Einleitung
Glaukom ist eine häufige Ursache für Sehverlust, der auftritt, wenn die retinalen Ganglienzellen (RGCs) – die Nervenzellen, die das Auge mit dem Gehirn verbinden – allmählich absterben. Wie eine Übersichtsarbeit feststellt, ist Glaukom „gekennzeichnet durch RGC-Degeneration und Verlust des Gesichtsfelds“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mit anderen Worten: Patienten verlieren langsam das periphere Sehen und schließlich das zentrale Sehen. Aktuelle Glaukommedikamente senken alle den Augeninnendruck, aber Ärzte suchen aktiv nach Möglichkeiten, die Sehnervenzellen direkt zu schützen. Eine Idee ist die Verwendung von Nervenwachstumsfaktor (NGF), einem natürlichen Protein, das Nerven beim Überleben und Wachsen hilft. NGF ist wie ein Dünger für bestimmte Nervenzellen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In gesunden Augen unterstützt es das Überleben der RGCs – bei Glaukom können die NGF-Spiegel sinken, sodass die Zugabe von zusätzlichem NGF den RGC-Verlust verlangsamen könnte.
NGF und Neuroprotektion
NGF ist ein kleines Protein (ein Neurotrophin), das an Rezeptoren auf Neuronen bindet und ihnen „wachsen und leben“ signalisiert. Tier- und Laborstudien zeigen, dass NGF „eine entscheidende Rolle beim Überleben, der Differenzierung und dem Wachstum von Neuronen spielt“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Im Auge haben retinale Ganglienzellen NGF-Rezeptoren, was bedeutet, dass sie reagieren können, wenn NGF vorhanden ist. Die Idee ist, dass die Zufuhr von mehr NGF diese Zellen neuroprotektiv schützen könnte. Mit anderen Worten, NGF könnte die Zelltodsignale bei Glaukom blockieren und die RGCs länger am Leben erhalten.
Es ist wichtig zu beachten, dass NGF-Medikamente bereits für andere Augenerkrankungen existieren. Im Jahr 2018 genehmigte die FDA ein topisches NGF-Augentropfen (Handelsname Oxervate, generisch Cenegermin) zur Behandlung der neurotrophen Keratitis, einer Hornhauterkrankung (Oberflächenerkrankung), bei der die Hornhaut schlecht heilt. Dieses Augentropfen ist NICHT für Glaukom zugelassen. Die Anwendung bei Glaukom wäre off-label, was bedeutet, dass Ärzte es legal versuchen könnten, aber Versicherungen in der Regel nicht dafür zahlen und Wissenschaftler noch nicht wissen, ob es für diese Anwendung wirksam ist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bisher ist jede NGF-Behandlung von Glaukompatienten experimentell und wird außerhalb offizieller Richtlinien durchgeführt.
NGF in Glaukomstudien an Tieren
Mehrere Tierexperimente deuten darauf hin, dass zusätzliches NGF den Sehnerv schützen kann. In einer Rattenstudie (Glaukom induziert durch hohen Druck) verloren die unbehandelten Augen in 7 Wochen etwa 40% ihrer RGCs. Die Ratten, denen NGF-Augentropfen verabreicht wurden, verloren deutlich weniger Nervenzellen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tatsächlich berichteten Forscher, dass die NGF-Behandlung den programmierten Tod von RGCs „signifikant hemmte“ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Eine weitere Rattenstudie zeigte ähnliche Ergebnisse: hoher Augeninnendruck verursachte ernsthafte Netzhautschäden, aber tägliche NGF-Augentropfen „reduzierten das Defizit“ der RGCs im Vergleich zu unbehandelten Augen „signifikant“ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kurz gesagt, in mehreren Nagetiermodellen verlangsamte topisches NGF den Nervenzellverlust tief in der Netzhaut.
