Είναι το Γλαύκωμα Γενετικό;

Εισαγωγή

Ναι – το γλαύκωμα συχνά είναι κληρονομικό, αλλά η ιστορία είναι πολύ πιο περίπλοκη από ένα μόνο «γονίδιο γλαυκώματος». Η ύπαρξη ενός πρωτοβάθμιου συγγενή (γονέα, αδελφού/ής ή παιδιού) με γλαύκωμα αυξάνει δραματικά τον δικό σας κίνδυνο – περίπου 4 έως 9 φορές σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Με άλλα λόγια, το οικογενειακό ιστορικό είναι μια πολύ ισχυρή προειδοποιητική ένδειξη. Ωστόσο, οι περισσότερες περιπτώσεις γλαυκώματος δεν προκαλούνται από μία μόνο κληρονομούμενη μετάλλαξη. Αντίθετα, το γλαύκωμα είναι συνήθως μια πολυγονιδιακή, πολυπαραγοντική νόσος – πράγμα που σημαίνει ότι δεκάδες ή και εκατοντάδες κοινές γενετικές παραλλαγές συμβάλλουν λίγο στον κίνδυνο, και περιβαλλοντικοί παράγοντες (ηλικία, αρτηριακή πίεση, χρήση στεροειδών, κ.λπ.) παίζουν επίσης βασικούς ρόλους. Σε αυτό το άρθρο αναλύουμε τη γενετική: προσδιορίζοντας τη χούφτα των σπάνιων γονιδίων που μπορούν να προκαλέσουν γλαύκωμα από μόνα τους, και εξηγώντας το τεράστιο δίκτυο άλλων γονιδίων που αυξάνουν ανεπαίσθητα τον κίνδυνο. Εξερευνούμε επίσης πώς ο γενετικός κίνδυνος ποικίλλει μεταξύ των εθνοτικών ομάδων, ποιες συναρπαστικές νέες γενετικές εξετάσεις και θεραπείες είναι στον ορίζοντα, και τι πρέπει να κάνουν οι ασθενείς σήμερα με οικογενειακό ιστορικό ή αποτελέσματα γενετικών εξετάσεων.

Μονογονιδιακό Γλαύκωμα – Όταν ένα Γονίδιο Οδηγεί τη Νόσο

Ορισμένα γονίδια γλαυκώματος ακολουθούν την κλασική «Μεντελιανή» κληρονομικότητα (όπως η δρεπανοκυτταρική αναιμία ή η κυστική ίνωση), ειδικά σε περιπτώσεις πρώιμης έναρξης. Αυτά είναι σχετικά σπάνια αλλά έχουν πολύ μεγάλη επίδραση. Επισημαίνουμε τα σημαντικότερα:

• MYOC (μυοσιλίνη). Αυτό ήταν το πρώτο γονίδιο γλαυκώματος που ανακαλύφθηκε. Οι μεταλλάξεις στο MYOC προκαλούν νεανικό και ενήλικο πρωτοπαθές γλαύκωμα ανοικτής γωνίας (POAG). Στο γλαύκωμα νεανικής έναρξης (ηλικίες ~3-40), οι μεταλλάξεις MYOC εμφανίζονται περίπου στο 10% των ασθενών (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (έως ~30-36% σε ορισμένες πρώιμες μελέτες). Στο ενήλικο POAG (έναρξη μετά την ηλικία των 40), οι μεταλλάξεις MYOC ευθύνονται για περίπου 3-5% των περιπτώσεων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτές οι μεταλλάξεις δρουν με κυρίαρχο τρόπο· αν έχετε ένα «κακό» αντίγραφο του MYOC, έχετε υψηλό δια βίου κίνδυνο γλαυκώματος (eyewiki.org). Για παράδειγμα, μια κοινή μετάλλαξη MYOC που ονομάζεται p.Gln368Ter βρίσκεται σχεδόν αποκλειστικά σε άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής και από μόνη της παρέχει πολύ υψηλό κίνδυνο – μελέτες πληθυσμού δείχνουν ότι οι φορείς αυτής της παραλλαγής έχουν περίπου 7 φορές υψηλότερες πιθανότητες εμφάνισης POAG από τους μη φορείς (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Δεν εμφανίζουν όλοι όσοι φέρουν τη μετάλλαξη γλαύκωμα, κάτι που δείχνει ότι και άλλοι παράγοντες έχουν σημασία.)

