Giới thiệu
Bệnh tăng nhãn áp là một bệnh về mắt trong đó tổn thương dây thần kinh thị giác dẫn đến mất thị lực dần dần. Trong bệnh tăng nhãn áp và các rối loạn về mắt khác, stress oxy hóa – sự tích tụ các loại oxy phản ứng (ROS) có hại – từ lâu đã được cho là nguyên nhân gây tổn thương mô (en.wikipedia.org). Tuy nhiên, oxy đóng vai trò kép đối với sức khỏe. Mắt của chúng ta cần oxy như một nhiên liệu thiết yếu: ví dụ, võng mạc có một trong những nhu cầu oxy cao nhất trong cơ thể, và oxy được sử dụng liên tục trong quá trình trao đổi chất của tế bào thần kinh. Đây là lý do tại sao oxy bổ sung (ngay cả trong môi trường liệu pháp oxy cao áp (HBOT)) có thể hỗ trợ chữa lành trong một số tình trạng. Nhưng nghịch lý thay, quá nhiều oxy có thể tạo ra ROS dư thừa và gây tổn thương mô. Trong điều kiện tăng oxy máu (nồng độ oxy cao), cơ thể sản xuất superoxide, hydrogen peroxide và các gốc tự do khác gây viêm và tổn thương tế bào (en.wikipedia.org). Nói tóm lại, oxy mang lại sự sống ở mức độ vừa phải nhưng có thể gây độc ở liều cao (en.wikipedia.org) (en.wikipedia.org). “Nghịch lý tăng oxy máu” này – oxy vừa là thuốc vừa là chất độc – là yếu tố trung tâm để hiểu về stress oxy hóa trong bệnh tăng nhãn áp.
Oxy: Thuốc và Mối đe dọa trong Mắt
Oxy là không thể thiếu cho chức năng mắt bình thường. Các tế bào võng mạc (đặc biệt là ở hoàng điểm và lớp tế bào cảm quang) sử dụng oxy để chuyển hóa chất dinh dưỡng thành năng lượng. Một nguồn cung cấp oxy ổn định từ hắc mạc và các mạch máu võng mạc giữ cho các tế bào thần kinh và tế bào hỗ trợ này tồn tại. Ngoài ra, oxy được máu đưa đến hệ thống bè (mô lọc giúp thoát dịch nội nhãn) và thủy tinh thể điều tiết hỗ trợ quá trình trao đổi chất của chúng. Về mặt lâm sàng, oxy bổ sung đôi khi được sử dụng để cải thiện quá trình lành vết thương. Ví dụ, liệu pháp oxy cao áp (HBOT) – hít 100% oxy dưới áp suất – được sử dụng cho các vết thương mãn tính và tổn thương do bức xạ, và nó có thể tăng cường cung cấp oxy cho các mô mắt.
Tuy nhiên, như các nguồn y tế cảnh báo, quá nhiều oxy có thể gây hại (en.wikipedia.org). Tăng oxy máu làm mất cân bằng bình thường của cơ thể và tạo ra một lượng lớn ROS (en.wikipedia.org). “Các loại oxy phản ứng là sản phẩm phụ gây vấn đề của tăng oxy máu,” tài liệu y tế lưu ý, giải thích rằng ROS dư thừa dẫn đến một chu kỳ tổn thương mô, viêm và chết tế bào (en.wikipedia.org). Nói cách khác, những gì hữu ích ở liều thấp có thể gây hại ở liều cao. Các gốc tự do được tạo ra bởi tăng oxy máu sẽ thay đổi hóa học một cách bừa bãi các phân tử lân cận (màng, DNA, protein), có khả năng làm tê liệt các tế bào đó. Ví dụ, liệu pháp oxy kéo dài hoặc ở áp suất rất cao có thể gây ngộ độc oxy, ảnh hưởng đến các cơ quan nhạy cảm. Trong mắt, điều này có nghĩa là trong khi một liệu pháp oxy cao trong thời gian ngắn có thể thúc đẩy quá trình lành vết thương hoặc lưu lượng máu, nó cũng có thể gây ra stress oxy hóa có hại.
Hormesis: Stress có lợi?
