Introduktion

Glaukom – en førende årsag til irreversibel blindhed – skyldes primært forhøjet intraokulært tryk (IOP) i øjet. Sænkning af IOP forsinker eller forhindrer skade på synsnerven (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I de seneste år er interessen for naturlige kosttilskud til øjensundhed vokset. Mirtogenol er et sådant kosttilskud, en kombination af blåbærekstrakt (rig på anthocyaniner) og fransk maritim fyrrebarkekstrakt (Pycnogenol). Det markedsføres for at forbedre cirkulationen og sænke IOP. Vi gennemgår kritisk den kliniske evidens for Mirtogenol og dets komponenter (blåbær-anthocyaniner og Pycnogenol) med hensyn til at reducere IOP og forbedre okulær blodgennemstrømning. Vi undersøger studiedesign, resultater (effektstørrelser) og mekanismer (f.eks. blodkarfunktion, nitrogenoxid) – samt forfatterinteresser, reproducerbarhed, sikkerhed og praktisk omkostningseffektivitet.

Hvad er Mirtogenol?

Mirtogenol® er en proprietær supplementblanding, der indeholder to hovedingredienser: Mirtoselect®, et standardiseret blåbærekstrakt (Vaccinium myrtillus) med ~36% anthocyaniner, og Pycnogenol®, et fransk maritimt fyrrebarkekstrakt rigt på procyanidiner (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Typiske “Mirtogenol”-doser i kliniske studier er omkring 80 mg blåbær + 40 mg fyrrebark taget to gange dagligt (i alt ~240 mg dagligt) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), selvom nogle forsøg anvendte lavere dosering (f.eks. 90 mg/40 mg én gang dagligt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Blåbær-anthocyaniner menes at styrke kapillærer og forbedre mikrocirkulationen, mens Pycnogenol har kendte antioxidante og vaskulære effekter. Begge ingredienser er blevet brugt individuelt til diabetisk retinopati og kredsløbsforstyrrelser. Mirtogenol sælges i håndkøb (ikke reguleret som et lægemiddel) til okulær sundhed og sænkning af “okulær hypertension”, men dets kliniske anvendelighed kræver nøje kontrol.

Kliniske Forsøg: IOP og Blodgennemstrømning

Adskillige små kliniske forsøg har testet Mirtogenols virkning på IOP og øjets blodgennemstrømning. Nøgleforsøg inkluderer Steigerwalt et al. (2008, 2010), Gizzi et al. (2017) og Manabe et al. (2020). På tværs af studierne var stikprøvestørrelserne relativt beskedne (snesevis af patienter), og studiekvaliteten varierede (ofte open-label eller registerbaserede snarere end placebokontrollerede). Resultaterne antyder generelt en vis IOP-reduktion og forbedret okulær cirkulation, men med forbehold.

• Steigerwalt et al. 2008 (Mol Vis) var et seksmåneders open-label forsøg med 38 raske voksne med okulær hypertension (IOP 22–26 mmHg). Tyve forsøgspersoner tog Mirtogenol (80 mg Pycnogenol + 160 mg blåbær om dagen), og 18 var ubehandlede kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efter 3 måneder faldt gennemsnitlig IOP i Mirtogenol-gruppen fra ca. 25,2 til 22,0 mmHg – en reduktion på ~3,2 mmHg (≈13%) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Derimod ændrede de ubehandlede kontrolleres tryk sig meget lidt. Nitten af 20 behandlede patienter havde sænket IOP efter 3 måneder, mod kun 1 af 18 kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Farve-Doppler-scanning viste signifikante stigninger i blodgennemstrømningen (både systoliske og diastoliske hastigheder) i centrale øjenarterier efter 3–6 måneder med Mirtogenol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Der blev ikke rapporteret bivirkninger. Denne undersøgelse antyder, at Mirtogenol beskedent kan reducere forhøjet IOP og forbedre okulær perfusion over få måneder (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Steigerwalt et al. 2010 (Clin Ophthalmol) var et randomiseret forsøg med 79 patienter med meget høj okulær hypertension (baseline IOP ≈37–38 mmHg, intet glaukom). Patienterne blev inddelt i tre grupper: Mirtogenol alene (én tablet dagligt, indeholdende 40 mg fyr + 80 mg blåbær), latanoprost øjendråber alene eller begge dele kombineret (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efter 16–24 uger viste alle grupper store IOP-fald. Mirtogenol alene reducerede gennemsnitlig IOP fra ~38,1 til 29,0 mmHg efter 16 uger (et fald på ~9 mmHg) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Til sammenligning sænkede latanoprost alene IOP fra 37,7 til 27,2 mmHg inden for 4 uger (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kombinationen af Mirtogenol + latanoprost sænkede IOP mest: til 23,0 mmHg efter 24 uger (mod 27,2 mmHg med latanoprost alene) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med andre ord gav tilføjelse af Mirtogenol et par ekstra mmHg forbedring. Alle grupper forbedrede okulær blodgennemstrømning over tid, men kombinationsbehandlingen viste højere diastolisk flow efter 12+ uger (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Forfatterne konkluderede, at Mirtogenol virkede “næsten lige så effektivt” som latanoprost på IOP (selvom det tog længere tid: måneder mod uger), og at kombineret behandling var mest effektiv (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Der var ingen alvorlige bivirkninger udover dem, som latanoprost forårsager (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette antyder en potentielt additiv effekt, men igen i et lille forsøg (23–29 patienter pr. arm) med ublændet design.

