Εισαγωγή

Το γλαύκωμα είναι μια οφθαλμική νόσος που προκαλεί βλάβη στο οπτικό νεύρο, οδηγώντας σε απώλεια της περιφερικής όρασης. Μόλις συμβεί η βλάβη, οι συμβατικές θεραπείες (όπως η μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης) δεν μπορούν να αποκαταστήσουν την χαμένη όραση. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές έχουν διερευνήσει κατά πόσον η μη επεμβατική διέγερση του εγκεφάλου θα μπορούσε να βοηθήσει στη βελτίωση της εναπομένουσας όρασης. Δύο κοινές μέθοδοι είναι η διακρανιακή διέγερση συνεχούς ρεύματος (tDCS) και η διακρανιακή μαγνητική διέγερση (TMS), οι οποίες εφαρμόζουν ασθενείς ηλεκτρικούς ή μαγνητικούς παλμούς στο κρανίο για να διαμορφώσουν την εγκεφαλική δραστηριότητα. Μικρές μελέτες έχουν δοκιμάσει τέτοιες τεχνικές σε ασθενείς με γλαύκωμα για να δουν αν μπορεί να ενισχυθεί η οπτική επεξεργασία (ευαισθησία αντίθεσης, ελλείμματα οπτικού πεδίου κ.λπ.). Εξετάζουμε αυτές τις πιλοτικές και ελεγχόμενες δοκιμές, σημειώνοντας πού τοποθετήθηκαν τα ηλεκτρόδια ή τα πηνία, τις ρυθμίσεις διέγερσης, τα μετρούμενα κέρδη όρασης και πόσο διήρκεσαν αυτά τα κέρδη. Συζητάμε επίσης πιθανούς μηχανισμούς (όπως την ενίσχυση της πλαστικότητας του εγκεφάλου ή τη μείωση του νευρικού «θορύβου») και τη σημασία των καλά σχεδιασμένων ελεγχόμενων μελετών (καθώς τα αποτελέσματα της εξάσκησης ή του εικονικού φαρμάκου μπορούν να μιμηθούν τη βελτίωση).

Τεχνικές Διέγερσης Εγκεφάλου

Το tDCS χρησιμοποιεί ένα ήπιο σταθερό ηλεκτρικό ρεύμα που εφαρμόζεται μέσω ηλεκτροδίων στο τριχωτό της κεφαλής. Ανάλογα με την πολικότητα, μπορεί να αυξήσει (ανοδικό) ή να μειώσει (καθοδικό) την φλοιϊκή διεγερσιμότητα. Συνήθως, ένα ηλεκτρόδιο τοποθετείται πάνω από την περιοχή στόχο του εγκεφάλου (συχνά τον ινιακό οπτικό φλοιό), και το άλλο ηλεκτρόδιο (αναφοράς) τοποθετείται αλλού (π.χ. στο μάγουλο ή στο μέτωπο). Οι συνεδρίες θεραπείας διαρκούν συχνά 10–20 λεπτά στα 1–2 mA. Το TMS χρησιμοποιεί σύντομους μαγνητικούς παλμούς μέσω ενός πηνίου για να προκαλέσει ηλεκτρικά ρεύματα στον υποκείμενο φλοιό. Και οι δύο μέθοδοι έχουν χρησιμοποιηθεί για πολλές εγκεφαλικές διαταραχές· για την όραση, στοχεύουν στην «ενίσχυση» της υπολειπόμενης οπτικής λειτουργίας μέσω της ενεργοποίησης της πλαστικότητας στις οπτικές οδούς.