• OPTN (οπτινευρίνη) και TBK1 (TANK-binding kinase 1). Αυτά τα δύο γονίδια συνδέονται με το γλαύκωμα φυσιολογικής πίεσης (NTG), μια μορφή γλαυκώματος ανοικτής γωνίας που εμφανίζεται ακόμη και όταν η ενδοφθάλμια πίεση δεν είναι αυξημένη. Σε σπάνιες οικογένειες με επιθετικό NTG, έχουν βρεθεί μεταλλάξεις στο OPTN ή διπλασιασμοί του TBK1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτές οι μεταλλάξεις δρουν επίσης με κυρίαρχο τρόπο. Επειδή τα OPTN και TBK1 εμπλέκονται σε κυτταρικές οδούς στρες και θανάτου, η ανακάλυψή τους έδειξε ότι οι νευροεκφυλιστικοί μηχανισμοί (όχι μόνο η υψηλή πίεση) μπορούν να οδηγήσουν στο γλαύκωμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• CYP1B1. Αυτό το γονίδιο (που κωδικοποιεί ένα ένζυμο κυτοχρώματος P450) είναι η κύρια αιτία του πρωτοπαθούς συγγενούς γλαυκώματος (PCG) – γλαυκώματος που εμφανίζεται κατά τη γέννηση ή στην παιδική ηλικία. Οι μεταλλάξεις στο CYP1B1 είναι αυτοσωματικές υπολειπόμενες, πράγμα που σημαίνει ότι ένα παιδί πρέπει να κληρονομήσει δύο «κακά» αντίγραφα (ένα από κάθε γονέα) για να αναπτύξει τη νόσο. Παγκοσμίως, οι μεταλλάξεις CYP1B1 είναι μακράν η πιο κοινή αιτία του PCG, ειδικά σε πληθυσμούς με υψηλά ποσοστά ενδογαμίας (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Σε μια μεγάλη ανασκόπηση, πάνω από 70 διαφορετικές μεταλλάξεις CYP1B1 αναγνωρίστηκαν σε ασθενείς με PCG από πολλές χώρες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Επειδή πρόκειται για μια καλώς τεκμηριωμένη αιτία, σε κάθε παιδί με πραγματικό συγγενές γλαύκωμα προσφέρεται συνήθως γενετική συμβουλευτική και έλεγχος του CYP1B1.

• FOXC1 και PAX6. Αν και δεν είναι κλασικά «γονίδια γλαυκώματος» per se, οι μεταλλάξεις σε αυτά τα αναπτυξιακά γονίδια προκαλούν δυσγενεσία του πρόσθιου τμήματος (υποανάπτυξη της γωνίας του οφθαλμού και της ίριδας), συχνά με πρώιμο γλαύκωμα (π.χ. σύνδρομο Axenfeld–Rieger ή ανιριδία). Αυτά είναι αυτοσωματικά κυρίαρχα. Μας υπενθυμίζουν ότι τα γονίδια ανάπτυξης του οφθαλμού μπορούν έμμεσα να προκαλέσουν γλαύκωμα. (Οι μεταλλάξεις FOXC1 και PAX6 συχνότερα εκδηλώνονται με οφθαλμικές δυσμορφίες ή σύνδρομα, αλλά μερικές φορές το πρώτο πράγμα που παρατηρείται είναι το γλαύκωμα.) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (eyewiki.org)

• LOXL1, ABCA1 (γονίδια γλαυκώματος αποφολίδωσης). Ένας άλλος υψηλού προφίλ γενετικός κίνδυνος προέρχεται από το σύνδρομο ψευδοαποφολίδωσης (PXF), μια σχετιζόμενη με την ηλικία κατάσταση όπου φολιδωτό υλικό φράζει την αποχέτευση. Παραλλαγές κοντά στο γονίδιο LOXL1 βρέθηκε ότι προσδίδουν εξαιρετικά υψηλό κίνδυνο για γλαύκωμα αποφολίδωσης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Είναι ενδιαφέρον ότι σχεδόν όλοι οι άνω των 60 ετών έχουν ένα από τα «αλλομόρφους κινδύνου LOXL1», ωστόσο μόνο μια μειοψηφία αναπτύσσει σύνδρομο αποφολίδωσης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό το λυμένο παζλ δείχνει ότι ακόμη και ο «ισχυρός» γενετικός κίνδυνος μπορεί να μην προκαλέσει νόσο, εκτός αν ευθυγραμμιστούν και άλλοι παράγοντες. Ερευνητές έχουν επίσης ανακαλύψει άλλες περιοχές (όπως τα ABCA1 και FNDC3B) σε σαρώσεις γονιδιώματος ασθενών με αποφολίδωση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), αλλά αυτές προσδίδουν πολύ μικρότερο κίνδυνο.