In einem Kaninchen-Glaukommodell (Druck durch ein Gel im Auge erhöht) injizierten Forscher NGF vor der Schädigung um das Auge herum (retrobulbär). Diese Kaninchen hatten auch weniger Sehnervenschäden, während eine gleichzeitige Blockierung von NGF die Schäden verschlimmerte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zusammengenommen unterstützen diese Tierergebnisse die Vorstellung, dass NGF RGCs vor glaukomähnlichen Schäden retten kann (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
NGF und Klinische Studien (Kleine Humanstudien)
Klinische Evidenz beim Menschen ist noch sehr begrenzt. In einem Open-Label-Bericht erhielten drei Patienten mit schwerem, progressivem Glaukom über drei Monate NGF-Augentropfen (neben ihren normalen drucksenkenden Medikamenten) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dies waren Patienten, deren Sehvermögen sich trotz guter Druckkontrolle verschlechterte. Nach der Behandlung zeigten alle drei „lang anhaltende Verbesserungen“ bei verschiedenen Sehtests (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Insbesondere verbesserten sich ihre Gesichtsfeldtestergebnisse, ihre elektrischen Signale des Sehnervs (Muster-ERG) wurden besser, und sogar die Kontrastempfindlichkeit und Sehschärfe verbesserten sich (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dies ist überzeugend, aber sehr vorläufig. Es gab keine Kontrollgruppe, und eine so kleine Serie kann die Wirksamkeit nicht beweisen.
Bisher wurden keine großen klinischen Studien mit NGF bei Glaukom durchgeführt. (Die meisten klinischen Arbeiten zu NGF konzentrierten sich auf Hornhaut- und Netzhauterkrankungen.) Aber diese Fallberichte deuten darauf hin, dass NGF-Augentropfen bei Glaukom das Sehvermögen verbessern könnten. Ärzte würden den Erfolg in einer echten Studie anhand von Dingen wie der OCT-Nervenfaserschichtdicke (um zu sehen, ob Nervengewebe erhalten bleibt) und standardmäßigen Gesichtsfeldtests (um zu sehen, ob der Sehverlust sich verlangsamt) messen. In der kleinen Studie wurden Verbesserungen bei den Gesichtsfeldwerten und elektrischen Messungen festgestellt (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), was auf einen echten funktionellen Nutzen hindeutet.
Von NGF abgeleitete Peptide und zukünftige Therapien
Da NGF ein großes Protein ist, das schwer zu verabreichen sein kann, erforschen Wissenschaftler auch NGF-imitierende Peptide. Dies sind kurze Aminosäureketten, die so konzipiert sind, dass sie wie NGF wirken, indem sie denselben Rezeptor (TrkA) auf Neuronen aktivieren. Zum Beispiel entwarf eine Gruppe kleine Peptide, die zwei Schleifen des NGF-Moleküls entsprechen. Diese Peptide banden an TrkA und lösten dieselben Wachstumssignale wie NGF aus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In Nervenverletzungsexperimenten an Ratten reduzierte das wirksamste Peptid (genannt L1L4) Nervenschäden und Schmerzen, ähnlich wie NGF es tat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Obwohl diese Arbeit an peripheren Nerven (nicht am Auge) durchgeführt wurde, zeigt sie ein Proof-of-Concept: NGF-ähnliche Peptide können Neuronen schützen. Zukünftig könnten ähnliche Peptide für den Sehnerv getestet werden. Solche Peptidmedikamente könnten billiger und stabiler sein als vollständiges NGF, befinden sich aber noch in frühen Laborstadien.
Dosierung und Verabreichung: Tropfen vs. Injektionen
Das zugelassene NGF-Medikament (Cenegermin) wird als Augentropfen verabreicht – ein Tropfen sechsmal täglich für acht Wochen in das betroffene Auge (www.ncbi.nlm.nih.gov). Dieses Regime wurde in Studien zu Hornhauterkrankungen getestet, und es scheint, dass NGF auf diese Weise den hinteren Teil des Auges erreichen kann. In den oben genannten Glaukomstudien verwendeten Forscher ebenfalls im Allgemeinen topische Tropfen.
