مقدمة
يُعد الجلوكوما (الزرق) سببًا شائعًا لفقدان البصر يحدث عندما تموت الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) – وهي الخلايا العصبية التي تربط العين بالدماغ – تدريجيًا. كما تشير إحدى المراجعات، فإن الجلوكوما "تتميز بتنكس الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) وفقدان المجال البصري" (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بمعنى آخر، يفقد المرضى الرؤية الجانبية ببطء ثم الرؤية المركزية في النهاية. جميع أدوية الجلوكوما الحالية تخفض ضغط العين، لكن الأطباء يبحثون بنشاط عن طرق لحماية خلايا العصب البصري مباشرةً. إحدى الأفكار هي استخدام عامل نمو الأعصاب (NGF)، وهو بروتين طبيعي يساعد الأعصاب على البقاء والنمو. عامل نمو الأعصاب يشبه السماد لبعض الخلايا العصبية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في العيون السليمة، يدعم بقاء الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) – وفي حالة الجلوكوما، قد تنخفض مستويات عامل نمو الأعصاب (NGF)، لذا فإن إضافة عامل نمو الأعصاب إضافي قد يبطئ فقدان الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs).
عامل نمو الأعصاب (NGF) والحماية العصبية
عامل نمو الأعصاب (NGF) هو بروتين صغير (عامل تغذية عصبية) يرتبط بالمستقبلات الموجودة على الخلايا العصبية ويخبرها “بالنمو والبقاء على قيد الحياة”. تظهر الدراسات الحيوانية والمخبرية أن عامل نمو الأعصاب (NGF) "يلعب دورًا حاسمًا في بقاء الخلايا العصبية، وتمايزها، ونموها" (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في العين، تحتوي الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) على مستقبلات عامل نمو الأعصاب (NGF)، مما يعني أنها تستطيع الاستجابة عند وجود عامل نمو الأعصاب. الفكرة هي أن توفير المزيد من عامل نمو الأعصاب (NGF) يمكن أن يحمي الأعصاب في هذه الخلايا. بمعنى آخر، قد يمنع عامل نمو الأعصاب (NGF) إشارات موت الخلايا في الجلوكوما ويحافظ على بقاء الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) لفترة أطول.
من المهم ملاحظة أن أدوية عامل نمو الأعصاب (NGF) موجودة بالفعل لحالات عينية أخرى. في عام 2018، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على قطرة عين موضعية لعامل نمو الأعصاب (NGF) (الاسم التجاري Oxervate، الاسم العام cenegermin) لعلاج التهاب القرنية العصبي، وهو مرض قرني (سطحي) لا تلتئم فيه القرنية بشكل جيد. قطرة العين هذه غير معتمدة لعلاج الجلوكوما. استخدامه للجلوكوما سيكون خارج النشرة، مما يعني أن الأطباء يمكنهم تجربته قانونيًا ولكن شركات التأمين عادة لا تدفع تكاليفه، ولا يعرف العلماء بعد ما إذا كان فعالًا لهذا الاستخدام (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). حتى الآن، أي علاج بعامل نمو الأعصاب (NGF) لمرضى الجلوكوما هو تجريبي ويتم خارج الإرشادات الرسمية.
عامل نمو الأعصاب (NGF) في دراسات الجلوكوما على الحيوانات
تشير العديد من التجارب الحيوانية إلى أن عامل نمو الأعصاب (NGF) المضاف يمكن أن يحمي العصب البصري. في إحدى الدراسات على الفئران (جلوكوما ناجمة عن ارتفاع الضغط)، فقدت العيون غير المعالجة حوالي 40% من خلاياها العصبية الشبكية العقدية (RGCs) في 7 أسابيع. فقدت الفئران التي أعطيت قطرات عين عامل نمو الأعصاب (NGF) عددًا أقل بكثير من الخلايا العصبية (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). في الواقع، أفاد الباحثون أن علاج عامل نمو الأعصاب (NGF) “أوقف بشكل كبير” موت الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) المبرمج (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). دراسة أخرى على الفئران وجدت نتائج مماثلة: تسبب ارتفاع ضغط العين في تلف شبكي خطير، لكن قطرات عين عامل نمو الأعصاب (NGF) اليومية “قللت بشكل كبير العجز” في الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) مقارنة بالعيون غير المعالجة (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). باختصار، في نماذج متعددة من القوارض، أبطأ عامل نمو الأعصاب (NGF) الموضعي فقدان الخلايا العصبية في عمق الشبكية.