Khái niệm hormesis giúp giải thích làm thế nào một stress oxy hóa nhẹ đôi khi có thể có lợi. Hormesis là một phản ứng hai pha nổi tiếng trong sinh học: sự gia tăng thấp hoặc vừa phải của một tác nhân gây stress có xu hướng kích hoạt các cơ chế phòng vệ thích nghi, trong khi mức độ rất cao sẽ áp đảo các cơ chế phòng vệ đó và trở nên độc hại (en.wikipedia.org). Oxy tự nó là một ví dụ kinh điển về hormesis: oxy chỉ cao hơn mức bình thường giúp tế bào hoạt động, nhưng tăng oxy máu cực độ lại gây tổn thương chúng (en.wikipedia.org). Một số chuyên gia thậm chí còn gợi ý rằng những đợt oxy vừa phải, không liên tục có thể tạo điều kiện trước cho các mô và tăng cường các cơ chế chống oxy hóa. Như một bài báo khoa học giải thích, mức độ gốc tự do được kiểm soát “tăng cường khả năng phản ứng” để cơ thể được chuẩn bị tốt hơn chống lại tổn thương (www.livescience.com). Nói cách khác, những “cú sốc” oxy hóa ngắn có thể điều hòa tăng cường các cơ chế phòng vệ stress ở hệ thống bè hoặc võng mạc, làm cho các tế bào đó trở nên bền bỉ hơn theo thời gian (một khái niệm đôi khi được gọi là tiền điều hòa tăng oxy máu).
Về lý thuyết, việc tiếp xúc ngắn với oxy cao (như các buổi HBOT ngắn) có thể kích hoạt các con đường bảo vệ bên trong các tế bào mắt. Một con đường chính liên quan đến protein NRF2 (yếu tố hạt nhân giống hồng cầu 2, dạng 2). NRF2 là công tắc chính cho các cơ chế phòng vệ chống oxy hóa: khi được kích hoạt, NRF2 di chuyển vào nhân và bật các gen mã hóa enzyme giải độc và chống oxy hóa (en.wikipedia.org). Ví dụ, NRF2 mạnh mẽ kích thích heme oxygenase-1 (HO-1) và các enzyme “pha II” khác giúp trung hòa ROS (en.wikipedia.org). Bằng cách tăng cường các cơ chế phòng vệ này, các tế bào có thể sống sót trước những thách thức oxy hóa trong tương lai.
Để củng cố ý tưởng này, nghiên cứu gần đây trên các mô khác đã phát hiện ra rằng oxy liều cao không liên tục thực sự có thể kích hoạt NRF2 và giảm tổn thương oxy hóa. Trong một nghiên cứu mới trên động vật về liệu pháp xạ trị FLASH, các nhà khoa học đã chỉ ra rằng một đợt oxy liều cao kích hoạt các con đường chống oxy hóa phụ thuộc NRF2 và giảm tổn thương gốc tự do (arxiv.org). Trong nghiên cứu đó, các mô được điều trị có mức malondialdehyde thấp hơn (một dấu hiệu của quá trình peroxy hóa lipid) và ít tế bào chết hơn, vì NRF2 và các cơ chế phòng vệ liên quan đã được kích hoạt (arxiv.org). Mặc dù không dành riêng cho bệnh tăng nhãn áp, kết quả này gợi ý một nguyên tắc chung: stress oxy hóa nhẹ có thể chuẩn bị hệ thống Nrf2 và giảm thiểu tổn hại. Có thể hình dung rằng một hiệu ứng hormetic tương tự có thể xảy ra trong bệnh tăng nhãn áp – ví dụ, một liệu pháp tăng oxy máu có kiểm soát có thể tăng cường các chất chống oxy hóa trong các tế bào hạch võng mạc và hệ thống bè, có khả năng bảo vệ chúng khỏi bệnh.
Rủi ro: Tổn thương oxy hóa trong Mô mắt
Mặt khác, nguy cơ tăng oxy máu đối với các mô liên quan đến bệnh tăng nhãn áp là có thật. Bất kỳ sự gia tăng ROS nào từ oxy dư thừa đều có thể làm trầm trọng thêm tổn thương ở hệ thống bè, thủy tinh thể hoặc võng mạc. Ở hệ thống bè, ví dụ, stress oxy hóa mãn tính đã được liên kết với bệnh tăng nhãn áp. Nếu mức oxy cao tiếp tục thúc đẩy ROS ở đó, các tế bào TM hoặc chất nền ngoại bào của chúng có thể bị tổn thương hoặc chết, làm giảm dòng chảy dịch và tăng áp lực nội nhãn. Thật vậy, các nghiên cứu về mắt bị tăng nhãn áp thường tìm thấy dấu hiệu tổn thương oxy hóa ở hệ thống bè. Tương tự, thủy tinh thể của mắt rất nhạy cảm với quá trình oxy hóa. Các protein thủy tinh thể phải giữ được trong suốt và thường được bảo vệ bởi các hệ thống chống oxy hóa, nhưng ROS dư thừa có thể làm các protein vón cục lại và hình thành đục thủy tinh thể. Trong các bối cảnh oxy cao áp (như y học lặn), người ta biết rằng việc tiếp xúc oxy kéo dài có thể đẩy nhanh sự hình thành đục thủy tinh thể nhân bằng cách oxy hóa các sợi thủy tinh thể. Do đó, ở bệnh nhân tăng nhãn áp, tăng oxy máu có thể có nguy cơ gây ra hoặc đẩy nhanh sự mờ đục thủy tinh thể nếu không được kiểm soát cẩn thận.