Im Gegensatz dazu werden direkte Injektionen von NGF in oder nahe den Augapfel beim Menschen nicht verwendet (weil systemisches NGF starke Schmerzen verursacht und Injektionen in das Auge Komplikationen riskieren). Tiere erhalten jedoch manchmal lokale Injektionen: Kaninchen erhielten vor einer Glaukomverletzung eine Nadel hinter das Auge (retrobulbär) mit NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), und dies half, ihre Nerven zu schützen. Es wird angenommen, dass Injektionen mehr NGF in die Sehnervregion bringen könnten. Aber vorerst ist die sicherere, getestete Form der Augentropfen.
Es ist erwähnenswert, dass die praktischen Probleme: Cenegermin (Oxervate)-Tropfen müssen gefroren gelagert und nach dem Öffnen gekühlt werden (www.ncbi.nlm.nih.gov). Sie werden in gefrorenen Fläschchen mit Trockeneis verpackt und sollten nach dem Auftauen gekühlt und innerhalb von zwei Wochen verwendet werden (www.ncbi.nlm.nih.gov). Dies macht die Anwendung etwas umständlich. Jede NGF- oder Peptidtherapie für Glaukom würde ähnliche spezielle Handhabung erfordern.
Erfolg messen: Gesichtsfeldtests und Bildgebung
In jeder Studie zu Glaukombehandlungen werden zwei Hauptparameter verwendet:
- Gesichtsfeldtests – diese erfassen, wie viel des peripheren Sehens ein Patient hat; ein sich verschlechterndes Gesichtsfeld bedeutet mehr Sehverlust. (Tests berichten einen „mittleren Abweichungswert“.)
- Optische Kohärenztomographie (OCT) – ein nicht-invasiver Scan, der die Dicke der retinalen Nervenfaserschicht (die Fasern der Ganglienzellen) misst. Eine Verdünnung im OCT zeigt RGC-Verlust an.
Die kleine NGF-Studie bei Glaukom berichtete über bessere Gesichtsfeldwerte nach der Behandlung (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zukünftige Studien würden auch OCT-Scans untersuchen: Wenn NGF Nervenzellen wirklich schützt, sollte der Verlust der Schichtdicke im OCT im Vergleich zum normalen Glaukom-Fortschreiten verlangsamt werden.
Weitere Maßnahmen umfassen Sehschärfe, Kontrastempfindlichkeit und Elektrophysiologie (wie Muster-ERG oder VEP). In dieser unkontrollierten Fallserie zeigten alle diese Parameter eine Verbesserung (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Obwohl vielversprechend, müssen diese Ergebnisse in kontrollierten Studien mit den oben genannten Standardmaßen bestätigt werden.
Sicherheit und Nebenwirkungen
Verfügbare Daten deuten darauf hin, dass topisches NGF im Auge ziemlich sicher angewendet werden kann. Die Hauptnebenwirkungen sind lokale Reizungen. In den offiziellen Verschreibungsinformationen und Studien zu Cenegermin berichteten etwa 15–16% der Patienten bei der Anwendung der Tropfen über Augenschmerzen (www.ncbi.nlm.nih.gov). Manche Menschen haben auch Rötungen, Entzündungen oder Tränenfluss (www.rxlist.com). Diese Effekte sind in der Regel mild und verschwinden nach Beendigung der Behandlung. Es wurden keine schwerwiegenden systemischen Nebenwirkungen bei okulärem NGF berichtet – das Protein gelangt nicht leicht aus dem Auge in den Blutkreislauf. Tatsächlich stellte eine Übersichtsarbeit fest, dass die systemische Absorption gering ist und die meisten Patienten keine Nebenwirkungen haben (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Dies steht im Gegensatz zur Verabreichung von NGF durch Injektionen oder Infusionen im Körper: Vor Jahrzehnten fanden klinische Studien mit injizierbarem NGF bei neurologischen Erkrankungen schwere Schmerzen und Muskelschmerzen bei Patienten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), was diese Studien stoppte. Die gute Nachricht ist, dass die Anwendung von NGF im Auge diese Probleme zu vermeiden scheint. Bisher hatten NGF-Tropfen, abgesehen von Augenreizungen, keine größeren Sicherheitsprobleme in kleinen Glaukomstudien (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Peptid-Mimetika würden diesen Sicherheitsvorteil wahrscheinlich teilen, wenn sie topisch angewendet werden (sie sind klein und nicht toxisch), aber spezifische Daten sind noch nicht verfügbar. In jedem Fall vermeidet die Augenbehandlung das Risiko weit verbreiteter Nebenwirkungen. Patienten sollten weiterhin auf Augenrötungen, sich verschlimmernde Schmerzen oder allergische Anzeichen achten und diese umgehend ihrem Arzt melden.
