الشيخوخة، التهرّم، والجلوكوما

الجلوكوما (الزرق) هي سبب رئيسي للعمى، ويزداد خطر الإصابة بها مع التقدم في العمر. في العيون المتقدمة في العمر، يمكن للخلايا أن تدخل حالة تهرّم – حيث تتوقف عن الانقسام ولكنها تبقى حية – وتطلق إشارات ضارة تُعرف باسم النمط الإفرازي المرتبط بالتهرّم (SASP). يمكن للخلايا الهرمة في العين أن تفاقم المرض. على سبيل المثال، تصبح خلايا الشبكة التربيقية المتقدمة في العمر (المرشح الموجود في مقدمة العين) متصلبة ومسدودة، مما يرفع ضغط العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الشبكية والعصب البصري، تطلق الخلايا الهرمة السيتوكينات (مثل IL-6، IL-8، IL-1β) والإنزيمات (MMPs) التي تسبب الالتهاب، وإعادة تشكيل الأنسجة، وموت الخلايا العصبية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وقد وُجدت عوامل SASP هذه في عيون مرضى الجلوكوما البشرية ونماذج حيوانية لضغط العين، حيث تؤدي إلى تلف خلايا العقدة الشبكية (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يعد استهداف هذه الخلايا فكرة جديدة: فقد يساعد إزالتها أو تثبيطها في حماية العصب البصري.

التهرّم في العين

تتراكم الخلايا الهرمة في أنسجة العين الرئيسية. في الشبكة التربيقية (TM)، يؤدي التهرّم إلى تصلب الشبكة وزيادة مقاومة تدفق السائل (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وهذا يرفع ضغط العين، وهو عامل خطر رئيسي للإصابة بالجلوكوما. في البشر المصابين بالجلوكوما، تم قياس عدد أكبر من خلايا TM الهرمة (التي تتميز بإنزيمات مثل SA-β-gal، أو بروتينات p16^INK4a و p21^CIP1) مقارنة بالعيون الطبيعية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يرتبط ارتفاع مستويات p16 و p21 في خلايا TM بالجلوكوما ونجاة عدد أقل من خلايا TM حتى الشيخوخة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

في رأس العصب البصري والشبكية، تؤدي الشيخوخة والإجهاد إلى تهرّم خلايا العقدة الشبكية (RGCs) والخلايا الداعمة (الخلايا النجمية، الخلايا الدبقية الصغيرة). ثم تفرز هذه الخلايا عوامل SASP – سيتوكينات مؤيدة للالتهاب (IL-6، IL-1β، IL-8)، وكيموكينات (CCL2، CXCL5)، وماتريكس ميتالوبروتياز – التي تسمم الخلايا العصبية المجاورة وتنشر التهرّم إلى الخلايا المحيطة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في نماذج الفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط العين وفي أنسجة الجلوكوما البشرية، وُجدت مستويات مرتفعة من IL-6، IL-1β، IL-8 وعلامات SASP أخرى، مرتبطة بالالتهاب المزمن وموت خلايا العقدة الشبكية (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالتالي، يساهم التهرّم وعوامل SASP في خلل وظيفة الشبكة التربيقية وتلف العصب البصري في الجلوكوما.

الكيرسيتين والفيسيتين كعوامل مزيلة للخلايا الهرمة (سنوليتيكس)

الأدوية السنوليتيكية هي عوامل تقتل الخلايا الهرمة، بينما تعمل السنومورفيكس على تثبيط إفرازاتها الضارة. الكيرسيتين والفيسيتين هما فلافونويدات طبيعية لها نشاط سنوليتيكي أو سنومورفيكي. الكيرسيتين موجود في العديد من الفواكه والخضروات ومعروف بأنه مضاد للأكسدة. تظهر الأبحاث أن الكيرسيتين يمكنه القضاء بشكل انتقائي على الخلايا الهرمة وتخفيف تأثير SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كما أن له خصائص مضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة في العين. في نماذج إجهاد الشبكية، يزيد الكيرسيتين من الإنزيمات الواقية (مثل Nrf2 و HO-1) ويقلل من موت الخلايا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كعامل سنوليتيكي، يثبط الكيرسيتين NF-κB (منظم رئيسي لـ SASP) ويخفض إفراز IL-6 والسيتوكينات الأخرى من الخلايا الهرمة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

الفيسيتين، وهو شبيه للكيرسيتين، يبرز كعامل سنوليتيكي قوي. في أحد التقارير، تفوق الفيسيتين على الكيرسيتين في قتل الخلايا الهرمة في المزارع والفئران (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). علاج الفيسيتين في الفئران المسنة قلل من p16^INK4a وعلامات التهرّم الأخرى في الأنسجة، وحسّن فترة الصحة، وأطال العمر الافتراضي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يُستخدم الفيسيتين بالفعل كمكمل غذائي ويبدو آمناً. يُشير تأثيره السنوليتيكي القوي إلى أنه قد يزيل خلايا العين الهرمة أيضاً. يتمتع كل من الكيرسيتين والفيسيتين بملامح أمان مواتية لدى البشر، مما يجعلهما جذابين للتجارب السريرية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

