Alterung, Seneszenz und Glaukom

Das Glaukom ist eine der Hauptursachen für Blindheit, und sein Risiko steigt mit dem Alter. In gealterten Augen können Zellen in einen seneszenten Zustand übergehen – sie stellen die Teilung ein, bleiben aber am Leben – und schädliche Signale freisetzen, die als Seneszenz-assoziiertes sekretorisches Phänotyp (SASP) bezeichnet werden. Seneszente Zellen im Auge können die Krankheit verschlimmern. Zum Beispiel werden gealterte Zellen des Trabekelwerks (der Filter vor dem Auge) steif und verstopft, was den Augeninnendruck erhöht (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In der Netzhaut und im Sehnerv setzen seneszente Zellen Zytokine (wie IL-6, IL-8, IL-1β) und Enzyme (MMPs) frei, die Entzündungen, Gewebeumbau und den Tod von Nervenzellen verursachen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diese SASP-Faktoren wurden in menschlichen glaukomatösen Augen und Tiermodellen des Augeninnendrucks gefunden, wo sie die Schädigung der retinalen Ganglienzellen (RGC) vorantreiben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die Bekämpfung dieser Zellen ist eine neue Idee: Ihre Entfernung oder Beruhigung könnte zum Schutz des Sehnervs beitragen.

Seneszenz im Auge

Seneszente Zellen reichern sich in wichtigen Augengeweben an. Im Trabekelwerk (TM) versteift die Seneszenz das Maschenwerk und erhöht den Widerstand gegen den Flüssigkeitsabfluss (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dies erhöht den intraokularen Druck, einen Hauptrisikofaktor für Glaukom. Bei Menschen mit Glaukom wurden im Vergleich zu normalen Augen mehr seneszente TM-Zellen (gekennzeichnet durch Enzyme wie SA-β-gal oder Proteine p16^INK4a und p21^CIP1) gemessen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hohe p16- und p21-Werte in TM-Zellen korrelieren mit Glaukom, und weniger TM-Zellen überleben bis ins hohe Alter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Im Sehnervenkopf und in der Netzhaut führen Alterung und Stress dazu, dass RGCs und unterstützende Zellen (Astrozyten, Mikroglia) seneszent werden. Diese Zellen sezernieren dann SASP-Faktoren – proinflammatorische Zytokine (IL-6, IL-1β, IL-8), Chemokine (CCL2, CXCL5) und Matrix-Metalloproteinasen – die benachbarte Neuronen vergiften und die Seneszenz auf benachbarte Zellen übertragen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In Mausmodellen mit hohem Augeninnendruck und in menschlichem Glaukomgewebe wurden erhöhte Spiegel von IL-6, IL-1β, IL-8 und anderen SASP-Markern gefunden, die mit chronischer Entzündung und dem Tod von RGCs in Verbindung gebracht werden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Somit tragen Seneszenz und SASP zur TM-Dysfunktion und Sehnervenschädigung bei Glaukom bei.

Quercetin und Fisetin als Senolytika

Senolytika sind Wirkstoffe, die seneszente Zellen abtöten, während Senomorphika ihre schädlichen Sekretionen unterdrücken. Quercetin und Fisetin sind natürliche Flavonoide mit senolytischer oder senomorpher Aktivität. Quercetin ist in vielen Obst- und Gemüsesorten enthalten und als Antioxidans bekannt. Die Forschung zeigt, dass Quercetin seneszente Zellen selektiv eliminieren und das SASP abschwächen kann (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Es besitzt auch entzündungshemmende und antioxidative Eigenschaften im Auge. In Modellen des Netzhautstresses erhöht Quercetin schützende Enzyme (wie Nrf2 und HO-1) und reduziert den Zelltod (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Als Senolytikum unterdrückt Quercetin NF-κB (einen wichtigen SASP-Regulator) und senkt die Sekretion von IL-6 und anderen Zytokinen aus seneszenten Zellen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Fisetin, ein Verwandter von Quercetin, entwickelt sich zu einem potenten Senolytikum. In einem Bericht übertraf Fisetin Quercetin bei der Abtötung seneszenter Zellen in Kultur und Mäusen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die Fisetin-Behandlung bei alten Mäusen reduzierte p16^INK4a und andere Seneszenzmarker in Geweben, verbesserte die Gesundheitsspanne und verlängerte die Lebensdauer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetin wird bereits als Nahrungsergänzungsmittel verwendet und scheint sicher zu sein. Seine starke senolytische Wirkung deutet darauf hin, dass es auch seneszente Augenzellen beseitigen könnte. Sowohl Quercetin als auch Fisetin haben in Studien am Menschen günstige Sicherheitsprofile, was sie für Studien attraktiv macht (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Präklinische Evidenz bei Glaukom

