Γήρανση, Γηρασμός και Γλαύκωμα

Το γλαύκωμα είναι μια κύρια αιτία τύφλωσης και ο κίνδυνος εμφάνισής του αυξάνεται με την ηλικία. Στα γερασμένα μάτια, τα κύτταρα μπορούν να εισέλθουν σε μια γηρασμένη κατάσταση – σταματούν να διαιρούνται αλλά παραμένουν ζωντανά – και απελευθερώνουν επιβλαβή σήματα που ονομάζονται φαινοτύπος έκκρισης που σχετίζεται με τον γηρασμό (SASP). Τα γηρασμένα κύτταρα στο μάτι μπορούν να επιδεινώσουν την ασθένεια. Για παράδειγμα, τα γερασμένα κύτταρα του τραχηλώδους πλέγματος (το φίλτρο μπροστά από το μάτι) σκληραίνουν και φράζουν, αυξάνοντας την ενδοφθάλμια πίεση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Στον αμφιβληστροειδή και το οπτικό νεύρο, τα γηρασμένα κύτταρα απελευθερώνουν κυτοκίνες (όπως IL-6, IL-8, IL-1β) και ένζυμα (MMPs) που προκαλούν φλεγμονή, αναδιαμόρφωση ιστών και θάνατο νευρικών κυττάρων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτοί οι παράγοντες SASP έχουν βρεθεί σε ανθρώπινα γλαυκωματικά μάτια και σε ζωικά μοντέλα ενδοφθάλμιας πίεσης, όπου προκαλούν βλάβη στα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η στόχευση αυτών των κυττάρων είναι μια νέα ιδέα: η αφαίρεση ή η σίγαση τους μπορεί να βοηθήσει στην προστασία του οπτικού νεύρου.

Ο Γηρασμός στο Μάτι

Τα γηρασμένα κύτταρα συσσωρεύονται σε βασικούς ιστούς του ματιού. Στο τραχηλώδες πλέγμα (TM), ο γηρασμός σκληραίνει το πλέγμα και αυξάνει την αντίσταση στην εκροή υγρού (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό αυξάνει την ενδοφθάλμια πίεση, έναν κύριο παράγοντα κινδύνου για το γλαύκωμα. Σε ανθρώπους με γλαύκωμα, έχουν μετρηθεί περισσότερα γηρασμένα κύτταρα TM (που χαρακτηρίζονται από ένζυμα όπως η SA-β-gal ή οι πρωτεΐνες p16^INK4a και p21^CIP1) σε σύγκριση με τα φυσιολογικά μάτια (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Τα υψηλά επίπεδα p16 και p21 στα κύτταρα TM συσχετίζονται με το γλαύκωμα και λιγότερα κύτταρα TM επιβιώνουν μέχρι τα γεράματα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Στην κεφαλή του οπτικού νεύρου και τον αμφιβληστροειδή, η γήρανση και το στρες προκαλούν τον γηρασμό των RGCs και των υποστηρικτικών κυττάρων (αστροκύτταρα, μικρογλοία). Αυτά τα κύτταρα εκκρίνουν στη συνέχεια παράγοντες SASP – προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (IL-6, IL-1β, IL-8), χημειοκίνες (CCL2, CXCL5) και μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας – οι οποίοι δηλητηριάζουν τους γειτονικούς νευρώνες και διαδίδουν τον γηρασμό σε γειτονικά κύτταρα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε μοντέλα ποντικιών με υψηλή ενδοφθάλμια πίεση και σε ανθρώπινο ιστό γλαυκώματος, έχουν βρεθεί αυξημένα επίπεδα IL-6, IL-1β, IL-8 και άλλων δεικτών SASP, που συνδέονται με χρόνια φλεγμονή και θάνατο των RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Έτσι, ο γηρασμός και ο SASP συμβάλλουν στη δυσλειτουργία του TM και στη βλάβη του οπτικού νεύρου στο γλαύκωμα.