أدلة ما قبل السريرية في الجلوكوما

في نماذج الجلوكوما، أظهرت إزالة الخلايا الهرمة فائدة واضحة. في نموذج فأر لارتفاع ضغط العين الحاد، أصبحت العديد من خلايا RGC هرمة ونشّطت جينات SASP بعد ارتفاع ضغط العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في تلك الدراسة، استخدم الباحثون حيلة وراثية ودواء الدازاتينيب (dasatinib) السنوليتيكي لاستئصال (قتل) خلايا RGC الهرمة الإيجابية لـ p16^INK4a. بشكل ملحوظ، أدت الإزالة المبكرة لتلك الخلايا إلى إنقاذ خلايا RGC المتبقية: فقد حافظت الفئران المعالجة على استجاباتها البصرية وأعداد RGC بشكل أفضل بكثير من المجموعات الضابطة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بمعنى آخر، حمت عملية إزالة الخلايا الهرمة (senolysis) العصب البصري من التلف المستمر.

في حين أن الدازاتينيب كان الدواء المستخدم هناك، فإنه يعزز الفكرة: إذا كانت خلايا RGC والدبقية الهرمة هي الجناة، فإن استهدافها يجب أن يساعد. قد يعمل الكيرسيتين أو الفيسيتين بالمثل. هناك بعض الأدلة على أن الفيسيتين الغذائي يحسن وظيفة العين في فئران الجلوكوما الوراثية (سلالة DBA/2J) عن طريق تقليل التهاب الشبكية وإنقاذ الخلايا العصبية (على الرغم من أن هذه النتيجة تحتاج إلى مزيد من التأكيد).

حتى أن دراسة أخرى نظرت إلى مرضى بشريين تعرضوا بالصدفة لعوامل مزيلة للخلايا الهرمة. في مراجعة بأثر رجعي لمرضى الجلوكوما الذين كانوا يتناولون عوامل مزيلة للخلايا الهرمة (لظروف أخرى)، لم يلاحظ أي ضرر: لم يكن لدى المرضى الذين يتناولون السنوليتيكس رؤية أسوأ، أو ضغوط أعلى، أو فقدان أسرع للمجال البصري مقارنة بالمجموعات الضابطة المتطابقة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الواقع، هذا يشير إلى أن السنوليتيكس لم تؤذِ العين، ويدعم المزيد من الدراسة لآثارها الوقائية.

فوائد ومخاطر إزالة الخلايا الهرمة في العين

الفوائد المحتملة: يمكن أن يؤدي إزالة الخلايا الهرمة في الشبكة التربيقية والعصب البصري إلى تقليل الالتهاب وخلل الأنسجة. في الشبكة التربيقية، قد يعيد قنوات التدفق الأكثر صحة ويخفض ضغط العين. في الشبكية/رأس العصب، قد يكسر دورة التلف الناجم عن SASP، مما يحافظ على خلايا RGC التي قد تموت بخلاف ذلك. يمكن أن تكمل إزالة الخلايا الهرمة علاجات الجلوكوما الحالية (خفض الضغط) من خلال استهداف المكون المتعلق بالشيخوخة من المرض.

المخاطر المحتملة: العصب البصري نسيج عصبي دقيق. نظرياً، قد يكون لقتل الخلايا – حتى لو كانت خلايا هرمة “زومبي” – آثار غير مقصودة. على سبيل المثال، قد تصبح بعض الخلايا الداعمة هرمة جزئياً للحد من التلف، وقد يؤدي إزالتها المفاجئة إلى إطلاق الالتهاب. أيضاً، تؤثر الأدوية السنوليتيكية الجهازية أحياناً على أنسجة أخرى. يمكن أن يسبب النافيتوكلاكس (navitoclax) السنوليتيكي المعروف انخفاضاً في الصفائح الدموية، لذا يجب أن يكون اختيار الدواء والجرعة حذراً. الكيرسيتين والفيسيتين عادة ما يتحملهما الجسم جيداً، لكن الجرعات العالية أو الآثار طويلة المدى في العين غير مختبرة. يجب أن تراقب أي تجربة سريرية التهاب الشبكية أو العصب البصري، النزيف، أو فقدان الوظيفة. حتى الآن، تظهر البيانات المحدودة (مثل التقرير البشري أعلاه) عدم وجود سمية واضحة للعين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، وهو أمر مشجع.

