLT2 είχαν σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο AMD από εκείνους που έλαβαν αναστολείς DPP-4 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η προστατευτική δράση φάνηκε ισχυρότερη για την ξηρά AMD (πιθανότητες ~40% χαμηλότερες). Ο λόγος είναι ασαφής, αλλά μπορεί να σχετίζεται με συνολικές μεταβολικές βελτιώσεις (λιγότερη γλυκαιμική διακύμανση και φλεγμονή), ή με καλύτερη αρτηριακή πίεση και αγγειακή υγεία.

Καμία κλινική δοκιμή δεν έχει δοκιμάσει ειδικά τους αναστολείς SGLT2 για την πρόληψη της AMD. Ωστόσο, τα συσσωρευμένα παρατηρησιακά στοιχεία είναι ενδιαφέροντα. Δεδομένου ότι τα φάρμακα SGLT2 είναι γενικά ασφαλή και οι οδηγίες των ΗΠΑ τα συνιστούν όλο και περισσότερο για τους διαβητικούς, η πιθανή προστασία τους από την AMD είναι ένα πρόσθετο κίνητρο για τους γιατρούς και τους ασθενείς.

Αναστολείς SGLT2 και Γλαύκωμα

Υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα για τους αναστολείς SGLT2 στο γλαύκωμα. Κάποιος θα μπορούσε να υποθέσει ότι οι υποτασικές και διουρητικές τους δράσεις μπορεί να μειώσουν μέτρια την ενδοφθάλμια πίεση, αλλά καμία μελέτη δεν το έχει επιβεβαιώσει. Η έρευνα έχει επικεντρωθεί στην DR και την AMD παρά στο γλαύκωμα για τα φάρμακα SGLT2, οπότε αυτός ο τομέας παραμένει ανοιχτός.

Ακαρβόζη και Διαβητική Γήρανση των Ματιών

Η ακαρβόζη είναι ένα παλαιότερο φάρμακο για τον διαβήτη που επιβραδύνει την απορρόφηση των υδατανθράκων στο έντερο. Μειώνει αποτελεσματικά τις αυξήσεις του σακχάρου στο αίμα μετά το γεύμα, κάτι που θεωρητικά θα πρέπει να μειώσει τα τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (AGEs) και το οξειδωτικό στρες στα αιμοφόρα αγγεία. Η ακαρβόζη έχει συνδεθεί με παράταση της ζωής σε ορισμένες μελέτες σε ποντίκια (θεωρείται μιμητικό του περιορισμού θερμίδων), αλλά τα ανθρώπινα δεδομένα είναι περιορισμένα.

Στον αμφιβληστροειδή, η κύρια επίδραση της ακαρβόζης θα ήταν η μείωση της έκθεσης στη γλυκόζη. Σε πειράματα σε διαβητικούς αρουραίους, η ακαρβόζη απέτρεψε την χαρακτηριστική πάχυνση της βασικής μεμβράνης των τριχοειδών του αμφιβληστροειδούς (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), μια δομική αλλαγή που οδηγεί σε διαρροή και βλάβη. Μια άλλη μελέτη σε αρουραίους διαπίστωσε ότι η ακαρβόζη αντέστρεψε σε μεγάλο βαθμό την ανώμαλη ροή αίματος που παρατηρείται στην πρώιμη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η μείωση των αυξήσεων του σακχάρου μπορεί να προστατεύσει τα μικροσκοπικά αγγεία του ματιού.

Ωστόσο, δεν υπάρχουν μεγάλες κλινικές μελέτες σε ανθρώπους που να συνδέουν την ακαρβόζη με οφθαλμικά αποτελέσματα. Επειδή η ακαρβόζη δρα μόνο στον πεπτικό σωλήνα και είναι συνήθως λιγότερο ισχυρή από τα νεότερα φάρμακα, οι επιδράσεις της στα μάτια δεν έχουν αποτελέσει ερευνητική προτεραιότητα. Μπορεί να αξίζει ακόμη να μελετηθεί η ακαρβόζη σε διαβητικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου (για παράδειγμα, συνδυάζοντάς την με άλλους παράγοντες) για να διαπιστωθεί εάν η μικροαγγειακή βλάβη μπορεί να καθυστερήσει. Προς το παρόν, η ακαρβόζη είναι ένα πιθανό γηρο-βοήθημα για τον αμφιβληστροειδή κυρίως μέσω της αντι-υπεργλυκαιμικής της δράσης.