Συνοψίζοντας, το αμιγώς μονογονιδιακό γλαύκωμα είναι ασυνήθιστο (ίσως 3-5% των συνολικών περιπτώσεων ενηλίκων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), αλλά όταν εμφανίζεται συχνά πλήττει νέους ανθρώπους και μπορεί να είναι σοβαρό. Η γνώση αυτών των γονιδίων βοηθά σε σπάνιες οικογένειες ή παιδικές περιπτώσεις. Το μεγαλύτερο μέρος του γλαυκώματος σήμερα είναι πολυγονιδιακό.

Το Γλαύκωμα ως Πολυγονιδιακή Νόσος

Για τη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών, κανένα μεμονωμένο «γονίδιο γλαυκώματος» δεν εξηγεί τη νόσο. Αντίθετα, πολλές κοινές γενετικές παραλλαγές προσθέτουν η καθεμία ένα μικρό κομμάτι κινδύνου. Πάνω από 120 τόποι ευαισθησίας έχουν πλέον συνδεθεί με το γλαύκωμα μέσω μεγάλων μελετών συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Κάθε τόπος συχνά περιέχει ένα ή περισσότερα γονίδια που εμπλέκονται στη δομή του ματιού ή στην υγεία των νεύρων. Ακολουθούν βασικά θέματα από αυτά τα ευρήματα:

• Γονίδια Ρύθμισης Ενδοφθάλμιας Πίεσης (IOP): Η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση είναι ο μεγαλύτερος τροποποιήσιμος παράγοντας κινδύνου, οπότε δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι πολλές παραλλαγές κινδύνου επηρεάζουν τον έλεγχο της πίεσης. Παραλλαγές εντός ή κοντά στα TMCO1, GAS7, CAV1/CAV2, ABCA1, AUTS2 και άλλα έχουν συσχετιστεί με υψηλότερη ενδοφθάλμια πίεση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Για παράδειγμα, μια μελέτη GWAS διαπίστωσε ότι κοινοί SNP στα γονίδια GAS7 και TMCO1 συνδέονταν σημαντικά με τα επίπεδα IOP, και αυτοί οι ίδιοι SNP έδειξαν ελαφρές συσχετίσεις με το γλαύκωμα σε συνδυασμένες αναλύσεις (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Τα TMCO1 και GAS7 είναι και τα δύο ενεργά στο τραβεκουλωτό δίκτυο και τον αμφιβληστροειδή.) Παραλλαγές που καθορίζουν το κεντρικό πάχος του κερατοειδούς (γονίδια όπως τα COL5A1 και CYP1B1) επηρεάζουν επίσης έμμεσα τον κίνδυνο, επειδή οι λεπτότεροι κερατοειδείς υποεκτιμούν την πίεση και αποτελούν ξεχωριστό παράγοντα κινδύνου. Εν ολίγοις, οι μελέτες σε όλο το γονιδίωμα έχουν επιβεβαιώσει ότι η βιολογία που σχετίζεται με την πίεση (παραγωγή και αποχέτευση υγρών, ενδοτικότητα ιστών κ.λπ.) καθοδηγείται από πολλά γονίδια.

• Γονίδια Οπτικού Νεύρου και Γαγγλιακών Κυττάρων του Αμφιβληστροειδούς: Άλλοι τόποι επηρεάζουν την ανθεκτικότητα του οπτικού νεύρου ή τον τρόπο με τον οποίο τα γαγγλιακά κύτταρα αντιμετωπίζουν το στρες. Για παράδειγμα, τα SIX6 και ATOH7 είναι αναπτυξιακά γονίδια σημαντικά για την επιβίωση των γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς, και οι παραλλαγές εδώ επηρεάζουν τον κίνδυνο γλαυκώματος. Εμφανίζονται επίσης SNP σε γονίδια που σχετίζονται με την εξωκυττάρια μήτρα της κρητηριδοειδούς πλάκας (όπου οι νευρικές ίνες εξέρχονται από το μάτι). Μελέτες έχουν επίσης βρει παραλλαγές σε γονίδια όπως τα CYP1B1 (και πάλι) και LAMB2 που εμπλέκονται στους οφθαλμικούς συνδετικούς ιστούς, ή το CKS1B που εμπλέκεται στη λειτουργία των νευρώνων. Τα ακριβή λειτουργικά γονίδια εξακολουθούν να ταξινομούνται, αλλά ουσιαστικά αυτές οι παραλλαγές καθιστούν το οπτικό νεύρο είτε περισσότερο είτε λιγότερο ευάλωτο σε βλάβες από την πίεση ή άλλες προσβολές (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Αγγειακές και Νευροεκφυλιστικές Οδοί: Ορισμένοι τόποι γλαυκώματος επικαλύπτονται με γονίδια γνωστά στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης ή στη νευροεκφύλιση. Για παράδειγμα, οι παραλλαγές στα PDE7B και FMNL2 (που βρέθηκαν σε πολυεθνικές μελέτες) επηρεάζουν την αγγειακή λειτουργία και έχουν συνδεθεί με το γλαύκωμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Οι τόποι CAV1/CAV2 εμπλέκονται στην ενδοθηλιακή λειτουργία (επένδυση των αιμοφόρων αγγείων). Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η μειωμένη ροή αίματος, ή η υγεία των νευρώνων του εσωτερικού αμφιβληστροειδούς, αποτελεί μέρος της πολύπλοκης εικόνας του γλαυκώματος.