• Gizzi et al. 2017 (Europe Rev Med Pharmacol Sci; citeret i anmeldelser) rapporterede et 12-ugers registerstudie af 88 patienter med okulær hypertension. Tre grupper blev sammenlignet: (a) latanoprost + Mirtogenol, (b) latanoprost alene, (c) dorzolamid/timolol + Mirtogenol. Alle grupper havde signifikante IOP-reduktioner og forbedret retinal mikrocirkulation over 12 uger, hvor latanoprost+Mirtogenol-gruppen viste en lidt større effekt på IOP og blodgennemstrømning (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). For eksempel viste patienter, der modtog kosttilskud, bedre perfusion i Zinns-Haller-ringen (synsnervens cirkulation) end dem, der kun var på latanoprost (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette studies abstract bemærker, at markører for oxidativ stress kun forbedredes i de supplerede grupper, ikke hos patienter, der kun fik øjendråber (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De fulde data er dog ikke let tilgængelige (udgivet som en kort rapport), og studiet var ikke placebokontrolleret. Det underbygger dog det tidligere fund: Mirtogenol som tillæg kan marginalt forbedre IOP-sænkning og okulær blodgennemstrømning (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Manabe et al. 2020 (J Clin Biochem Nutr) testede tilskud af fransk fyrrebark (40 mg) og blåbær (90 mg) én gang dagligt hos 18 japanske patienter (29 øjne) med primært åbenvinklet glaukom, som allerede var i behandling med 1–3 mediciner (baseline IOP ≥15 mmHg). Over 4 uger faldt det gennemsnitlige IOP på kontoret fra 17,2 til 15,7 mmHg (en reduktion på 8,7%, p=0,0046) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hjemmemålinger viste ligeledes et fald på 5,7% i morgen-IOP (p=0,029). Omkring halvdelen af patienterne var “non-responders” uden IOP-ændring (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ingen signifikante ændringer forekom i systemiske oxidative stresstests (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette lille open-label studie (kort varighed, ingen kontrolgruppe) antyder, at selv et moderat doseret blåbær+fyr tilskud muligvis kan sænke IOP beskedent (~1–2 mmHg) hos medicinerede glaukompatienter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Anden evidens for komponenter: Rene blåbær- eller Pycnogenol-formuleringer er også blevet undersøgt. For eksempel sænkede solbær-anthocyaniner (svarende til blåbær) 50 mg/dag i et dobbeltblindt forsøg gennemsnitlig IOP med ~1–2 mmHg over 2–4 uger hos raske forsøgspersoner, signifikant mere end placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Over 2 år hos glaukompatienter havde de, der tog solbær-anthocyaniner, bedre bevarede synsfelter og øget blodgennemstrømning i synsnervens hoved, sammenlignet med patienter uden tilskud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Omvendt viste et lille japansk forsøg, der tilføjede blåbær+ginkgo-ekstrakter, forbedret synsfunktion ved normalt-tryksglaukom, men ændrede ikke IOP signifikant (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Der er kun få direkte data om Pycnogenol alene for IOP, men dets kendte vaskulære effekter (se nedenfor) understøtter kombinationsrationale.