tDCS στο Γλαύκωμα

Στις μελέτες για το γλαύκωμα, οι ερευνητές έχουν γενικά στοχεύσει τον οπτικό φλοιό (ινιακό λοβό). Μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη δοκιμή περιελάμβανε ασθενείς που έλαβαν μία συνεδρία ανοδικής tDCS (a-tDCS) στα 2 mA για 20 λεπτά. Ο άνοδος τοποθετήθηκε στο Oz (ινιακό μέσο) και η κάθοδος στο μάγουλο. Αυτή η μία συνεδρία βελτίωσε μετρίως την ακρίβεια ανίχνευσης του οπτικού πεδίου (περίπου 3–5% αύξηση στην περιμετρία υψηλής ανάλυσης) σε σύγκριση με την εικονική διέγερση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Τα πολυεστιακά οπτικά προκλητά δυναμικά (mfVEP) έδειξαν επίσης ελαφρώς υψηλότερη αναλογία σήματος προς θόρυβο και ταχύτερες αποκρίσεις μετά την a-tDCS. Αυτά τα κέρδη ήταν στατιστικά σημαντικά έναντι της εικονικής διέγερσης, αλλά πολύ μικρά σε μέγεθος, περίπου στην τάξη της μεταβλητότητας επανεξέτασης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Με άλλα λόγια, η όραση βελτιώθηκε σε ορισμένες δοκιμές, αλλά μόνο κατά λίγα τοις εκατό, κάτι που μπορεί να μην είναι αντιληπτό στην καθημερινή ζωή.

Παράμετροι συνεδρίας: Οι τυπικές πιλοτικές μελέτες χρησιμοποίησαν μία μόνο συνεδρία 20 λεπτών a-tDCS 1–2 mA στο ινιακό οστό (Oz). Μία μελέτη δοκίμασε επίσης εναλλακτικές κυματομορφές (εναλλασσόμενο ρεύμα tACS στα 10 Hz, και τυχαίο θόρυβο tRNS) έναντι της εικονικής διέγερσης, αλλά μόνο η a-tDCS έδειξε σαφές αποτέλεσμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Καμία μελέτη δεν έχει χρησιμοποιήσει πολύ υψηλή ένταση ή πολύ μεγάλη διάρκεια πέραν των 20–30 λεπτών.

Αποτελέσματα όρασης: Τα μετρούμενα αποτελέσματα περιλάμβαναν δείκτες οπτικού πεδίου (π.χ. ακρίβεια ανίχνευσης ή μέσο ελάττωμα στην περιμετρία) και μερικές φορές ευαισθησία αντίθεσης ή οπτική οξύτητα. Στην παραπάνω δοκιμή, η a-tDCS προκάλεσε μια μικρή αύξηση στην ακρίβεια ανίχνευσης σε μια δοκιμή περιμετρίας υψηλής ανάλυσης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Δεν παρατηρήθηκε μεγάλη αλλαγή στην τυπική αυτοματοποιημένη περιμετρία (μέσο ελάττωμα), ούτε στην οπτική οξύτητα. Η ευαισθησία αντίθεσης δεν μετρήθηκε πάντα στις δοκιμές γλαυκώματος, αν και σε άλλες οφθαλμικές διαταραχές το tDCS μπορεί παροδικά να ενισχύσει τα κατώφλια αντίθεσης. Κυρίως, η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή για το γλαύκωμα σημείωσε ότι οι μικροσκοπικές βελτιώσεις «ενδέχεται να μην είναι κλινικά σημαντικές» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Διάρκεια των αποτελεσμάτων: Σε αυτές τις μελέτες, τα αποτελέσματα εξετάστηκαν αμέσως πριν και μετά τη συνεδρία διέγερσης. Δεν αναφέρθηκε παρακολούθηση πέραν των ωρών σε αυτή τη δοκιμή, οπότε είναι ασαφές πόσο διαρκεί το όφελος από μία συνεδρία. Άλλες έρευνες (γενικά σε βλάβη του οπτικού νεύρου) υποδηλώνουν ότι οποιαδήποτε βελτίωση συχνά εξασθενεί εντός ημερών ή εβδομάδων μόλις σταματήσει η διέγερση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