في نموذج الجلوكوما على الأرانب (ضغط مرتفع بواسطة جل في العين)، حقن الباحثون عامل نمو الأعصاب (NGF) حول العين (خلف المقلة) قبل حدوث الضرر. كما كان لدى تلك الأرانب ضرر أقل في العصب البصري، بينما أدى حجب عامل نمو الأعصاب (NGF) في نفس الوقت إلى تفاقم الضرر (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بشكل عام، تدعم هذه النتائج الحيوانية فكرة أن عامل نمو الأعصاب (NGF) يمكن أن ينقذ الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) من الإصابة الشبيهة بالجلوكوما (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
عامل نمو الأعصاب (NGF) والدراسات السريرية (تقارير بشرية صغيرة)
الأدلة السريرية على البشر لا تزال محدودة للغاية. في تقرير مفتوح التسمية واحد، أعطيت قطرات عين عامل نمو الأعصاب (NGF) لثلاثة مرضى يعانون من جلوكوما شديدة ومتقدمة (بالإضافة إلى أدوية الضغط العادية) لمدة ثلاثة أشهر (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). كان هؤلاء مرضى تتدهور رؤيتهم على الرغم من التحكم الجيد في الضغط. بعد العلاج، أظهر الثلاثة “تحسينات طويلة الأمد” في اختبارات الرؤية المختلفة (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). على وجه التحديد، تحسنت نتائج اختبارات المجال البصري، وأصبحت الإشارات الكهربائية للعصب البصري (نمط ERG) أفضل، وحتى حساسية التباين وحدّة البصر تحسنت (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). هذا مقنع ولكنه أولي للغاية. لم تكن هناك مجموعة تحكم، ومثل هذه السلسلة الصغيرة لا يمكنها إثبات الفعالية.
لم تُجرَ بعد أي تجارب سريرية واسعة النطاق لعامل نمو الأعصاب (NGF) في الجلوكوما. (ركزت معظم الأعمال السريرية لعامل نمو الأعصاب (NGF) على أمراض القرنية والشبكية.) لكن تقارير الحالات هذه تشير إلى أن قطرات عين عامل نمو الأعصاب (NGF) قد تساعد الرؤية في الجلوكوما. سيقيس الأطباء النجاح في تجربة حقيقية بأشياء مثل سمك طبقة الألياف العصبية بالمعلمات البصرية المقطعية (OCT) (لمعرفة ما إذا كانت الأنسجة العصبية محفوظة) واختبارات المجال البصري القياسية (لمعرفة ما إذا كان فقدان البصر يتباطأ). في الدراسة الصغيرة، لوحظت تحسينات في درجات المجال البصري والقياسات الكهربائية (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، مما يلمح إلى فائدة وظيفية حقيقية.