Effektstørrelser: Samlet set var de rapporterede IOP-fald med Mirtogenol beskedne: omkring 3 mmHg (13%) i et forsøg fra 2008 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), og 9–14 mmHg (20–30%) i forsøg med patienter med meget højt IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Procentvise reduktioner svarer til typiske glaukom-øjendråber, men Mirtogenols virkning tog normalt længere tid (flere måneder) end lægemidler som latanoprost. Vigtigst er, at de fleste studier manglede en placebogruppe, og patientantallet var lille. Man bør fortolke effektstørrelserne med forsigtighed, da omfanget kan være overvurderet i open-label-indstillinger.

Foreslåede Mekanismer

Hvordan kan Mirtogenol påvirke øjentryk eller -flow? Komponenternes biologiske virkning giver spor:

• Endotelial Funktion & Nitrogenoxid: Vaskulær dysfunktion (forsnærkede kapillærer) kan bidrage til glaukom. Pycnogenol er kendt for at forbedre endotelial funktion og øge produktionen af nitrogenoxid (NO) i blodkar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). For eksempel viser forsøg på mennesker, at daglig Pycnogenol kan forstærke endotelafhængig vasodilation (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Øget NO forårsager afslapning af blodkar og kan forbedre blodtilførslen til synsnerven. At generere mere NO kunne også sænke modstanden i trabekelværket (udløbskanaler), selvom direkte evidens mangler. I Mirtogenol-studierne antyder forbedret okulær arteriel flow bedre mikrovaskulær perfusion over tid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Ciliær Kapillær Permeabilitet: Ciliarlegemet i øjet producerer kammervæske. Blåbær-anthocyaniner (Mirtoselect) viste sig i dyremodeller at reducere hyperpermeabiliteten af ciliære kapillærer – dvs. de “strammer” blod-akvæs barrieren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med andre ord forhindrede blåbærekstrakt lækage af farvestof ind i øjenvæsken efter kirurgisk indgreb. Hvis den menneskelige ciliære kapillærpermeabilitet sænkes, kan det reducere mængden af kammervæske, der kommer ind i øjet, og derved sænke IOP. Dette er en hypotetisk årsag til, at Mirtogenol kan sænke væskedannelsen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Antioxidante og Antiinflammatoriske Effekter: Både blåbær-anthocyaniner og Pycnogenol er kraftige antioxidanter. Oxidativ stress og inflammation er involveret i dysfunktion af trabekelværket og skade på synsnerven. Ved at opfange frie radikaler og hæmme inflammatoriske mediatorer kan Mirtogenol bevare okulære celler. I et studie reducerede Mirtogenol-tilskud systemiske markører for oxidativ stress sammenlignet med kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette kan beskytte synsnerven eller forbedre den overordnede okulære cirkulation indirekte.

• Additiv/”Synergistisk” Virkning: De kliniske studier med tilsatte glaukomlægemidler antyder komplementære mekanismer. Prostaglandinanalog-dråber (som latanoprost) øger primært udstrømningen af væske. Mirtogenol kan primært virke ved at reducere væskeproduktionen (via ciliære kapillæreffekter) og forbedre blodgennemstrømningen (via NO). Sammen giver de bedre resultater end enten alene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sammenfattende menes Mirtogenol at virke ved at forbedre endotelial (vaskulær) funktion, øge nitrogenoxid, reducere kapillær utæthed og give antioxidantbeskyttelse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse mekanismer stammer dog stort set fra dyreforsøg eller indirekte studier; direkte bevis i øjet er begrænset. Nogle beviser (f.eks. øget retinal arterieflow) er i overensstemmelse med forbedret cirkulation (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Studiedesign og Kvalitet

De fleste Mirtogenol-studier var små og open-label. Deres designs havde ofte væsentlige begrænsninger:

• Kontroller: Mol Vis-forsøget fra 2008 brugte en ubehandlet kontrolgruppe frem for en placebopille (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Forsøget fra 2010 var randomiseret, men ikke placebomaskeret. Det observationelle studie fra 2017 havde ingen randomisering eller blinding. Kun de ovennævnte solbær-anthocyanin-studier var tydeligt dobbeltblinde og placebokontrollerede. Uden placebokontroller kan patientforventninger påvirke resultaterne (placeboeffekten kan sænke IOP en smule).