TMS και Άλλες Μέθοδοι

TMS: Μέχρι σήμερα, υπάρχουν λίγες δημοσιευμένες δοκιμές επαναληπτικής TMS (rTMS) ειδικά για το γλαύκωμα. Το TMS μπορεί να διεγείρει τους νευρώνες του οπτικού φλοιού και έχει χρησιμοποιηθεί πειραματικά για να προκαλέσει φωσφένια (αναλαμπές φωτός) ακόμη και σε τυφλά άτομα. Θεωρητικά, η rTMS θα μπορούσε να εφαρμοστεί σε πολλαπλές συνεδρίες στον ινιακό λοβό για να ενισχύσει τη φλοιϊκή διεγερσιμότητα και ενδεχομένως να αποκαλύψει υπολειπόμενη όραση. Ωστόσο, καμία καλά ελεγχόμενη μελέτη για το γλαύκωμα δεν έχει ακόμη δείξει σαφή κέρδη όρασης από το TMS. (Οι περισσότερες έρευνες οπτικού πεδίου με TMS έχουν γίνει σε απώλεια όρασης που σχετίζεται με εγκεφαλικό επεισόδιο και όχι σε γλαύκωμα.)

Εναλλακτική ηλεκτρική διέγερση: Ορισμένες δοκιμές έχουν χρησιμοποιήσει διακογχική διέγερση εναλλασσόμενου ρεύματος (rtACS), όπου ηλεκτρόδια τοποθετούνται στα κλειστά βλέφαρα για να διεγείρουν τον αμφιβληστροειδή/οπτικό νεύρο. Αν και αυτό στοχεύει κυρίως το μάτι και όχι τον εγκέφαλο, έχει συνδυαστεί με παρακολούθηση του εγκεφάλου. Σε μία μεγάλη τυχαιοποιημένη δοκιμή rtACS σε βλάβη του οπτικού νεύρου (συμπεριλαμβανομένων πολλών ασθενών με γλαύκωμα), οι συμμετέχοντες έλαβαν 10 καθημερινές συνεδρίες διάρκειας 50 λεπτών η καθεμία. Τόσο οι ομάδες πραγματικής όσο και οι ομάδες εικονικής διέγερσης βελτίωσαν το οπτικό τους πεδίο σε δοκιμές ρουτίνας, με ελαφρώς μεγαλύτερο μέσο κέρδος στην ομάδα rtACS (διάμεση αύξηση ανίχνευσης ~41.3% έναντι 29.3% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Η διαφορά δεν έφτασε σε στατιστική σημασία για το κύριο αποτέλεσμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Είναι ενδιαφέρον ότι, στην παρακολούθηση 2 μηνών υπήρξε ένα μέτριο πλεονέκτημα μεταξύ των ομάδων σε ένα μέτρο (ευαισθησία στατικής περιμετρίας) υπέρ της rtACS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Με άλλα λόγια, αυτό υποδηλώνει κάποιο εναπομένον όφελος, αλλά τα περισσότερα κέρδη παρατηρήθηκαν επίσης στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, υποδεικνύοντας φαινόμενα μάθησης ή εικονικού φαρμάκου. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η rtACS φαίνεται «να αποκαθιστά εν μέρει την όραση» προωθώντας την πλαστικότητα του εγκεφάλου (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), αλλά συνολικά η κλινική επίδραση ήταν ήπια.

Αποτελέσματα Μελετών – Κέρδη και Όρια

Σε όλες τις μελέτες, τυχόν βελτιώσεις στην όραση ήταν γενικά μέτριες και βραχύβιες. Για παράδειγμα, στις παραπάνω διακρανιακές δοκιμές, η ευαισθησία αντίθεσης δεν άλλαξε σημαντικά, και οι βελτιώσεις του οπτικού πεδίου ήταν μόνο λίγες ποσοστιαίες μονάδες υψηλότερες από την αρχική τιμή. Οι ασθενείς σπάνια παρατηρούν τόσο μικρές αλλαγές. Οι περισσότερες αναφορές περιγράφουν άμεσα κέρδη μετά τη διέγερση, με ελάχιστα στοιχεία για μακροπρόθεσμη αντοχή. Στη δοκιμή rtACS, μια μικρή βελτίωση του οπτικού πεδίου διατηρήθηκε στους 2 μήνες σε ένα μέτρο (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), αλλά πολλά άλλα μέτρα υποχώρησαν. Τα αποτελέσματα του tDCS από μία μόνο συνεδρία αναμένεται επίσης να εξασθενήσουν χωρίς επαναλαμβανόμενες συνεδρίες.