Σηνολυτικά και Οφθαλμική Γήρανση

Τα γηράσκοντα κύτταρα είναι γερασμένα κύτταρα που δεν διαιρούνται πλέον και εκκρίνουν φλεγμονώδη σήματα (παράγοντες SASP). Συσσωρεύονται σε γερασμένους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του ματιού, και συμβάλλουν στην ασθένεια. Τα σηνολυτικά φάρμακα σκοτώνουν επιλεκτικά τα γηράσκοντα κύτταρα, μειώνοντας αυτό το τοξικό φλεγμονώδες περιβάλλον.

Η έρευνα δείχνει ότι τα γηράσκοντα κύτταρα εμφανίζονται στο μελάγχρουν επιθήλιο του αμφιβληστροειδούς (RPE) και στον νευρικό αμφιβληστροειδή στην AMD, το γλαύκωμα και την DR. Για παράδειγμα, το γερασμένο ανθρώπινο RPE και ο αμφιβληστροειδής των πρωτευόντων περιέχουν δείκτες γήρανσης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε ποντίκια με AMD επιταχυνόμενη από ακτίνες Χ, τα γηράσκοντα κύτταρα RPE οδηγούν στην εκφύλιση. Σε μια πρωτοποριακή μελέτη, η απομάκρυνση αυτών των γηρασκόντων κυττάρων RPE με ένα στοχευμένο σηνολυτικό (έναν αναστολέα MDM2–p53) επέτρεψε την αναγέννηση του αμφιβληστροειδούς και σταμάτησε την απώλεια όρασης σε ποντίκια-μοντέλα AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό παρέχει ισχυρή απόδειξη της αρχής: η απομάκρυνση των γηρασκόντων κυττάρων στον αμφιβληστροειδή μπορεί να επιβραδύνει ή να αναστρέψει εν μέρει την εκφύλιση.

Στη διαβητική οφθαλμική νόσο, η γήρανση παίζει επίσης ρόλο. Η υπεργλυκαιμία και το στρες στην DR μπορούν να πυροδοτήσουν πρόωρη γήρανση στα αμφιβληστροειδικά αγγειακά κύτταρα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μια ανασκόπηση των μοντέλων DR σημείωσε ότι η εξάλειψη των γηρασκόντων κυττάρων του αμφιβληστροειδούς (με σηνολυτικά όπως η ντασατινίμπη+κερσετίνη ή η ναβιτοκλάξη) μπορεί να αποτρέψει τη βλάβη των τριχοειδών αγγείων και την ανώμαλη νεοαγγείωση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Πράγματι, ένας νέος παράγοντας, το UBX-1325, που στοχεύει ειδικά τα γηράσκοντα κύτταρα, δοκιμάζεται: πρώιμα δεδομένα σε διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας και υγρή AMD έδειξαν βελτιωμένη όραση μετά από ένεση UBX-1325 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε εργαστηριακά μοντέλα, το UBX-1325 απομάκρυνε τα γηράσκοντα κύτταρα, μείωσε τη νεοαγγείωση και τη διαρροή του αμφιβληστροειδούς και ενίσχυσε την ανταπόκριση στους αναστολείς VEGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Το γλαύκωμα έχει επίσης συνδεθεί με τη γήρανση. Η υψηλή ενδοφθάλμια πίεση μπορεί να προκαλέσει στρες και γήρανση στα κύτταρα γαγγλίου του αμφιβληστροειδούς και στα γλοιακά κύτταρα. Σε ένα μοντέλο γλαυκώματος σε ποντίκια, η εξόντωση των γηρασκόντων κυττάρων του αμφιβληστροειδούς με ντασατινίμπη διατήρησε τα εναπομείναντα κύτταρα γαγγλίου και την οπτική λειτουργία (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε ανθρώπους, μια μικρή αναδρομική μελέτη ασθενών με γλαύκωμα που έτυχε να λάβουν σηνολυτικά φάρμακα (για άλλους λόγους) δεν βρήκε καμία βλάβη: η όραση και η πίεση των ματιών τους παρέμειναν σταθερές, και η απώλεια οπτικού πεδίου δεν επιταχύνθηκε σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτή η εργασία υποδηλώνει ότι τα σηνολυτικά είναι ασφαλή για το μάτι και μπορεί ακόμη και να είναι προστατευτικά.