In Glaukommodellen hat die Entfernung seneszenter Zellen einen deutlichen Nutzen gezeigt. In einem Mausmodell des akuten okulären Hypertonus wurden viele RGCs seneszent und aktivierten SASP-Gene, nachdem der Augeninnendruck erhöht wurde (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In dieser Studie verwendeten die Forscher einen genetischen Trick und das senolytische Medikament Dasatinib, um die p16^INK4a-positiven seneszenten RGCs zu ablatieren (abzutöten). Bemerkenswerterweise rettete die frühzeitige Beseitigung dieser Zellen die verbleibenden RGCs: Behandelte Mäuse bewahrten ihre visuellen Reaktionen und RGC-Zahlen wesentlich besser als Kontrolltiere (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mit anderen Worten, Senolyse schützte den Sehnerv vor fortschreitenden Schäden.

Obwohl Dasatinib das hier verwendete Medikament war, untermauert es die Idee: Wenn seneszente RGCs und Gliazellen die Übeltäter sind, sollte ihre Bekämpfung helfen. Quercetin oder Fisetin könnten ähnlich wirken. Es gibt Hinweise darauf, dass diätetisches Fisetin die Augenfunktion bei einer genetischen Glaukommaus (Stamm DBA/2J) verbessert, indem es die Netzhautentzündung reduziert und Neuronen rettet (obwohl diese Erkenntnis weiterer Bestätigung bedarf).

Eine andere Studie untersuchte sogar menschliche Patienten, die zufällig Senolytika ausgesetzt waren. In einer retrospektiven Überprüfung von Glaukompatienten, die zufällig senolytische Wirkstoffe (für andere Erkrankungen) einnahmen, wurde kein Schaden festgestellt: Patienten unter Senolytika zeigten keine schlechtere Sehkraft, höhere Drücke oder einen schnelleren Gesichtsfeldverlust als vergleichbare Kontrollen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tatsächlich deutet dies darauf hin, dass Senolytika das Auge nicht schädigten, und unterstützt weitere Studien zu ihren schützenden Wirkungen.

Vorteile und Risiken der Senolyse im Auge

Potenzielle Vorteile: Die Beseitigung seneszenter Zellen im TM und Sehnerv könnte Entzündungen und Gewebedysfunktion reduzieren. Im TM könnte dies gesündere Abflusswege wiederherstellen und den Augeninnendruck senken. In der Netzhaut/Sehnervenkopf könnte es den Kreislauf SASP-bedingter Schäden unterbrechen und RGCs erhalten, die sonst absterben würden. Senolyse könnte bestehende Glaukombehandlungen (drucksenkende) ergänzen, indem sie die altersbedingte Komponente der Krankheit bekämpft.

Potenzielle Risiken: Der Sehnerv ist empfindliches Nervengewebe. Theoretisch könnte das Abtöten von Zellen – selbst wenn es sich um „Zombie“-Seneszente Zellen handelt – unbeabsichtigte Auswirkungen haben. Zum Beispiel könnten einige unterstützende Zellen teilweise seneszent werden, um Schäden zu begrenzen, und ihre plötzliche Entfernung könnte Entzündungen auslösen. Auch systemische senolytische Medikamente können manchmal andere Gewebe beeinflussen. Ein bekanntes Senolytikum, Navitoclax, kann einen niedrigen Thrombozytenwert verursachen, daher müssen Medikamentenwahl und Dosis sorgfältig erfolgen. Quercetin und Fisetin sind im Allgemeinen gut verträglich, aber hohe Dosen oder Langzeitwirkungen im Auge sind ungetestet. Jede Studie muss auf Netzhaut- oder Sehnerventzündungen, Blutungen oder Funktionsverlust achten. Bisher zeigen begrenzte Daten (z.B. der oben genannte menschliche Bericht) keine offensichtliche okuläre Toxizität (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), was ermutigend ist.