• Άλλα Συμβάλλοντα Γονίδια: Οι μελέτες GWAS έχουν επίσης εμπλέξει γονίδια που επηρεάζουν το μέγεθος και την ανατομία του ματιού (που θα μπορούσαν να προδιαθέτουν σε γλαύκωμα κλειστής γωνίας) και τον μεταβολισμό (π.χ. γονίδια διαχείρισης χοληστερόλης όπως το ABCA1 που μπορεί να επηρεάζουν την υγεία των νεύρων). Συχνά κάθε παραλλαγή έχει ένα μικρό μέγεθος επίδρασης· μόνο όταν συσσωρεύονται πολλά αλληλόμορφα κινδύνου δημιουργούν μια ουσιαστική αύξηση στον κίνδυνο νόσου.

Συνολικά, η γενετική αρχιτεκτονική του γλαυκώματος ενηλίκων είναι πολυεπίπεδη: λίγες σπάνιες μεταλλάξεις με μεγάλη επίδραση μπορούν να προκαλέσουν πρώιμη σοβαρή νόσο, αλλά εκατοντάδες κοινές παραλλαγές στο γονιδίωμα προσθέτουν η καθεμία έναν ψίθυρο κινδύνου. Μόνο αθροιστικά (μερικές φορές μετρούμενες από ένα πολυγονιδιακό σκορ κινδύνου) γίνονται εμφανείς.

Γενετικός Κίνδυνος και Εθνικότητα

Το γενετικό τοπίο του γλαυκώματος φαίνεται αρκετά διαφορετικό σε διάφορες εθνοτικές ομάδες. Ορισμένοι παράγοντες κινδύνου είναι συγκεκριμένοι για την καταγωγή:

• Πληθυσμοί Ευρωπαϊκής Καταγωγής: Ορισμένες παραλλαγές γλαυκώματος είναι πολύ πιο κοινές σε άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής. Για παράδειγμα, η μετάλλαξη MYOC p.Gln368Ter που αναφέρθηκε παραπάνω παρατηρείται ουσιαστικά μόνο στους Ευρωπαίους (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μεγάλες ευρωπαϊκές κοόρτεις έχουν επίσης βρει πολλούς τόπους (πάνω από 100) μέσω μετα-αναλύσεων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Λόγω αυτού, ένα άτομο ευρωπαϊκής καταγωγής με ισχυρό οικογενειακό ιστορικό είναι πιο πιθανό να φέρει ένα γνωστό αλληλόμορφο υψηλού κινδύνου (όπως στα MYOC ή CAV1/CAV2) από κάποιον άλλης καταγωγής.

• Πληθυσμοί Αφρικανικής Καταγωγής: Άτομα δυτικοαφρικανικής καταγωγής έχουν περίπου 3-4 φορές μεγαλύτερη επικράτηση POAG σε σύγκριση με τους Ευρωπαίους και τους Ασιάτες. Οι ακριβείς γενετικοί λόγοι εξακολουθούν να μελετώνται. Ορισμένες πολυεθνικές μελέτες GWAS δείχνουν ότι η συνολική κληρονομικότητα του γλαυκώματος είναι υψηλή σε όλες τις ομάδες, αλλά πολλές γνωστές παραλλαγές κινδύνου που εντοπίστηκαν στους Ευρωπαίους δεν εξηγούσαν πλήρως τον υψηλότερο αφρικανικό κίνδυνο (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μελέτες όπως η μετα-ανάλυση GERA/UK Biobank διαπίστωσαν ότι οι Αφροαμερικανοί στην κοόρτη είχαν πολύ υψηλότερη επικράτηση γλαυκώματος (16,1%) από τους λευκούς (7,4%) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Έδειξαν επίσης ότι εντός της αφροαμερικανικής καταγωγής, ένα μεγαλύτερο ποσοστό αφρικανικής (έναντι ευρωπαϊκής) γενετικής καταγωγής αύξησε τον κίνδυνο POAG (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Το ποια ακριβώς γονίδια οδηγούν σε αυτό αποτελεί σημαντικό ερευνητικό ενδιαφέρον – μπορεί να περιλαμβάνει ορισμένες παραλλαγές που είναι κοινές σε άτομα αφρικανικής καταγωγής αλλά σπάνιες αλλού. Επί του παρόντος, τα γενετικά τεστ που βασίζονται κυρίως σε ευρωπαϊκά δεδομένα είναι λιγότερο προγνωστικά για τους μαύρους ασθενείς.