Επιπλέον, τα αποτελέσματα του εικονικού φαρμάκου είναι σημαντικά. Ορισμένες μελέτες διαπίστωσαν ότι οι δοκιμές όρασης βελτιώθηκαν ακόμη και με εικονική (ανενεργή) διέγερση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Γι' αυτό η μεγαλύτερη δοκιμή είδε 29% κέρδος στους ανταποκρινόμενους στην εικονική διέγερση. Μια πρόσφατη ανασκόπηση της μη επεμβατικής διέγερσης σε οφθαλμικές παθήσεις κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα μικρά μέτρια οφέλη (για οξύτητα, ανίχνευση πεδίου κ.λπ.) μπορεί εν μέρει να αντανακλούν αποτελέσματα εικονικού φαρμάκου ή εξάσκησης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Με άλλα λόγια, η «ενεργή» διέγερση συχνά υπερείχε της εικονικής μόνο κατά ένα μικρό περιθώριο, και μερικές φορές οι βελτιώσεις της εικονικής διέγερσης ήταν εξίσου μεγάλες. Αυτή η αβεβαιότητα σημαίνει ότι πρέπει να ερμηνεύουμε τα πρώιμα πιλοτικά αποτελέσματα με προσοχή.

Πιθανοί Μηχανισμοί

Εάν η διέγερση του εγκεφάλου ενισχύει πραγματικά την όραση, πώς θα μπορούσε να λειτουργήσει; Μια ιδέα είναι η φλοιϊκή πλαστικότητα: ο οπτικός φλοιός μπορεί να ενισχύσει αδύναμες οδούς και να αποκαλύψει «εφεδρικά» κυκλώματα μετά τον τραυματισμό του ματιού. Η διέγερση θα μπορούσε να αυξήσει τα επίπεδα των αυξητικών παραγόντων ή να αλλάξει τους νευροδιαβιβαστές, διευκολύνοντας τον εγκέφαλο να προσαρμοστεί (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Για παράδειγμα, η ανοδική tDCS πιστεύεται ότι αποπολώνει ελαφρώς τους νευρώνες, ενδεχομένως ενισχύοντας τη συναπτική πλαστικότητα στις οπτικές περιοχές. Μια άλλη ιδέα είναι η μείωση του θορύβου: σε εκφυλιζόμενη όραση, τα εναπομένοντα σήματα από το μάτι μπορεί να είναι θαμμένα σε «νευρικό θόρυβο». Ορισμένες μελέτες (σε άλλες ασθένειες του αμφιβληστροειδούς) υποδηλώνουν ότι η μείωση του θορύβου μπορεί να βελτιώσει γρήγορα την αντίληψη. Για παράδειγμα, μία δοκιμή σε παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια διαπίστωσε ότι η εφαρμογή καθοδικής tDCS (η οποία μπορεί να αναστείλει τους υπερδραστήριους νευρώνες) βελτίωσε τις οπτικές εργασίες. Οι συγγραφείς πρότειναν ότι η tDCS πιθανώς μείωσε το επίπεδο της τυχαίας νευρικής δραστηριότητας, αποσαφηνίζοντας έτσι το πραγματικό οπτικό σήμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Κατ' αναλογία, εάν τα επιζώντα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς στο γλαύκωμα είναι θορυβώδη, το tDCS θα μπορούσε να βοηθήσει να «σιωπήσει» αυτόν τον θόρυβο και να ενισχύσει την αντίθεση ή την ευαισθησία του οπτικού πεδίου.