الببتيدات المشتقة من عامل نمو الأعصاب (NGF) والعلاجات المستقبلية
نظرًا لأن عامل نمو الأعصاب (NGF) بروتين كبير يصعب توصيله، يبحث الباحثون أيضًا في الببتيدات المحاكية لعامل نمو الأعصاب (NGF). هذه سلاسل قصيرة من الأحماض الأمينية مصممة لتعمل مثل عامل نمو الأعصاب (NGF) عن طريق تنشيط نفس المستقبل (TrkA) على الخلايا العصبية. على سبيل المثال، صممت إحدى المجموعات ببتيدات صغيرة تتوافق مع حلقتين من جزيء عامل نمو الأعصاب (NGF). ارتبطت هذه الببتيدات بمستقبل TrkA وأطلقت نفس إشارات النمو مثل عامل نمو الأعصاب (NGF) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في تجارب إصابة الأعصاب على الفئران، قلل الببتيد الأكثر فعالية (المسمى L1L4) من تلف الأعصاب والألم، تمامًا كما فعل عامل نمو الأعصاب (NGF) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بينما كان هذا العمل على الأعصاب الطرفية (وليس العين)، فإنه يظهر دليلًا على المفهوم: الببتيدات الشبيهة بعامل نمو الأعصاب (NGF) يمكنها حماية الخلايا العصبية. في المستقبل، قد تُختبر ببتيدات مماثلة للعصب البصري. قد تكون هذه الأدوية الببتيدية أرخص وأكثر استقرارًا من عامل نمو الأعصاب (NGF) الكامل، لكنها لا تزال في المراحل المخبرية المبكرة.
الجرعات وطرق الإعطاء: القطرات مقابل الحقن
يُعطى دواء عامل نمو الأعصاب (NGF) المعتمد (cenegermin) على شكل قطرات عين – قطرة واحدة في العين المصابة ست مرات يوميًا لمدة ثمانية أسابيع (www.ncbi.nlm.nih.gov). تم اختبار هذا النظام العلاجي في تجارب أمراض القرنية، ويبدو أن عامل نمو الأعصاب (NGF) يمكن أن يصل إلى الجزء الخلفي من العين بهذه الطريقة. في دراسات الجلوكوما المذكورة أعلاه، استخدم الباحثون بشكل عام القطرات الموضعية أيضًا.
في المقابل، لا تُستخدم الحقن المباشرة لعامل نمو الأعصاب (NGF) داخل أو بالقرب من مقلة العين في البشر (لأن عامل نمو الأعصاب (NGF) الجهازي يسبب ألمًا شديدًا، والحقن في العين ينطوي على مخاطر مضاعفات). ومع ذلك، تتلقى الحيوانات أحيانًا حقنًا موضعية: تلقت الأرانب إبرة خلف العين (خلف المقلة) تحتوي على عامل نمو الأعصاب (NGF) قبل إصابة الجلوكوما (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، وساعد هذا في حماية أعصابها. يُعتقد أن الحقن يمكن أن توصل المزيد من عامل نمو الأعصاب (NGF) إلى منطقة العصب البصري. ولكن في الوقت الحالي، الشكل الآمن والمختبر هو قطرة العين.
تجدر الإشارة إلى المشكلات العملية: يجب حفظ قطرات cenegermin (Oxervate) مجمدة ثم تبريدها بمجرد فتحها (www.ncbi.nlm.nih.gov). تُعبأ في قوارير مجمدة مع الثلج الجاف، وبمجرد إذابتها يجب تبريدها واستخدامها في غضون أسبوعين (www.ncbi.nlm.nih.gov). هذا يجعل استخدامها مرهقًا بعض الشيء. أي علاج بعامل نمو الأعصاب (NGF) أو الببتيد للجلوكوما سيتطلب معالجة خاصة مماثلة.
قياس النجاح: اختبارات المجال والتصوير
في أي دراسة لعلاجات الجلوكوما، تُستخدم نتيجتان رئيسيتان:
- اختبارات المجال البصري – هذه ترسم خريطة لمقدار الرؤية المحيطية التي يمتلكها المريض؛ ويعني تدهور المجال فقدان المزيد من الرؤية. (تقارير الاختبارات تشير إلى درجة “متوسط الانحراف”).