• Ασιατικοί Πληθυσμοί – Πρωτοπαθές Γλαύκωμα Κλειστής Γωνίας (PACG): Οι Ανατολικοί Ασιάτες (Κινέζοι, Ιάπωνες κ.λπ.) έχουν πολύ υψηλά ποσοστά γλαυκώματος κλειστής γωνίας – μια πολύ διαφορετική μορφή που προκαλείται από στενή ανατομία του ματιού. Γενετικές μελέτες σε Ασιάτες έχουν εντοπίσει εντελώς διαφορετικούς τόπους που σχετίζονται με τον κίνδυνο κλειστής γωνίας. Η πρωτοποριακή μελέτη GWAS από τους Vithana et al. βρήκε τα PLEKHA7, COL11A1, και έναν τόπο κοντά στο PCMTD1/ST18 να συνδέονται με το PACG στους Ασιάτες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτά τα γονίδια επηρεάζουν τη δομή του πρόσθιου τμήματος και της ίριδας. Έτσι, ένα άτομο από την Ανατολική Ασία μπορεί να φέρει αλληλόμορφα κινδύνου που προδιαθέτουν έντονα σε στενές γωνίες, τα οποία απουσιάζουν ουσιαστικά στους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς. (Αντίθετα, οι Ευρωπαίοι είναι πιο επιρρεπείς σε γλαύκωμα ανοικτής γωνίας.) Ομάδες του Δυτικού Ειρηνικού και της Νοτιοανατολικής Ασίας εμφανίζουν παρόμοια μοτίβα.

• Γενετική Αποφολίδωσης (PXF) Παγκοσμίως: Η ψευδοαποφολίδωση είναι πολύ κοινή στη Σκανδιναβία, την Ισλανδία και μέρη της Μεσογείου, και βρίσκεται επίσης σε μαύρους και Ασιάτες αλλά με διαφορετικά «επικίνδυνα» αλληλόμορφα. Όπως σημειώθηκε, οι παραλλαγές κινδύνου LOXL1 είναι σχεδόν καθολικές σε όλες τις εθνικότητες – σχεδόν όλοι έχουν ένα αντίγραφο κινδύνου (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – αλλά μόνο μερικοί αναπτύσσουν γλαύκωμα αποφολίδωσης. Αυτό υποδηλώνει ότι εξακολουθούν να υπάρχουν άγνωστοι γενετικοί ή περιβαλλοντικοί «δεύτεροι παράγοντες». Οι ερευνητές έχουν παρατηρήσει ότι παρόλο που το αλληλόμορφο κινδύνου LOXL1 είναι κοινό (συχνά >80% στους πάσχοντες), η διεισδυτικότητά του ποικίλλει. Για παράδειγμα, στους σκανδιναβικούς πληθυσμούς ο απλότυπος κινδύνου LOXL1 παρατηρείται στο ~80% των ασθενών με PXF αλλά και στο ~40% των αντίστοιχων μαρτύρων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε αφρικανικούς και ασιατικούς πληθυσμούς, οι «επικίνδυνες» και «μη επικίνδυνες» εκδοχές του LOXL1 στην πραγματικότητα αντιστρέφονται – ένα σαφές παράδειγμα ότι το LOXL1 από μόνο του δεν αρκεί για να εξηγήσει ποιος θα νοσήσει. Συνοπτικά, το LOXL1 δείχνει ότι η ύπαρξη ενός αλληλόμορφου κινδύνου είναι σχεδόν δεδομένη, αλλά η νόσος εξακολουθεί να χρειάζεται άλλους παράγοντες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Αναδυόμενα Γενετικά Εργαλεία και Έρευνα

Η γενετική εισέρχεται στην κλινική πρακτική για το γλαύκωμα με διάφορους τρόπους:

• Πολυγονιδιακά Σκορ Κινδύνου (PRS): Ένα PRS συνδυάζει εκατοντάδες ή χιλιάδες παραλλαγές μικρού κινδύνου σε ένα ενιαίο σκορ. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι άτομα στα κορυφαία ποσοστά ενός PRS για το γλαύκωμα μπορούν να έχουν κίνδυνο συγκρίσιμο με άτομα με μία μόνο μετάλλαξη υψηλού κινδύνου (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Στην πράξη, οι ερευνητές μπορούν να γονοτυπήσουν ένα άτομο για γνωστά SNP που σχετίζονται με το γλαύκωμα και να υπολογίσουν ένα ποσοστό κινδύνου. Οι APOGs και άλλες ομάδες έχουν δείξει ότι ένα υψηλό PRS μπορεί να αναγνωρίσει ασυμπτωματικά άτομα που έχουν πολύ υψηλότερο δια βίου κίνδυνο δεκαετίες πριν συμβεί οποιαδήποτε βλάβη. Για παράδειγμα, μια ανάλυση της βιοτράπεζας του Ηνωμένου Βασιλείου διαπίστωσε ότι άτομα στο κορυφαίο 5% του PRS είχαν αρκετές φορές τον κίνδυνο γλαυκώματος από εκείνους με μέση βαθμολογία (παρόμοιας τάξης μεγέθους με ένα θετικό οικογενειακό ιστορικό) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Κάθε χρόνο ανακαλύπτονται περισσότερες παραλλαγές, οπότε η ακρίβεια του PRS βελτιώνεται σταθερά. Πολύ σύντομα, ένα καλά επικυρωμένο PRS (ίσως σε συνδυασμό με την ηλικία του ασθενούς και τις μετρήσεις των ματιών) θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να σηματοδοτήσει άτομα υψηλού κινδύνου για πρώιμο έλεγχο, ακόμη και πριν γίνει κλινικά εμφανές οποιοδήποτε γλαύκωμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Φαρμακογονιδιωματική: Γιατί ορισμένοι ασθενείς ανταποκρίνονται καλά σε μια δεδομένη θεραπεία ενώ άλλοι όχι; Μελέτες αρχίζουν να απαντούν σε αυτό. Για παράδειγμα, γενετικές παραλλαγές στο γονίδιο του υποδοχέα προσταγλανδίνης F (PTGFR) και σε άλλες οδούς φαρμάκων έχουν συνδεθεί με το πόσο καλά θα μειωθεί η ενδοφθάλμια πίεση ενός ασθενούς με σταγόνες αναλόγων PG (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μια πρόσφατη ανασκόπηση απαριθμεί SNP σε γονίδια όπως τα ABCB1 (μεταφορέας φαρμάκων), SLCO2A1, GMDS, PTGS1, MRP4 (ABCC4) και το ίδιο το PTGFR που συσχετίζονται με την αποτελεσματικότητα των σταγόνων προσταγλανδίνης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Στο μέλλον μπορεί να δοκιμάζουμε το DNA ενός ασθενούς για να προβλέψουμε ποιο φάρμακο για το γλαύκωμα θα λειτουργήσει καλύτερα ή θα προκαλέσει λιγότερες παρενέργειες, προχωρώντας προς εξατομικευμένη θεραπεία.

• Γονιδιακή Θεραπεία και CRISPR: Η βασική έρευνα εξερευνά ενεργά τρόπους διόρθωσης ή αντιστάθμισης γενετικών ελαττωμάτων. Μια στρατηγική είναι η παροχή ενός υγιές αντιγράφου ενός γονιδίου ή προστατευτικού παράγοντα μέσω ιικών φορέων (όπως το AAV) στους οφθαλμικούς ιστούς. Για παράδειγμα, μελέτες σε ζώα έχουν εισαγάγει γονίδια που αυξάνουν την εκροή του τραβεκουλωτού δικτύου ή κωδικοποιούν νευροπροστατευτικούς αυξητικούς παράγοντες. Μια άλλη στρατηγική είναι η γονιδιακή επεξεργασία βασισμένη σε CRISPR. Ένα δραματικό παράδειγμα proof-of-concept προήλθε από τους Jain et al. (PNAS, 2017), οι οποίοι χρησιμοποίησαν CRISPR/Cas9 σε ένα μοντέλο γλαυκώματος MYOC σε ποντίκια. Με την επιλεκτική κοπή του μεταλλαγμένου γονιδίου MYOC στο τραβεκουλωτό δίκτυο, ανακούφισαν το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου, μείωσαν την ενδοφθάλμια πίεση και σταμάτησαν την περαιτέρω βλάβη του οπτικού νεύρου (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό έδειξε ότι είναι τεχνικά εφικτό να επεξεργαστούν γονίδια γλαυκώματος σε ζωντανό οφθαλμικό ιστό. Άλλα εργαστήρια δοκιμάζουν το CRISPR σε διαφορετικούς στόχους γλαυκώματος και χρησιμοποιώντας ιική παροχή. Ενώ οι ανθρώπινες δοκιμές απέχουν ακόμα χρόνια, αυτές οι εξελίξεις υποδεικνύουν μια μέρα «διόρθωσης» μιας μετάλλαξης γλαυκώματος πριν καν ο ασθενής υποστεί βλάβη στο νεύρο. (Τουλάχιστον, αυτές οι προσεγγίσεις μπορεί να εμπνεύσουν νέα φάρμακα που μιμούνται τα αποτελέσματά τους.)