Κερκετίνη και Φισετίνη ως Σηνολυτικά

Τα σηνολυτικά φάρμακα είναι παράγοντες που σκοτώνουν τα γηρασμένα κύτταρα, ενώ τα σηνομορφικά καταστέλλουν τις επιβλαβείς εκκρίσεις τους. Η κερκετίνη και η φισετίνη είναι φυσικά φλαβονοειδή με σηνολυτική ή σηνομορφική δράση. Η Κερκετίνη βρίσκεται σε πολλά φρούτα και λαχανικά και είναι γνωστή ως αντιοξειδωτικό. Έρευνες δείχνουν ότι η κερκετίνη μπορεί επιλεκτικά να εξαλείψει τα γηρασμένα κύτταρα και να μειώσει τον SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Έχει επίσης αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές ιδιότητες στο μάτι. Σε μοντέλα στρες του αμφιβληστροειδούς, η κερκετίνη αυξάνει τα προστατευτικά ένζυμα (όπως Nrf2 και HO-1) και μειώνει τον κυτταρικό θάνατο (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ως σηνολυτικό, η κερκετίνη καταστέλλει τον NF-κB (έναν βασικό ρυθμιστή του SASP) και μειώνει την έκκριση IL-6 και άλλων κυτοκινών από τα γηρασμένα κύτταρα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Η Φισετίνη, συγγενής της κερκετίνης, αναδεικνύεται ως ένα ισχυρό σηνολυτικό. Σε μια αναφορά, η φισετίνη υπερέβη την κερκετίνη στην εξόντωση γηρασμένων κυττάρων σε καλλιέργεια και σε ποντίκια (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η θεραπεία με φισετίνη σε ηλικιωμένα ποντίκια μείωσε το p16^INK4a και άλλους δείκτες γήρανσης στους ιστούς, βελτίωσε το εύρος υγείας και παρέτεινε τη διάρκεια ζωής (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η φισετίνη χρησιμοποιείται ήδη ως συμπλήρωμα διατροφής και φαίνεται ασφαλής. Η ισχυρή σηνολυτική της δράση υποδηλώνει ότι μπορεί να καθαρίσει και τα γηρασμένα κύτταρα των ματιών. Τόσο η κερκετίνη όσο και η φισετίνη έχουν ευνοϊκά προφίλ ασφάλειας στον άνθρωπο, καθιστώντας τις ελκυστικές για κλινικές δοκιμές (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Προκλινικά Στοιχεία στο Γλαύκωμα

Σε μοντέλα γλαυκώματος, η αφαίρεση γηρασμένων κυττάρων έχει δείξει σαφές όφελος. Σε ένα μοντέλο οξείας οφθαλμικής υπέρτασης σε ποντίκια, πολλά RGCs έγιναν γηρασμένα και ενεργοποίησαν γονίδια SASP αφότου αυξήθηκε η ενδοφθάλμια πίεση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα γενετικό τέχνασμα και το σηνολυτικό φάρμακο dasatinib για να καταστρέψουν (σκοτώσουν) τα p16^INK4a-θετικά γηρασμένα RGCs. Είναι αξιοσημείωτο ότι η πρώιμη κάθαρση αυτών των κυττάρων έσωσε τα εναπομείναντα RGCs: τα θεραπευμένα ποντίκια διατήρησαν τις οπτικές τους αποκρίσεις και τον αριθμό των RGCs πολύ καλύτερα από τα ζώα της ομάδας ελέγχου (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Με άλλα λόγια, η σηνολυτική δράση προστάτευσε το οπτικό νεύρο από την συνεχιζόμενη βλάβη.

Ενώ το dasatinib ήταν το φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε εκεί, αυτό ενισχύει την ιδέα: αν τα γηρασμένα RGCs και η γλοία είναι οι ένοχοι, τότε η στόχευσή τους θα πρέπει να βοηθήσει. Η κερκετίνη ή η φισετίνη μπορεί να δράσουν παρόμοια. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι η διατροφική φισετίνη βελτιώνει την οφθαλμική λειτουργία σε ένα γενετικό μοντέλο γλαυκώματος σε ποντίκια (στέλεχος DBA/2J) μειώνοντας την φλεγμονή του αμφιβληστροειδούς και σώζοντας νευρώνες (αν και αυτό το εύρημα χρειάζεται περαιτέρω επιβεβαίωση).

Μια άλλη μελέτη εξέτασε ακόμη και ανθρώπους ασθενείς που είχαν τυχαία εκτεθεί σε σηνολυτικά. Σε μια αναδρομική ανασκόπηση ασθενών με γλαύκωμα που έπαιρναν τυχαία σηνολυτικούς παράγοντες (για άλλες καταστάσεις), δεν παρατηρήθηκε καμία βλάβη: οι ασθενείς που λάμβαναν σηνολυτικά δεν είχαν χειρότερη όραση, υψηλότερες πιέσεις ή ταχύτερη απώλεια οπτικού πεδίου από τους αντίστοιχους μάρτυρες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Στην πραγματικότητα, αυτό υποδηλώνει ότι τα σηνολυτικά δεν έβλαψαν το μάτι και υποστηρίζει περαιτέρω μελέτη των προστατευτικών τους επιδράσεων.