Studiendesign, Biomarker und Überwachung

Um Senolytika bei Glaukom oder okulärer Alterung zu testen, ist eine sorgfältig konzipierte Studie erforderlich. Mögliches Design: eine randomisierte, placebokontrollierte Studie bei Patienten mit frühem Glaukom oder okulärer Hypertonie. Das Senolytikum (z.B. intermittierend hochdosiertes Fisetin oder Quercetin) würde oral oder als Augentropfen (sofern topische Formulierungen verfügbar werden) verabreicht.

Endpunkte: Wichtige Ergebnisse würden standardmäßige Glaukom-Maßnahmen umfassen – intraokularer Druck (IOD), Dicke der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) mittels OCT-Bildgebung, Gesichtsfeldtests und Pattern-Elektroretinogramm (PERG) oder visuell evozierte Potenziale (VEPs) zur Beurteilung der Nervenfunktion. Eine Verbesserung oder ein langsamerer Rückgang dieser Parameter wären primäre Anzeichen für Neuroprotektion.

Biomarker: Auf der Laborebene würde die Verfolgung von Seneszenz-Biomarkern helfen, die Zielbindung zu zeigen. Ein führender Marker ist p16^INK4a. Dieser Zellzyklus-Inhibitor ist in seneszenten Zellen hochreguliert. In einer Studie könnte man p16^INK4a-RNA- oder Proteinspiegel in Surrogatproben messen. Zum Beispiel spiegeln Blut-T-Zellen oder Hautzellen oft die organismische Seneszenz wider und könnten nach der Therapie einen Rückgang von p16 zeigen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Speziell im Auge könnten Forscher exzidierte TM-Zellen (falls bei routinemäßiger Glaukomoperation entfernt) auf p16 oder SA-β-gal analysieren. Tränenflüssigkeit oder Kammerwasser könnten auf SASP-Faktoren wie IL-6, IL-8 und MMPs untersucht werden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ein Rückgang dieser Zytokine nach der Behandlung würde auf ein reduziertes SASP hindeuten. Serielle optische Kohärenztomographie (OCT)-Angiographie könnte auch Veränderungen des Blutflusses oder der extrazellulären Matrix in der TM-Region zeigen.

Sicherheitsüberwachung: Die Teilnehmer würden regelmäßige Augenuntersuchungen mit Funduskopie nach Pupillenerweiterung erhalten, um Entzündungen, vaskuläre Veränderungen oder Pigmentierungsstörungen zu überprüfen. Zirkulierende Entzündungsmarker (CRP, IL-6) und Blutbilder sollten überwacht werden (im Falle von Off-Target-Effekten, wie sie bei anderen Senolytika beobachtet wurden). Wenn eine okuläre Formulierung verwendet wird, könnten Maßnahmen wie Hornhautdicke und Endothelzellzahlen hinzugefügt werden. Die retrospektive Studie [Source 7] beruhigte, dass Sehvermögen und IOD bei Senolytika-Exposition stabil blieben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), aber eine Studie würde eine intensivere Überwachung erfordern.

Interim-Analysen sollten auf jeden Rückgang der Sehschärfe oder neue okuläre Symptome achten. Da der Turnover von Nervengewebe langsam ist, könnten Studien viele Monate benötigen, um strukturelle Veränderungen zu sehen, so dass das Design eine anfängliche 6–12-monatige Pilotphase sein könnte. Positive Ergebnisse könnten dann zu größeren, längeren Studien führen.

Fazit

Während wir nach neuen Therapien für Glaukom und die Alterung des Sehnervs suchen, bieten Senolytika wie Quercetin und Fisetin einen neuartigen Ansatz. Durch die Bekämpfung der schädlichen seneszenten Zellen und ihrer SASP-Faktoren im Trabekelwerk und im Sehnervenkopf könnten diese Verbindungen altersbedingte Schäden reduzieren. Präklinische Studien zeigen, dass die Beseitigung seneszenter Zellen retinale Ganglienzellen und das Sehvermögen erhält (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), und frühe menschliche Daten deuten darauf hin, dass Senolytika das Auge nicht schädigen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sorgfältige klinische Studien mit IOD- und Nervenbildgebungs-Endpunkten, Seneszenz-Biomarkern (p16^INK4a und SASP-Zytokinen) und wachsamen Sicherheitskontrollen werden erforderlich sein, um diese Idee zu testen. Bei Erfolg könnte die Senolyse eine potente Ergänzung unseres Arsenals gegen Glaukom und andere altersbedingte Optikusneuropathien werden.

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