- التصوير المقطعي بالتماسك البصري (OCT) – مسح غير جراحي يقيس سمك طبقة الألياف العصبية الشبكية (ألياف الخلايا العقدية). يشير ترققها في التصوير المقطعي (OCT) إلى فقدان الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs).
أفادت التجربة الصغيرة لعامل نمو الأعصاب (NGF) في الجلوكوما بتحسن درجات المجال البصري بعد العلاج (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ستنظر الدراسات المستقبلية أيضًا في فحوصات التصوير المقطعي بالتماسك البصري (OCT): إذا كان عامل نمو الأعصاب (NGF) يحمي الخلايا العصبية حقًا، فإن فقدان سمك الطبقة على التصوير المقطعي (OCT) يجب أن يتباطأ مقارنة بالتقدم الطبيعي للجلوكوما.
تشمل التدابير الأخرى حدة البصر، وحساسية التباين، والفسيولوجيا الكهربائية (مثل نمط ERG أو VEP). في تلك السلسلة من الحالات غير الخاضعة للرقابة، أظهرت جميع هذه المعايير تحسنًا (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على الرغم من أنها واعدة، يجب تأكيد هذه النتائج في تجارب مضبوطة باستخدام المقاييس القياسية المذكورة أعلاه.
السلامة والآثار الجانبية
تشير البيانات المتاحة إلى أن عامل نمو الأعصاب (NGF) الموضعي آمن تمامًا للاستخدام في العين. الآثار الجانبية الرئيسية هي التهيج الموضعي. في معلومات الوصفات الرسمية ودراسات cenegermin، أفاد حوالي 15-16% من المرضى بـ ألم في العين عند استخدام القطرات (www.ncbi.nlm.nih.gov). يعاني بعض الأشخاص أيضًا من الاحمرار أو الالتهاب أو الدموع (www.rxlist.com). عادة ما تكون هذه الآثار خفيفة وتزول بعد التوقف عن العلاج. لم تُبلغ عن أي آثار جانبية جهازية خطيرة مع عامل نمو الأعصاب (NGF) العيني – فالبروتين لا يدخل مجرى الدم بسهولة من العين. في الواقع، أشارت إحدى المراجعات إلى أن الامتصاص الجهازي منخفض وأن معظم المرضى لا يعانون من ردود فعل سلبية (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
يتناقض هذا مع إعطاء عامل نمو الأعصاب (NGF) عن طريق الحقن أو التسريب في الجسم: قبل عقود، وجدت التجارب السريرية لعامل نمو الأعصاب (NGF) القابل للحقن لأمراض عصبية ألمًا شديدًا وآلامًا عضلية لدى المرضى (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، مما أوقف تلك الدراسات. الخبر السار هو أن استخدام عامل نمو الأعصاب (NGF) في العين يبدو أنه يتجنب تلك المشاكل. حتى الآن، وبصرف النظر عن تهيج العين، لم تظهر قطرات عامل نمو الأعصاب (NGF) أي مشاكل أمان رئيسية في الدراسات الصغيرة للجلوكوما (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
من المرجح أن تشارك الببتيدات المحاكية هذه الميزة الأمنية إذا استخدمت موضعيًا (فهي صغيرة وغير سامة)، لكن البيانات المحددة ليست متاحة بعد. على أي حال، علاج العين يتجنب خطر الآثار الجانبية واسعة النطاق. يجب على المرضى مراقبة أي احمرار في العين، أو تفاقم الألم، أو علامات الحساسية والإبلاغ عنها لطبيبهم على الفور.