Οφέλη και Κίνδυνοι της Σηνολυτικής Δράσης στο Μάτι

Πιθανά οφέλη: Η κάθαρση των γηρασμένων κυττάρων στο TM και στο οπτικό νεύρο θα μπορούσε να μειώσει τη φλεγμονή και τη δυσλειτουργία των ιστών. Στο TM, θα μπορούσε να αποκαταστήσει πιο υγιείς διόδους εκροής και να μειώσει την ενδοφθάλμια πίεση. Στον αμφιβληστροειδή/κεφαλή του νεύρου, μπορεί να διακόψει τον κύκλο της βλάβης που προκαλείται από τον SASP, διατηρώντας τα RGCs που διαφορετικά θα πέθαιναν. Η σηνολυτική δράση θα μπορούσε να συμπληρώσει τις υπάρχουσες θεραπείες γλαυκώματος (μείωση πίεσης) στοχεύοντας το γηραντικό στοιχείο της νόσου.

Πιθανοί κίνδυνοι: Το οπτικό νεύρο είναι ευαίσθητος νευρικός ιστός. Θεωρητικά, η εξόντωση κυττάρων – ακόμα κι αν είναι «ζόμπι» γηρασμένα κύτταρα – μπορεί να έχει ακούσιες συνέπειες. Για παράδειγμα, ορισμένα υποστηρικτικά κύτταρα μπορεί να γίνουν εν μέρει γηρασμένα για να περιορίσουν τη βλάβη, και η ξαφνική αφαίρεσή τους θα μπορούσε να προκαλέσει φλεγμονή. Επίσης, τα συστηματικά σηνολυτικά φάρμακα μερικές φορές επηρεάζουν άλλους ιστούς. Ένα γνωστό σηνολυτικό, το navitoclax, μπορεί να προκαλέσει χαμηλά αιμοπετάλια, οπότε η επιλογή του φαρμάκου και η δοσολογία πρέπει να είναι προσεκτικές. Η κερκετίνη και η φισετίνη είναι γενικά καλά ανεκτές, αλλά οι υψηλές δόσεις ή οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις στο μάτι είναι ανεξέλεγκτες. Κάθε δοκιμή πρέπει να παρακολουθεί για φλεγμονή του αμφιβληστροειδούς ή του οπτικού νεύρου, αιμορραγία ή απώλεια λειτουργίας. Μέχρι στιγμής, περιορισμένα δεδομένα (π.χ. η παραπάνω ανθρώπινη αναφορά) δεν δείχνουν εμφανή οφθαλμική τοξικότητα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), κάτι που είναι ενθαρρυντικό.

Σχεδιασμός Δοκιμής, Βιοδείκτες και Παρακολούθηση

Για να δοκιμαστούν τα σηνολυτικά στο γλαύκωμα ή τη γήρανση των ματιών, απαιτείται μια προσεκτικά σχεδιασμένη δοκιμή. Πιθανός σχεδιασμός: μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε ασθενείς με αρχικό γλαύκωμα ή οφθαλμική υπέρταση. Το σηνολυτικό (π.χ. διαλείπουσα υψηλή δόση φισετίνης ή κερκετίνης) θα χορηγούνταν από το στόμα ή με οφθαλμικές σταγόνες (εάν γίνουν διαθέσιμες τοπικές συνθέσεις).

Τελικά σημεία: Τα βασικά αποτελέσματα θα περιλάμβαναν τυπικές μετρήσεις γλαυκώματος – ενδοφθάλμια πίεση (IOP), πάχος της στιβάδας νευρικών ινών του αμφιβληστροειδούς (RNFL) στην απεικόνιση OCT, δοκιμές οπτικού πεδίου και ηλεκτρορετινογράφημα μοτίβου (PERG) ή οπτικά προκλητά δυναμικά (VEPs) για την αξιολόγηση της λειτουργίας των νεύρων. Η βελτίωση ή η πιο αργή μείωση σε αυτά θα ήταν πρωταρχικά σημάδια νευροπροστασίας.