• Stikprøvestørrelse: Disse studier havde snesevis af forsøgspersoner (f.eks. 20 behandlede mod 18 kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), 79 i alt i 2010 RCT). Mens disse størrelser kan opdage store ændringer, kan mindre fordele overses eller overvurderes. Japan 2020-studiet havde kun 18 forsøgspersoner (29 øjne) og en varighed på 4 uger (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – reelt et lille pilotforsøg.

• Varighed: De fleste forsøg varede 3–6 måneder; ét var kun 4 uger (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukom er en kronisk sygdom, så ideelt set er langvarige studier nødvendige. Det vides ikke, om Mirtogenols fordele vedvarer eller kræver kontinuerlig brug.

• Resultater: Alle studier målte IOP med standardtonometri (Goldmann-apparat) og gentog ofte målinger for at reducere variabilitet. Mange målte også okulær blodgennemstrømning via Doppler-scanning. Rapporterede p-værdier viser, at de fleste IOP-ændringer var statistisk signifikante (p<0,05) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uden uafhængig gentagelse kan statistisk signifikans dog være vildledende.

På grund af disse problemer er evidenskvaliteten lav til moderat efter medicinske standarder. Ingen af forsøgene kvalificerer sig som et stort, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg – guldstandarden. Resultaterne bør derfor betragtes som foreløbige.

Interessekonflikter og Reproducerbarhed

Mange af Mirtogenol-studierne involverer forfattere, der er tilknyttet supplementets producenter. For eksempel er kombinationen Mirtogenol et registreret varemærke for Indena (Italien) og Horphag Research (Storbritannien) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – virksomheder, der producerer blåbær- og fyrreekstrakter. Nøgleforfattere på Steigerwalt-artiklerne fra 2008 og 2010 er Indena-forskere eller Horphag-associerede (Paolo Morazzoni og Ezio Bombardelli er f.eks. medstiftere af Indena). Disse studier erklærede ikke tydeligt interessekonflikter, hvilket giver anledning til bekymring om bias. I det japanske forsøg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) oplyste tre forfattere om tilknytning til Santen Pharmaceutical (som markedsfører et relateret supplement); to var virksomhedens ansatte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Derimod er uafhængig bekræftelse af resultaterne begrænset. Udover Indena/Horphag-tilknyttede teams og en bemærkelsesværdig asiatisk forskningsgruppe er peer-reviewede uafhængige forsøg knappe. Så vidt vi ved, har ingen store multicenter-RCT'er replikeret resultaterne. Der er ingen publicerede negative forsøg. De positive resultater, ofte fra en enkelt forskningsgruppe, kan afspejle publikationsbias eller selektiv rapportering. En nylig anmeldelse af urter mod glaukom bemærker, at alle Mirtogenol-studier viser fordel, men den opfordrer også til yderligere studier (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sammenfattende, mens de rapporterede effekter er lovende, bygger de på få, små, virksomhedstilknyttede forsøg. Denne situation kræver forsigtighed med hensyn til reproducerbarhed.

Sikkerhedsprofil

På tværs af publicerede forsøg blev Mirtogenol godt tolereret. Steigerwalt et al. rapporterede ingen bivirkninger eller frafald i deres 6-måneders forsøg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Forsøget fra 2010 bemærkede ligeledes ”ingen alvorlige bivirkninger”, kun de typiske latanoprost-effekter (for øjendråbegrupperne) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I 2017-supplementregisteret var “alle behandlinger veltolererede [uden] bivirkninger” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Det japanske 4-ugers forsøg bemærkede ingen problemer med blåbær/fyr-supplementet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Disse fund er ikke overraskende, da både blåbærekstrakter og Pycnogenol har en lang historie med brug. Rapporterede almindelige bivirkninger af Pycnogenol (fra andre sammenhænge) inkluderer mildt ubehag i mave-tarm-kanalen eller hovedpine, men disse blev ikke observeret i øjentryksforsøgene. Fordi den regulatoriske kontrol med kosttilskud er begrænset, er præcise sikkerhedsdata knappe, men ingen røde flag er dukket op fra de små studier. Vigtigt er, at ingen øjendråber eller medicin blev erstattet – Mirtogenol blev tilføjet. Derfor vedrører eventuelle sikkerhedsspørgsmål kun selve supplementet.