التكلفة وإمكانية التوفر
إحدى العقبات الرئيسية أمام علاج عامل نمو الأعصاب (NGF) هي التكلفة وإمكانية الوصول. Cenegermin (Oxervate) مكلف للغاية. وجدت دراسة حديثة أن ثمانية أسابيع من العلاج (الدورة القياسية) يمكن أن تتكلف ما يقارب عشرات الآلاف من الدولارات لكل مريض. على سبيل المثال، تظهر بيانات Medicare من 2019-2020 أن الإنفاق الإجمالي على cenegermin كان حوالي 287 مليون دولار لـ 2410 مريضًا (www.sciencedirect.com). وهذا يعني تكلفة متوسطة (إجمالية) تبلغ حوالي 120 ألف دولار لكل مريض لكل دورة. كانت المدفوعات المشتركة من الجيب عادة بضعة آلاف من الدولارات (متوسط حوالي 5,800 دولار) (www.sciencedirect.com).
بسبب السعر، عادة ما يغطي التأمين تكلفة cenegermin فقط عند استخدامه لمرض القرنية الموافق عليه، وليس للجلوكوما خارج النشرة. يجب على المرضى والأطباء الحصول على موافقة خاصة أو تمويل التكلفة بشكل خاص. يجب طلب القطرات من الصيدليات المتخصصة وحفظها مجمدة، مما يزيد من التعقيد (www.ncbi.nlm.nih.gov).
من المرجح أن تكون علاجات الببتيد (إذا تمت الموافقة عليها في أي وقت) مكلفة في البداية كونها أدوية بيولوجية. لا توجد نسخ عامة (جنيسة) من cenegermin. باختصار، علاجات عامل نمو الأعصاب (NGF) ليست متاحة على نطاق واسع وتبقى في متناول المراكز العينية الكبرى أو برامج البحث بشكل أساسي. يجب أن تأخذ أي مناقشة لاستخدام عامل نمو الأعصاب (NGF) للجلوكوما في الاعتبار قضايا التكلفة وإمكانية الوصول هذه.
الخلاصة
باختصار، تحمل استراتيجيات عامل النمو وعدًا بإنقاذ الخلايا العصبية المصابة في الجلوكوما، لكنها ليست جاهزة للاستخدام الروتيني بعد. تشير البيانات المخبرية والسريرية المبكرة إلى أن عامل نمو الأعصاب (NGF) يمكن أن يحمي الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) بل ويحسن الرؤية لدى بعض المرضى (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). يتم تصميم ببتيدات شبيهة بعامل نمو الأعصاب (NGF) لمحاكاة هذا التأثير (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ومع ذلك، فإن قطرة عين عامل نمو الأعصاب (NGF) الوحيدة المعتمدة (cenegermin) هي لمرض في القرنية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). استخدامه في الجلوكوما سيكون خارج النشرة. وبينما أثار ذلك اهتمامًا بالاستخدام خارج النشرة، فإنه يعني أيضًا أن شركات التأمين عادة لا تدفع ثمنه. حتى الآن، كانت السلامة مقبولة (معظمها ألم خفيف في العين) (www.ncbi.nlm.nih.gov)، لكن التكلفة عالية جدًا (www.sciencedirect.com).
بالنسبة للمرضى: من المثير أن الأبحاث تستكشف طرقًا للحفاظ على العصب البصري، ولكن لم يُثبت أي علاج بعامل نمو الأعصاب (NGF) فعاليته أو أمانه للجلوكوما حتى الآن. يجب أن يكون الأطباء والمرضى حذرين. إذا قدم طبيب قطرات عامل نمو الأعصاب (NGF) لعلاج الجلوكوما، فاعلم أنه استخدام تجريبي — سيتعين على الطبيب الحصول على الدواء بشكل خاص وشرح أن الأدلة أولية. هناك حاجة إلى المزيد من الأبحاث (تجارب أكبر) لمعرفة ما إذا كان عامل نمو الأعصاب (NGF) أو ببتيداته يمكنها حقًا إبطاء فقدان البصر. في هذه الأثناء، تظل علاجات الجلوكوما القياسية (خفض ضغط العين) هي الإستراتيجية الأفضل والأكثر إثباتًا، بينما تبقى علاجات عامل نمو الأعصاب (NGF) إضافة واعدة ولكن غير مثبتة.