Γενετικός Έλεγχος και Συμβουλές για την Οικογένεια

Λαμβάνοντας υπόψη όλη αυτή την πολυπλοκότητα, τι πρέπει να κάνουν οι ασθενείς σήμερα σχετικά με τη γενετική; Ακολουθούν πρακτικές οδηγίες:

• Πότε είναι κατάλληλος ο γενετικός έλεγχος; Επί του παρόντος, ο τακτικός γενετικός έλεγχος για γλαύκωμα ενηλίκων δεν είναι καθιερωμένος, επειδή οι περισσότερες περιπτώσεις είναι πολυγονιδιακές και τα σημερινά τεστ δεν είναι ακόμη προγνωστικά. Η σπάνια εξαίρεση είναι παιδιά ή νεαροί ενήλικες με σαφές οικογενές γλαύκωμα. Οι οφθαλμίατροι μπορεί να παραγγείλουν τεστ για ένα μόνο γονίδιο ή μικρά πάνελ για MYOC, OPTN, CYP1B1, FOXC1 κ.λπ., εάν ένας ασθενής έχει πολύ πρώιμο γλαύκωμα ή συγγενή νόσο. Η αναγνώριση μιας μετάλλαξης σε τέτοιες περιπτώσεις μπορεί να ενημερώσει τη διαχείριση και να επιβεβαιώσει τη διάγνωση (βλ. οδηγίες Εθνικής Έρευνας (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Για τυπικούς ηλικιωμένους ασθενείς με POAG, δεν υπάρχει συγκεκριμένο γενετικό τεστ για την επιβεβαίωση της νόσου – η διάγνωση εξακολουθεί να είναι κλινική (οφθαλμολογική εξέταση και δεδομένα). Ορισμένες εξειδικευμένες γενετικές κλινικές μπορεί να προσφέρουν ευρεία πάνελ γονιδίων γλαυκώματος, αλλά αυτά χρησιμοποιούνται κυρίως για έρευνα ή περίπλοκες περιπτώσεις.

• Ερμηνεία οικογενειακού ιστορικού: Αν έχετε στενό μέλος της οικογένειας με γλαύκωμα, πρέπει να ενημερώσετε τον οφθαλμίατρό σας. Δεν χρειάζεστε γενετικό έλεγχο· αντίθετα, θα πρέπει να ξεκινήσετε τον τακτικό έλεγχο νωρίτερα και συχνότερα. Για παράδειγμα, ένα παιδί με γονέα που πάσχει από POAG μπορεί να ξεκινήσει να επισκέπτεται έναν οφθαλμίατρο στα μέσα της δεκαετίας των 30 αντί να περιμένει μέχρι τα 50 του. Ομοίως, τα αδέλφια ασθενών με γλαύκωμα θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά. Να έχετε κατά νου ότι δύο άτομα μπορούν να φέρουν την ίδια γενετική μετάλλαξη και να έχουν πολύ διαφορετικά αποτελέσματα – ένα άτομο μπορεί να αναπτύξει ήπιο γλαύκωμα όψιμης έναρξης, ενώ ένα άλλο να αναπτύξει πρώιμο σοβαρό γλαύκωμα. Η γενετική δεν είναι μοίρα. Ωστόσο, η γνώση του οικογενειακού ιστορικού είναι ένας από τους καλύτερους δείκτες κινδύνου που έχουμε, οπότε να είστε επιφυλακτικοί με τις εξετάσεις.

• Τι να πείτε στα παιδιά και τα αδέλφια σας: Ενημερώστε τους ότι το γλαύκωμα μπορεί να είναι κληρονομικό, οπότε χρειάζονται τακτικές οφθαλμολογικές εξετάσεις. Το γλαύκωμα είναι ύπουλο και ανώδυνο στα αρχικά στάδια, οπότε μόνο μια οφθαλμολογική εξέταση μπορεί να το εντοπίσει πριν χαθεί η όραση. Δεν χρειάζεται να τους τρομάξετε, αλλά βεβαιωθείτε ότι οι συγγενείς σας γνωρίζουν ότι πρέπει να ελεγχθούν, ίσως με την πρώτη τους εξέταση με διαστολή κόρης στη νεαρή ενήλικη ζωή, αν υπάρχει ισχυρό οικογενειακό ιστορικό. Και πάλι, ακόμη και αν ένας γονέας έχει γλαύκωμα, αυτό δεν εγγυάται ότι ένα παιδί θα το αναπτύξει – απλώς αυξάνει τις πιθανότητες. Μπορούν να καθησυχαστούν ότι οι σύγχρονες θεραπείες (σταγόνες, λέιζερ, χειρουργική επέμβαση) μπορούν να προστατεύσουν την όραση εάν το γλαύκωμα εντοπιστεί έγκαιρα.