Dog er forsigtighed fornuftig: gravide eller ammende kvinder blev udelukket fra alle forsøg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), og produktetiketter fraråder ofte brug under graviditet. Pycnogenol kan påvirke blodkoagulering en smule og kan interagere med antikoagulerende lægemidler. Enhver, der tager medicin eller har en kronisk sygdom, bør konsultere en læge, før de tilføjer kosttilskud. Generelt synes sikkerhedsprofilen i øjenrelaterede studier dog at være gunstig.

Klinisk Relevans og Omkostningseffektivitet

Det kritiske spørgsmål er, om Mirtogenols beskedne fordele berettiger dets anvendelse i praksis. Den tilgængelige evidens antyder kun en lille til moderat effekt på IOP (i størrelsesordenen et par mmHg reduktion) over måneder, opnået i forskningsmiljøer med motiverede patienter. Dette er ikke trivielt, men det er langt fra en kur. Konventionelle glaukommedicin (øjendråber, laser, kirurgi) forbliver langt mere potente og veldokumenterede til at sænke IOP. Mirtogenol er ikke en erstatning for receptpligtig behandling, når det er nødvendigt.

Som et tillæg – f.eks. for en person med mild okulær hypertension eller som ekstra støtte – kunne Mirtogenol overvejes. Det japanske studie viste en yderligere 8–9% IOP-reduktion selv hos patienter, der allerede brugte dråber (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), svarende til andre supplerende strategier. Hvis fremtidige studier bekræfter synergi (som forsøget fra 2010 og registeret antydede), kunne Mirtogenol spille en rolle sammen med medicin. Men dette er spekulativt, indtil større forsøg i kommercielle populationer er udført. American Academy of Ophthalmology anfører ikke noget kosttilskud som standard glaukombehandling; Mirtogenol er ikke en del af nogen behandlingsretningslinjer.

Omkostninger er også en faktor. Mirtogenol sælges som et kosttilskud, for egen regning. I USA koster en 30-dages forsyning af Life Extensions “Eye Pressure Support with Mirtogenol” omkring $30 med rabat (www.lifeextension.asia). Mange tager to tabletter om dagen, hvilket ville fordoble den pris (omkring $720 om året). Forsikringen dækker ikke kosttilskud. Til sammenligning kan en generisk timolol-øjendråbe koste under $5–10 om måneden. For en sådan pris ville man forvente en klar fordel; men for Mirtogenol er effekten grænseoverskridende. Der er ikke udført en omkostningseffektivitetsanalyse specifikt for Mirtogenol. Baseret på nuværende data skal enhver potentiel reduktion i glaukomrisiko afvejes mod de betydelige omkostninger ved langvarig supplering.

Konklusion

Sammenfattende har Mirtogenol (blåbær+Pycnogenol) vist en vis evne til at sænke forhøjet øjentryk og forbedre okulær blodgennemstrømning i små studier (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Foreslåede mekanismer (bedre blodkarfunktion, mere nitrogenoxid, mindre kapillær utæthed) er biologisk plausible (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vigtigst er, at supplementet virker sikkert på kort sigt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Der gælder dog væsentlige forbehold. Forsøgene til dato er få, små og ofte knyttet til supplementets producenter. Ingen er store, placebokontrollerede forsøg. Effektstørrelserne, selvom statistisk signifikante i disse studier, er beskedne og stammer fra ikke-uafhængig forskning. Det er fortsat uklart, om de observerede IOP-reduktioner ville vedvare på lang sigt eller oversættes til mindre glaukomprogression. Tilskuddet er dyrt og dækkes ikke af forsikringen.

Dom: Mirtogenol kan tilbyde en lille tillægseffekt i at sænke øjentrykket og forbedre okulær cirkulation, men den nuværende evidens er ikke robust nok til at anbefale det som en primær behandling. Patienter, der er interesserede i kosttilskud, bør drøfte dette med deres øjenlæge. Traditionelle glaukombehandlinger (dråber, lasere, kirurgi) har langt stærkere evidens. Hvis Mirtogenol forsøges, bør det være som supplement til – ikke i stedet for – dokumenterede behandlinger. Mere stringent, uafhængige kliniske forsøg er nødvendige for at bekræfte dets virkninger og værdi i styring af øjentryk.