Kosten und Verfügbarkeit
Ein großes Hindernis für die NGF-Therapie sind Kosten und Zugang. Cenegermin (Oxervate) ist sehr teuer. Eine aktuelle Studie ergab, dass acht Wochen Behandlung (der Standardkurs) pro Patient in der Größenordnung von Zehntausenden von Dollar liegen können. Zum Beispiel zeigen Medicare-Daten von 2019–2020, dass die Gesamtausgaben für Cenegermin etwa 287 Millionen Dollar für 2410 Patienten betrugen (www.sciencedirect.com). Dies entspricht durchschnittlichen (Brutto-)Kosten von etwa 120.000 $ pro Patient pro Behandlungszyklus. Zuzahlungen aus eigener Tasche betrugen typischerweise mehrere tausend Dollar (Median etwa 5.800 $) (www.sciencedirect.com).
Aufgrund des Preises wird Cenegermin in der Regel nur von Versicherungen übernommen, wenn es für die zugelassene Hornhauterkrankung verwendet wird, nicht für Off-Label-Glaukom. Patienten und Ärzte müssen ein spezielles Genehmigungsverfahren durchlaufen oder die Kosten privat finanzieren. Die Tropfen müssen bei Spezialapotheken bestellt und gefroren gelagert werden, was die Komplexität erhöht (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Peptidtherapien (falls jemals zugelassen) wären anfänglich wahrscheinlich ebenfalls kostspielig, da es sich um biologische Medikamente handelt. Es gibt keine generischen Versionen von Cenegermin. Kurz gesagt, NGF-basierte Behandlungen sind nicht weit verbreitet und bleiben hauptsächlich in großen Augenkliniken oder über Forschungsprogramme zugänglich. Jede Diskussion über die Anwendung von NGF bei Glaukom muss diese Kosten- und Zugangsprobleme berücksichtigen.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Wachstumsfaktor-Strategien vielversprechend sind, um geschädigte Nervenzellen bei Glaukom zu retten, aber sie sind noch nicht für den Routineeinsatz bereit. Labor- und frühe klinische Daten deuten darauf hin, dass NGF retinale Ganglienzellen schützen und bei einigen Patienten sogar das Sehvermögen verbessern kann (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Neue NGF-ähnliche Peptide werden entwickelt, um diesen Effekt nachzuahmen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Allerdings ist das einzige zugelassene NGF-Augentropfen (Cenegermin) für eine Hornhauterkrankung bestimmt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seine Anwendung bei Glaukom wäre off-label. Obwohl dies Off-Label-Interesse geweckt hat, bedeutet es auch, dass Versicherungen in der Regel nicht dafür zahlen. Bislang war die Sicherheit akzeptabel (meist leichte Augenschmerzen) (www.ncbi.nlm.nih.gov), aber die Kosten sind sehr hoch (www.sciencedirect.com).
Für Patienten: Es ist spannend, dass die Forschung Wege zur Erhaltung des Sehnervs erforscht, aber bisher wurde keine NGF-Therapie als wirksam oder sicher für Glaukom erwiesen. Ärzte und Patienten sollten vorsichtig sein. Wenn ein Kliniker NGF-Tropfen für Glaukom anbietet, seien Sie sich bewusst, dass es sich um eine experimentelle Anwendung handelt – der Arzt muss das Medikament speziell besorgen und erklären, dass die Evidenz vorläufig ist. Mehr Forschung (größere Studien) ist erforderlich, um herauszufinden, ob NGF oder seine Peptide den Sehverlust wirklich verlangsamen können. In der Zwischenzeit bleiben Standard-Glaukombehandlungen (Senkung des Augeninnendrucks) die am besten bewährte Strategie, während NGF-Therapien eine hoffnungsvolle, aber unbewiesene Ergänzung bleiben.