Βιοδείκτες: Από την πλευρά του εργαστηρίου, η παρακολούθηση των βιοδεικτών γήρανσης θα βοηθούσε να φανεί η δέσμευση του στόχου. Ένας κορυφαίος δείκτης είναι το p16^INK4a. Αυτός ο αναστολέας του κυτταρικού κύκλου είναι υπερεκφρασμένος στα γηρασμένα κύτταρα. Σε μια δοκιμή, θα μπορούσαν να μετρηθούν τα επίπεδα RNA ή πρωτεΐνης p16^INK4a σε δείγματα υποκατάστασης. Για παράδειγμα, τα Τ-λεμφοκύτταρα του αίματος ή τα δερματικά κύτταρα συχνά αντικατοπτρίζουν τον οργανισμικό γηρασμό και μπορεί να μειώσουν το p16 μετά τη θεραπεία (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Στο μάτι ειδικότερα, οι ερευνητές θα μπορούσαν να αναλύσουν εκτομηθέντα κύτταρα TM (εάν αφαιρεθούν κατά την συνήθη χειρουργική επέμβαση γλαυκώματος) για p16 ή SA-β-gal. Το δακρυϊκό υγρό ή το υδατοειδές υγρό θα μπορούσαν να αναλυθούν για παράγοντες SASP όπως IL-6, IL-8 και MMPs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μια μείωση αυτών των κυτοκινών μετά τη θεραπεία θα υποδήλωνε μειωμένο SASP. Η σειριακή αγγειογραφία οπτικής συνοχής (OCT) θα μπορούσε επίσης να δείξει αλλαγές στην αιματική ροή ή στην εξωκυττάρια μήτρα στην περιοχή του TM.

Παρακολούθηση ασφάλειας: Οι συμμετέχοντες θα λάμβαναν τακτικές οφθαλμολογικές εξετάσεις με βυθοσκόπηση με διαστολή για τον έλεγχο φλεγμονής, αγγειακών αλλαγών ή χρωστικών αλλοιώσεων. Πρέπει να παρακολουθούνται οι κυκλοφορούντες φλεγμονώδεις δείκτες (CRP, IL-6) και ο αριθμός των αιμοφόρων κυττάρων (σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών εκτός στόχου, όπως αυτές που παρατηρούνται με άλλα σηνολυτικά). Εάν χρησιμοποιηθεί οφθαλμική σύνθεση, θα μπορούσαν να προστεθούν μετρήσεις όπως το πάχος του κερατοειδούς και ο αριθμός των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η αναδρομική μελέτη [Source 7] διαβεβαίωσε ότι η όραση και η IOP παρέμειναν σταθερές με την έκθεση σε σηνολυτικά (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), αλλά μια δοκιμή θα απαιτούσε εντονότερη παρακολούθηση.

Οι ενδιάμεσες αναλύσεις θα πρέπει να παρακολουθούν για οποιαδήποτε πτώση στην οπτική οξύτητα ή νέα οφθαλμικά συμπτώματα. Επειδή ο κύκλος εργασιών του νευρικού ιστού είναι αργός, οι δοκιμές μπορεί να χρειαστούν πολλούς μήνες για να δουν δομικές αλλαγές, οπότε ο σχεδιασμός θα μπορούσε να είναι μια αρχική πιλοτική φάση 6-12 μηνών. Θετικά αποτελέσματα θα μπορούσαν τότε να οδηγήσουν σε μεγαλύτερες, μακροπρόθεσμες δοκιμές.

Συμπέρασμα

Καθώς αναζητούμε νέες θεραπείες για το γλαύκωμα και τη γήρανση του οπτικού νεύρου, τα σηνολυτικά όπως η κερκετίνη και η φισετίνη προσφέρουν μια νέα προσέγγιση. Στοχεύοντας τα επιβλαβή γηρασμένα κύτταρα και τους παράγοντες SASP τους στο τραχηλώδες πλέγμα και την κεφαλή του οπτικού νεύρου, αυτές οι ενώσεις θα μπορούσαν να μειώσουν τη βλάβη που σχετίζεται με την ηλικία. Προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι η κάθαρση των γηρασμένων κυττάρων διατηρεί τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς και την όραση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), και πρώιμα ανθρώπινα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα σηνολυτικά δεν βλάπτουν το μάτι (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Προσεκτικές κλινικές δοκιμές, με τελικά σημεία την IOP και την απεικόνιση των νεύρων, βιοδείκτες γήρανσης (p16^INK4a και κυτοκίνες SASP), και επαγρύπνηση για την ασφάλεια, θα χρειαστούν για να δοκιμαστεί αυτή η ιδέα. Εάν επιτύχει, η σηνολυτική δράση θα μπορούσε να γίνει ένα ισχυρό συμπλήρωμα στο οπλοστάσιό μας κατά του γλαυκώματος και άλλων οπτικών νευροπαθειών της γήρανσης.

ΕΤΙΚΕΤΕΣ: Σηνολυτικά, Γλαύκωμα, Κερκετίνη, Φισετίνη, Γήρανση οπτικού νεύρου, Τραχηλώδες πλέγμα, SASP, p16^INK4a, Νευροπροστασία, Κλινικές δοκιμές.