• Τρέχοντες περιορισμοί: Να έχετε υπόψη ότι οι γενετικές προβλέψεις εξακολουθούν να είναι ατελείς. Μια επιστολή ή ένα τεστ που λέει «έχετε ένα γονίδιο γλαυκώματος» δεν σημαίνει ότι σας περιμένει άμεση τύφλωση – πολλοί φορείς δεν αναπτύσσουν ποτέ τη νόσο λόγω γενετικής πολυπλοκότητας και παραγόντων τρόπου ζωής. Αντίθετα, ένα αρνητικό τεστ δεν αποκλείει μελλοντικό γλαύκωμα, επειδή ο πολυγονιδιακός κίνδυνος και το περιβάλλον παίζουν τεράστιο ρόλο. Τα ηθικά ζητήματα περιλαμβάνουν την προστασία των γενετικών δεδομένων και τον ψυχολογικό αντίκτυπο της γνώσης του κινδύνου κάποιου για μια ανίατη ασθένεια. Επί του παρόντος, ο γενετικός έλεγχος γίνεται συνήθως σε ερευνητικά ή εξειδικευμένα κέντρα, και τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με έναν σύμβουλο ή ειδικό. Οι ασθενείς δεν πρέπει να αλλάζουν τη θεραπεία ή να σταματούν τις οφθαλμολογικές εξετάσεις αποκλειστικά βάσει των τρεχόντων γενετικών ευρημάτων.

• Κοιτάζοντας μπροστά – η τακτική χρήση της γενετικής: Τα επόμενα 5-10 χρόνια αναμένουμε τα γενετικά εργαλεία να ενσωματωθούν περισσότερο. Οι υπολογιστές PRS για τον κίνδυνο γλαυκώματος ενδέχεται να επικυρωθούν και να προσφερθούν μέσω οφθαλμολογικών κλινικών ή ακόμη και απευθείας στον καταναλωτή γενετικές υπηρεσίες (όπως συμβαίνει στις καρδιακές παθήσεις). Η γονιδιακή θεραπεία για το γλαύκωμα είναι απίθανο να είναι ρουτίνα σε λιγότερο από μια δεκαετία, αλλά δοκιμές CRISPR ή γονιδιακής παροχής μπορεί να ξεκινήσουν τα επόμενα χρόνια για περιπτώσεις υψηλού κινδύνου. Προς το παρόν, το πιο εφαρμόσιμο βήμα είναι ο ενημερωμένος έλεγχος: χρησιμοποιήστε το οικογενειακό σας ιστορικό (και τελικά, το πολυγονιδιακό σας σκορ κινδύνου) για να καθοδηγήσετε πότε και πόσο συχνά θα εξετάζεστε.

Συμπέρασμα

Συμπέρασμα: Η γενετική έχει σημασία στο γλαύκωμα, αλλά δεν είναι μοίρα. Εάν έχετε οικογενειακό ιστορικό, διατρέχετε υψηλότερο κίνδυνο και θα πρέπει να ελέγχεστε τακτικά. Μην πανικοβληθείτε αν ένας συγγενής ή ένα τεστ δείξει μια μετάλλαξη – σημαίνει απλώς ότι εσείς και ο γιατρός σας πρέπει να είστε ιδιαίτερα προσεκτικοί στην παρακολούθηση της ενδοφθάλμιας πίεσης και της υγείας του οπτικού νεύρου. Αντίθετα, ακόμη και χωρίς γνωστή μετάλλαξη, μπορείτε να αναπτύξετε γλαύκωμα από τη συνδυασμένη επίδραση πολλών γονιδίων μικρού κινδύνου και της γήρανσης. Οι εξελίξεις στα γονιδιακά πάνελ, τα σκορ κινδύνου και τις θεραπείες είναι στον ορίζοντα. Σύντομα μπορεί να γίνει ρουτίνα η χρήση της γενετικής για εξατομικευμένη φροντίδα του γλαυκώματος – εντοπίζοντας άτομα υψηλού κινδύνου πριν χαθούν οποιαδήποτε νευρικά κύτταρα, και προσαρμόζοντας τις θεραπείες στη γενετική τους σύνθεση. Εν τω μεταξύ, η καλύτερη στρατηγική παραμένει η έγκαιρη ανίχνευση μέσω τακτικών οφθαλμολογικών εξετάσεων, ειδικά για όσους έχουν οικογενειακό ιστορικό γλαυκώματος (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).