Αρκετές σηνολυτικές ενώσεις παρουσιάζουν ενδιαφέρον. Εκτός από το UBX-1325, άλλες περιλαμβάνουν τη ντασατινίμπη (ένα αντικαρκινικό φάρμακο) με την κερσετίνη (ένα φυτικό φλαβονοειδές), τη φισετίνη, τη ναβιτοκλάξη και άλλες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ορισμένες (όπως η φισετίνη) δοκιμάζονται σε ανθρώπινες δοκιμές για διάφορες καταστάσεις που σχετίζονται με την ηλικία. Καμία δεν έχει ακόμη εγκριθεί για οφθαλμικές παθήσεις. Αλλά επειδή τα σηνολυτικά στοχεύουν μια βασική αιτία πολλαπλών παθολογιών γήρανσης, υπάρχει αυξανόμενος ενθουσιασμός για τη δοκιμή τους στην AMD, την DR και το γλαύκωμα – χρησιμοποιώντας ανατομικούς και λειτουργικούς τελικούς στόχους.

Παρατηρησιακά έναντι Παρεμβατικών Στοιχείων

Συνολικά, οι μελέτες παρατήρησης συχνά υποδηλώνουν ότι τα γηροπροστατευτικά φάρμακα μπορεί να επιβραδύνουν την οφθαλμική νόσο, αλλά οι κλινικές δοκιμές μέχρι στιγμής ήταν διφορούμενες. Για παράδειγμα:

• Μετφορμίνη: Πολλές μεγάλες μελέτες κοόρτης υποδηλώνουν χαμηλότερο κίνδυνο AMD και γλαυκώματος με τη χρήση μετφορμίνης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ωστόσο, τα μόνα δεδομένα τύπου δοκιμής σε μια μελέτη πρόληψης του διαβήτη δεν έδειξαν όφελος για την AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Αναστολείς SGLT2: Μετα-ανάλυση δοκιμών δεν βρήκε σημαντική μείωση της DR (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), ωστόσο μεγάλες κοόρτες «πραγματικού κόσμου» βρίσκουν σημαντική προστασία (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ένα ουδέτερο ή αδύναμο αποτέλεσμα δοκιμής παράλληλα με ισχυρό παρατηρησιακό όφελος είναι παρόμοιο με τη μετφορμίνη στην AMD.

• Ραπαμυκίνη: Τα δεδομένα σε ζώα είναι ισχυρά, αλλά οι ανθρώπινες δοκιμές στην AMD και την DR δεν ήταν ακόμη ευνοϊκές (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η τοξικότητα των ραπαλογών περιπλέκει επίσης την ερμηνεία.

• Ακαρβόζη: Γνωρίζουμε ότι δεν υπάρχουν ανθρώπινες δοκιμές για οφθαλμικά αποτελέσματα, παρά μόνο δεδομένα από ζώα.

• Σηνολυτικά: Υπάρχουν μόνο πολύ πρώιμα ανθρώπινα δεδομένα (όπως οι αναφορές UBX-1325 και η αναδρομική μελέτη γλαυκώματος), αλλά τα προκλινικά αποτελέσματα είναι πολλά υποσχόμενα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Συνολικά, τα σήματα είναι μικτά. Τα παρατηρησιακά δεδομένα μπορεί να είναι συγχυσμένα (υγιέστεροι ασθενείς λαμβάνουν μετφορμίνη, ή αυτοί που λαμβάνουν SGLT2i μπορεί να έχουν άλλα πλεονεκτήματα). Απαιτούνται αυστηρές δοκιμές με οφθαλμικούς τελικούς στόχους για να επιβεβαιωθεί εάν κάποιο από αυτά τα φάρμακα επιβραδύνει πραγματικά τη γήρανση των ματιών.

Μελλοντικές Δοκιμές και Προτεραιότητες

Για την αυστηρή δοκιμή της «γηροπροστατευτικής» υπόθεσης στο μάτι, απαιτούνται καλά σχεδιασμένες δοκιμές. Ακολουθούν ιδέες προτεραιότητας:

• Δοκιμές μετφορμίνης: Τυχαιοποίηση ηλικιωμένων ενηλίκων (με ή χωρίς διαβήτη) σε μετφορμίνη έναντι εικονικού φαρμάκου και παρακολούθηση για οφθαλμικά αποτελέσματα. Για παράδειγμα, μια δοκιμή σε άτομα με πρώιμη AMD θα μπορούσε να μετρήσει την εξέλιξη σε προχωρημένη AMD ή την μείωση της οπτικής οξύτητας. Ομοίως, μια δοκιμή σε υποψήφιους για γλαύκωμα θα μπορούσε να αξιολογήσει αν η μετφορμίνη επιβραδύνει τη βλάβη του οπτικού νεύρου (π.χ. λέπτυνση του στρώματος νευρικών ινών με OCT ή απώλεια οπτικού πεδίου). Η παρακολούθηση του Προγράμματος Πρόληψης Διαβήτη υποδηλώνει ότι η μετφορμίνη δεν μειώνει την AMD σε διάστημα ~15 ετών (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), αλλά βραχύτερες, στοχευμένες δοκιμές σε ασθενείς υψηλού κινδύνου εξακολουθούν να ενδιαφέρουν.