تصميم التجربة، العلامات الحيوية، والمراقبة

لاختبار السنوليتيكس في الجلوكوما أو شيخوخة العين، هناك حاجة لتجربة مصممة بعناية. التصميم المحتمل: تجربة عشوائية محكومة بالدواء الوهمي في مرضى الجلوكوما المبكر أو ارتفاع ضغط العين. يُعطى العامل السنوليتيكي (مثل الفيسيتين أو الكيرسيتين بجرعات عالية ومتقطعة) عن طريق الفم أو كأقراص قطرات العين (إذا أصبحت التركيبات الموضعية متاحة).

النقاط النهائية: ستشمل النتائج الرئيسية مقاييس الجلوكوما القياسية – ضغط العين داخل المقلة (IOP)، سمك طبقة ألياف العصب الشبكي (RNFL) على تصوير OCT، اختبارات المجال البصري، وتخطيط كهربية الشبكية بنمط (PERG) أو الإمكانات البصرية المستثارة (VEPs) لتقييم وظيفة العصب. التحسن أو التباطؤ في تدهور هذه العوامل سيكون مؤشرات أولية على الحماية العصبية.

العلامات الحيوية: من الناحية المخبرية، سيساعد تتبع علامات التهرّم الحيوية في إظهار استهداف الخلايا. إحدى العلامات الرائدة هي p16^INK4a. يزداد تنظيم هذا المثبط لدورة الخلية في الخلايا الهرمة. في التجربة، يمكن قياس مستويات p16^INK4a RNA أو البروتين في عينات بديلة. على سبيل المثال، غالباً ما تعكس الخلايا التائية في الدم أو خلايا الجلد تهرّم الكائن الحي وقد ينخفض p16 بعد العلاج (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في العين على وجه التحديد، يمكن للباحثين تحليل خلايا TM المستأصلة (إذا تم إزالة أي منها في جراحة الجلوكوما الروتينية) بحثاً عن p16 أو SA-β-gal. يمكن فحص سائل الدموع أو السائل المائي بحثاً عن عوامل SASP مثل IL-6، IL-8 و MMPs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). سيشير انخفاض هذه السيتوكينات بعد العلاج إلى انخفاض SASP. قد يظهر تصوير الأوعية بالتقطيع البصري التوافقي المتسلسل (OCT) أيضاً تغيرات في تدفق الدم أو المصفوفة خارج الخلوية في منطقة الشبكة التربيقية.

مراقبة السلامة: سيتلقى المشاركون فحوصات عين منتظمة مع تنظير قاع العين الموسع للتحقق من الالتهاب، أو التغيرات الوعائية، أو التغيرات الصبغية. يجب مراقبة العلامات الالتهابية المنتشرة (CRP، IL-6) وتعداد الدم (في حالة حدوث آثار جانبية غير مستهدفة مثل تلك التي تُرَى مع السنوليتيكس الأخرى). إذا تم استخدام تركيبة عينية، يمكن إضافة مقاييس مثل سمك القرنية وتعداد الخلايا البطانية. طمأنت الدراسة بأثر رجعي [Source 7] بأن الرؤية وضغط العين بقيا مستقرين مع التعرض للسنوليتيكس (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، لكن التجربة ستحتاج إلى مراقبة أكثر كثافة.

يجب أن تراقب التحليلات المؤقتة أي انخفاض في حدة البصر أو أعراض عينية جديدة. نظراً لأن دوران الأنسجة العصبية بطيء، قد تحتاج التجارب إلى عدة أشهر لرؤية تغيير هيكلي، لذلك يمكن أن يكون التصميم عبارة عن مرحلة تجريبية أولية تتراوح مدتها بين 6 و 12 شهراً. يمكن أن تؤدي النتائج الإيجابية بعد ذلك إلى تجارب أكبر وأطول.

الخلاصة

بينما نسعى لعلاجات جديدة للجلوكوما وشيخوخة العصب البصري، تقدم السنوليتيكس مثل الكيرسيتين والفيسيتين زاوية جديدة. من خلال استهداف الخلايا الهرمة الضارة وعوامل SASP الخاصة بها في الشبكة التربيقية ورأس العصب البصري، يمكن لهذه المركبات أن تقلل من التلف المرتبط بالعمر. تظهر الدراسات ما قبل السريرية أن إزالة الخلايا الهرمة يحافظ على خلايا العقدة الشبكية والرؤية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، وتشير البيانات البشرية المبكرة إلى أن السنوليتيكس لا تضر العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ستكون هناك حاجة لتجارب سريرية دقيقة، مع نقاط نهاية لضغط العين وتصوير العصب، وعلامات حيوية للتهرّم (p16^INK4a وسيتوكينات SASP)، وفحوصات أمان يقظة لاختبار هذه الفكرة. إذا نجحت، يمكن أن تصبح إزالة الخلايا الهرمة إضافة قوية لترسانتنا ضد الجلوكوما واعتلالات العصب البصري الأخرى المرتبطة بالشيخوخة.