Από την άλλη πλευρά, ορισμένα αποτελέσματα μπορεί να μην είναι καθόλου φυσιολογικά. Η διέγερση μπορεί να αυξήσει την εγρήγορση ή την αίσθηση του εικονικού φαρμάκου ότι «κάτι συμβαίνει», κάτι που μπορεί να βελτιώσει την απόδοση στις δοκιμές. Πράγματι, η δοκιμή διέγερσης του οπτικού νεύρου σημείωσε ότι μεγάλο μέρος του ρεύματος ταξιδεύει στην πραγματικότητα μέσω του αμφιβληστροειδούς και του οπτικού νεύρου, και όχι στον βαθύ φλοιό (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Οι εν λόγω συγγραφείς εξακολουθούν να ισχυρίζονται αλλαγές στον συγχρονισμό του εγκεφάλου (ρυθμούς EEG στις οπτικές περιοχές) μετά τη θεραπεία, αλλά είναι δύσκολο να αποκλειστούν μη ειδικά αποτελέσματα. Για να διαχωρίσουμε αυτές τις πιθανότητες, οι μελλοντικές μελέτες πρέπει να συνδυάσουν εγκεφαλικές μετρήσεις (όπως EEG ή fMRI) με δοκιμές όρασης.

Μελλοντικές Δοκιμές – Βελτίωση της Αυστηρότητας

Δεδομένων των μέτριων και ανάμεικτων αποτελεσμάτων μέχρι στιγμής, οι μελλοντικές δοκιμές πρέπει να σχεδιαστούν προσεκτικά. Βασικά στοιχεία περιλαμβάνουν:

- Τυχαιοποιημένος σχεδιασμός με εικονική διέγερση (sham-controlled): Κάθε ομάδα πραγματικής διέγερσης πρέπει να έχει μια εικονική θεραπεία που να μιμείται την αίσθηση (π.χ. σύντομη αύξηση ρεύματος αλλά όχι συνεχιζόμενη διέγερση). Τόσο οι ασθενείς όσο και οι εξεταστές θα πρέπει να είναι τυφλοί. Αυτό είναι κρίσιμο για να ληφθούν υπόψη η μάθηση και το εικονικό φάρμακο.
- Πολλαπλές συνεδρίες: Οι μονομερείς συνεδρίες προσφέρουν μόνο βραχύβια αποτελέσματα. Οι δοκιμές θα πρέπει να εξετάσουν επαναλαμβανόμενες συνεδρίες (για παράδειγμα, καθημερινά για 1–2 εβδομάδες) καθώς οι νευροπλαστικές αλλαγές συχνά απαιτούν επανάληψη. Η δοκιμή VIRON πραγματοποιεί 10 συνεδρίες των 25 λεπτών η καθεμία για το γλαύκωμα (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
- Αντικειμενικά αποτελέσματα: Χρησιμοποιήστε τυποποιημένες δοκιμές όρασης όπως αυτοματοποιημένη περιμετρία (μέσο ελάττωμα, συνολική απόκλιση), διαγράμματα ευαισθησίας αντίθεσης, ακόμη και ηλεκτροφυσιολογία (VEP ή EEG) ως δευτερεύουσες μετρήσεις. Η περιμετρία υψηλής ανάλυσης μπορεί να ανιχνεύσει μικρές αλλαγές, αλλά τα αποτελέσματα πρέπει να υπερβαίνουν την κανονική μεταβλητότητα των δοκιμών. Η συμπερίληψη ερωτηματολογίων όρασης που αναφέρονται από τον ασθενή μπορεί να μετρήσει τον πραγματικό αντίκτυπο.
- Μετρήσεις παρακολούθησης: Για να εκτιμηθεί η αντοχή, η όραση θα πρέπει να επανεξεταστεί εβδομάδες μετά την τελευταία διέγερση. Εάν τα οφέλη διαρκέσουν, τότε το οπτικό πεδίο (ή η οπτική οξύτητα) θα πρέπει να είναι καλύτερο από την αρχική τιμή στην παρακολούθηση.
- Νευροαπεικόνιση / φυσιολογία: Ο συνδυασμός με λειτουργική μαγνητική τομογραφία (fMRI) ή EEG μπορεί να δείξει αν τα οπτικά δίκτυα του εγκεφάλου αλλάζουν μετά τη διέγερση. Για παράδειγμα, θα μπορούσε κανείς να κάνει fMRI ενώ παρουσιάζει οπτικά ερεθίσματα πριν και μετά τη θεραπεία, ή να μετρήσει τη συνδεσιμότητα ηρεμίας των οπτικών περιοχών. Αυτό βοηθά στην επαλήθευση ότι τυχόν αντιληπτικές αλλαγές έχουν νευρικό συσχετισμό και μπορεί να διακρίνει τις πλαστικές αλλαγές από την απλή εξάσκηση στις δοκιμές.