• Δοκιμές ραπαμυκίνης/ραπαλογών: Μικρές μελέτες Φάσης II από του στόματος ή ενέσιμων ραπαλογών σε ξηρά AMD ή γλαύκωμα θα μπορούσαν να μετρήσουν ανατομικές αλλαγές ή την εξέλιξη του οπτικού πεδίου. Για παράδειγμα, μια δοκιμή χαμηλής δόσης από του στόματος ραπαμυκίνης σε εξελισσόμενη AMD (πρώιμη ή ενδιάμεση) μπορεί να παρακολουθήσει το μέγεθος των drusen ή την ανάπτυξη της γεωγραφικής ατροφίας (GA) με OCT. Ή μια δοκιμή γλαυκώματος μπορεί να προσθέσει ραπαμυκίνη στην τυπική θεραπεία μείωσης της πίεσης και να παρακολουθήσει το οπτικό πεδίο. Η χορήγηση στο μάτι (ενδοϋαλοειδική, υποεπιπεφυκοτική) είναι επίσης δυνατή – μελλοντικά συστήματα χορήγησης φαρμάκων (π.χ. ενθυλακωμένες ραπαλόγες) μπορεί να επιτρέψουν μακροχρόνια απελευθέρωση.

• Δοκιμές αναστολέων SGLT2: Βασιζόμενες στην αιγυπτιακή δοκιμή δαπαγλιφλοζίνης (clinicaltrials.gov), περισσότερες μελέτες θα πρέπει να χρησιμοποιούν τελικούς στόχους DR. Πολυκεντρικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) θα μπορούσαν να συγκρίνουν τους αναστολείς SGLT2 έναντι άλλου φαρμάκου για τον διαβήτη (ή εικονικού φαρμάκου εκτός από τη βασική θεραπεία) και να μετρήσουν την DR με βαθμολόγηση βυθού ή OCT. Δεδομένου ότι οι αναστολείς SGLT2 είναι ήδη στάνταρ για την καρδιακή/νεφρική προστασία στον διαβήτη, η προσθήκη οφθαλμολογικών εξετάσεων σε αυτές τις δοκιμές (ή η διεξαγωγή δοκιμών ειδικά για το μάτι) θα διευκρίνιζε το οφθαλμικό τους όφελος.

• Ακαρβόζη και άλλοι τροποποιητές γλυκαιμίας: Δεδομένων των δεδομένων από ζώα, θα μπορούσε κανείς να δοκιμάσει την ακαρβόζη ή άλλα φάρμακα που επιβραδύνουν τη γλυκόζη σε διαβητικούς ασθενείς για μικροαγγειακούς τελικούς στόχους. Για παράδειγμα, μια μελέτη σε διαβητικούς τύπου 2 με πρώιμη αμφιβληστροειδοπάθεια θα μπορούσε να αξιολογήσει αν η προσθήκη ακαρβόζης στο θεραπευτικό τους σχήμα επιβραδύνει την εξέλιξη των βλαβών (χρησιμοποιώντας φωτογραφία βυθού) σε διάστημα 1-2 ετών.

• Σηνολυτικές δοκιμές: Αυτές είναι οι πιο καινοτόμες. Το UBX-1325 (τώρα σε φάση 2) προχωρά, αλλά άλλα σηνολυτικά όπως η ντασατινίμπη+κερσετίνη θα μπορούσαν να δοκιμαστούν. Ένας πιθανός σχεδιασμός δοκιμής είναι η χρήση οφθαλμικών ενέσεων ή συστηματικής χορήγησης ενός γνωστού σηνολυτικού σε ασθενείς με μέτρια DR ή AMD, και στη συνέχεια η παρακολούθηση της δομής του αμφιβληστροειδούς (OCT, αγγειακή διαρροή) και της λειτουργίας (όραση). Μια άλλη προσέγγιση είναι η αξιοποίηση υπαρχουσών σηνολυτικών δοκιμών: για παράδειγμα, δοκιμή φισετίνης ή ντασατινίμπης για άλλες καταστάσεις γήρανσης, αλλά και μέτρηση των οφθαλμολογικών εξετάσεων. Το κλειδί είναι η επιλογή κατάλληλων τελικών στόχων: πρώιμα αποτελέσματα όπως η μείωση των δεικτών φλεγμονής του αμφιβληστροειδούς ή μικρές αγγειακές αλλαγές μπορεί να ανοίξουν τον δρόμο για μακροπρόθεσμες δοκιμές στην όραση.

Σε όλες αυτές τις δοκιμές, τα αποτελέσματα θα πρέπει να περιλαμβάνουν τόσο ανατομικά μέτρα (απεικόνιση OCT του αμφιβληστροειδούς, αγγειογραφία φλουορεσκεΐνης, σαρώσεις οπτικού νεύρου) όσο και λειτουργικές δοκιμές (οπτική οξύτητα, οπτικά πεδία, ευαισθησία αντίθεσης). Βιοδείκτες γήρανσης του αμφιβληστροειδούς (π.χ. συσσώρευση πρωτεϊνών drusen, αλλαγές στο εύρος των αγγείων του αμφιβληστροειδούς) και αξιολογήσεις ποιότητας ζωής μπορούν να ενισχύσουν την υπόθεση. Είναι σημαντικό, οι σχεδιασμοί των δοκιμών πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την αργή φύση αυτών των ασθενειών – μπορεί να χρειαστούν πολλά χρόνια για να διαπιστωθούν σαφείς διαφορές, οπότε οι έμμεσοι δείκτες θα είναι ζωτικής σημασίας.

Συμπέρασμα

Φάρμακα γηροεπιστήμης όπως η μετφορμίνη, η ραπαμυκίνη, οι αναστολείς SGLT2, η ακαρβόζη και τα αναδυόμενα σηνολυτικά δείχνουν πολλά υποσχόμενα για τη γήρανση των ματιών. Εργαστηριακές μελέτες αποκαλύπτουν ότι αυτοί οι παράγοντες μπορούν να ενισχύσουν την αυτοφαγία, να βελτιώσουν τη μιτοχονδριακή υγεία και να καθαρίσουν τα γηράσκοντα κύτταρα στον αμφιβληστροειδή και το οπτικό νεύρο (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μεγάλες μελέτες ασθενών υποδηλώνουν ότι η μετφορμίνη και οι αναστολείς SGLT2 συνδέονται με χαμηλότερα ποσοστά AMD και αμφιβληστροειδοπάθειας (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ωστόσο, το «σήμα» δεν είναι απόδειξη: τα δεδομένα κλινικών δοκιμών μόλις αρχίζουν να εμφανίζονται, και μέχρι στιγμής δεν επιβεβαιώνουν πλήρως τα οφέλη που υποδηλώνουν οι παρατηρησιακές μελέτες. Προς το παρόν, μπορούμε να πούμε ότι αυτά τα φάρμακα είναι γεννήτριες υποθέσεων: στοχεύουν τις ίδιες οδούς γήρανσης που επηρεάζουν τα οφθαλμικά κύτταρα, αλλά χρειαζόμαστε ειδικές τυχαιοποιημένες δοκιμές για να μάθουμε αν επιβραδύνουν πραγματικά την απώλεια όρασης.

Η ύψιστη προτεραιότητα είναι η ενσωμάτωση οφθαλμικών τελικών στόχων στις δοκιμές αυτών των φαρμάκων. Κάποιες βρίσκονται ήδη σε εξέλιξη (π.χ. δαπαγλιφλοζίνη για αμφιβληστροειδοπάθεια, UBX-1325 για DME/AMD). Άλλες ιδέες περιλαμβάνουν τη δοκιμή της μετφορμίνης στην AMD ή το γλαύκωμα, ανάλογων ραπαμυκίνης στην πρώιμη AMD, και νέων σηνολυτικών στη διαβητική οφθαλμική νόσο. Δεδομένου ότι η γήρανση είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για αυτές τις συνθήκες που προκαλούν τύφλωση, η εύρεση φαρμάκων που «γυρίζουν πίσω το χρόνο» με ασφάλεια στον αμφιβληστροειδή ή το οπτικό νεύρο θα μπορούσε να μεταμορφώσει την οφθαλμική φροντίδα στους ηλικιωμένους. Προς το παρόν, οι ασθενείς και οι γιατροί θα πρέπει να βλέπουν αυτές τις θεραπευτικές οδούς ως πολλά υποσχόμενες αλλά ακόμα αναπόδεικτες. Τα επόμενα χρόνια, καλά σχεδιασμένες δοκιμές που χρησιμοποιούν οπτικά αποτελέσματα θα είναι απαραίτητες για να μάθουμε αν τα γηροπροστατευτικά μπορούν πραγματικά να προστατεύσουν την όρασή μας καθώς γερνάμε.

Αναφορές: Πρόσφατες κλινικές και προκλινικές μελέτες έχουν εξετάσει αυτές τις συνδέσεις (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Οι εν εξελίξει δοκιμές εξετάζουν αρκετές υποθέσεις που αναφέρθηκαν παραπάνω.