Τέτοιες αυστηρές δοκιμές θα διευκρινίσουν αν η διέγερση του εγκεφάλου βοηθά πραγματικά το γλαύκωμα ή είναι απλώς ένα φαινόμενο τύπου εικονικού φαρμάκου. Μέχρι τότε, το tDCS και το TMS παραμένουν υποσχόμενα ερευνητικά εργαλεία αλλά μη αποδεδειγμένες θεραπείες για τους ασθενείς.

Συμπέρασμα

Συνοψίζοντας, οι πιλοτικές μελέτες της διέγερσης του εγκεφάλου στο γλαύκωμα αναφέρουν μικρές βελτιώσεις στις δοκιμές οπτικού πεδίου ή στις εργασίες αντίθεσης, αλλά αυτές συχνά είναι παρόμοιες με τις βελτιώσεις που παρατηρούνται με την εικονική διέγερση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη δοκιμή διαπίστωσε ότι μία μόνο συνεδρία ινιακής a-tDCS απέδωσε μόνο λίγα τοις εκατό καλύτερη ακρίβεια ανίχνευσης από την εικονική διέγερση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μια μεγαλύτερη μελέτη για το οπτικό νεύρο έδειξε κάποια κέρδη στο οπτικό πεδίο μετά από πολλαπλές ημέρες διακογχικού ρεύματος, αλλά η διαφορά έναντι της εικονικής διέγερσης δεν ήταν σημαντική αμέσως μετά τη θεραπεία (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η αναφερόμενη «αντοχή» αυτών των κερδών ποικίλλει· μία δοκιμή διαπίστωσε ένα μικρό πλεονέκτημα για την πραγματική διέγερση στους 2 μήνες σε ένα μέτρο (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), αλλά τα περισσότερα αποτελέσματα δεν διήρκασαν.

Μηχανιστικά, οι βελτιώσεις θα μπορούσαν να αντικατοπτρίζουν πραγματικές νευροπλαστικές αλλαγές – την αναδιάταξη του εγκεφάλου για καλύτερη χρήση των εναπομεινάντων σημάτων του αμφιβληστροειδούς (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – ή απλώς τη μείωση του αποκλίνοντος νευρικού θορύβου (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Εναλλακτικά, παρακινητικοί ή πλασέμπο παράγοντες μπορεί να ευθύνονται για ορισμένα κέρδη. Τα υπάρχοντα στοιχεία είναι ακόμα προκαταρκτικά. Η μελλοντική έρευνα χρειάζεται καλά ελεγχόμενες δοκιμές με επαναλαμβανόμενες συνεδρίες, με αντικειμενικές μετρήσεις και απεικόνιση εγκεφάλου, για να αποδείξει οριστικά εάν το tDCS ή το TMS μπορούν να βοηθήσουν τους ασθενείς με γλαύκωμα.