Võng mạc – đặc biệt là các tế bào hạch võng mạc bên trong bị ảnh hưởng trong bệnh tăng nhãn áp – cũng dễ bị tổn thương. Các tế bào cảm quang và tế bào hạch tiêu thụ nhiều oxy, nhưng quá nhiều oxy (hoặc ánh sáng cộng với oxy) có thể tạo ra các gốc tự do gây hại trong võng mạc. Ngay cả ở trẻ sơ sinh, oxy bổ sung có thể gây ra bệnh võng mạc ở trẻ sinh non do tổn thương oxy hóa; ở người lớn, oxy cao vẫn có thể gây stress cho các tế bào thần kinh võng mạc. Tăng oxy máu có thể làm rối loạn điều hòa lưu lượng máu võng mạc và gây viêm. Tóm lại, bất kỳ lợi ích hormetic tiềm năng nào của oxy bổ sung đều phải được cân nhắc với nguy cơ ROS sẽ vượt quá khả năng chống oxy hóa của các mô mắt. Như một bài đánh giá lưu ý, một khi cân bằng nội môi bị rối loạn bởi tăng oxy máu, ROS “có xu hướng gây ra một chu kỳ tổn thương mô, với viêm, tổn thương tế bào và chết tế bào” (en.wikipedia.org). Trong chăm sóc bệnh tăng nhãn áp, điều này có nghĩa là một can thiệp tăng oxy máu có thể vô tình làm trầm trọng thêm tổn thương oxy hóa ở chính các cấu trúc (TM, thủy tinh thể, võng mạc) mà chúng ta muốn bảo vệ.
Đo lường Tác động Redox: Dấu ấn sinh học và Xét nghiệm
Để nghiên cứu cẩn thận các tác động oxy hóa hoặc hormetic của tăng oxy máu trong bệnh tăng nhãn áp, các bác sĩ và nhà nghiên cứu sử dụng nhiều dấu ấn sinh học redox khác nhau. Chúng bao gồm các dấu hiệu trực tiếp của tổn thương và các chỉ số hoạt động chống oxy hóa. Ví dụ:
- Sản phẩm peroxy hóa lipid: Các hợp chất như malondialdehyde (MDA) hoặc 4-hydroxynonenal có thể được đo trong máu hoặc dịch mắt (bằng sắc ký lớp mỏng hoặc ELISA) để đánh giá tổn thương ROS đối với màng tế bào. Như một nghiên cứu đã chỉ ra, một phương pháp điều trị bảo vệ làm giảm mức ROS và malondialdehyde trong mô (arxiv.org), vì vậy việc theo dõi MDA có thể theo dõi tổn thương oxy hóa trong quá trình HBOT.
- Dấu hiệu oxy hóa DNA: Base bị biến đổi 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine (8-OHdG) tăng cao khi stress oxy hóa gây tổn thương DNA. Nó có thể được đo trong nước tiểu hoặc huyết thanh như một chỉ báo chung về stress oxy hóa. Mức 8-OHdG cao trong dịch của bệnh nhân tăng nhãn áp đã được báo cáo, và sự gia tăng trong quá trình oxy hóa cường độ cao có thể báo hiệu tổn hại.
- Dấu hiệu oxy hóa protein: Hàm lượng protein carbonyl hoặc các sản phẩm protein oxy hóa nâng cao (AOPP) phản ánh tổn thương ROS đối với protein. Chúng có thể được xét nghiệm trong huyết thanh và sẽ tăng lên nếu stress oxy hóa do cồn làm tổn thương các protein ở mắt.
- Mức enzyme chống oxy hóa: Hoạt động của các enzyme như superoxide dismutase (SOD), catalase, và glutathione peroxidase đóng vai trò là dấu ấn sinh học chức năng. Ví dụ, đo hoạt động của SOD và catalase trong máu hoặc thủy dịch trong quá trình HBOT có thể cho thấy liệu các cơ chế phòng vệ của cơ thể có được điều hòa tăng cường hay không. Sự gia tăng sẽ gợi ý một phản ứng hormetic, trong khi sự sụt giảm có thể chỉ ra rằng các chất chống oxy hóa đã bị quá tải.
- Tỷ lệ glutathione: Tỷ lệ glutathione khử (GSH) trên glutathione oxy hóa (GSSG) là một chỉ báo redox cổ điển. Tỷ lệ GSH/GSSG giảm cho thấy stress oxy hóa. Nó có thể được đo trong các mô hoặc tế bào lưu hành và được dự đoán sẽ thay đổi khi tăng oxy máu.
- Biểu hiện của NRF2 và HO-1: Về mặt di truyền/phân tử, người ta có thể đo sự kích hoạt NRF2. Bằng cách lấy các tế bào mắt hoặc sử dụng mô hình động vật, các nhà nghiên cứu có thể sử dụng PCR hoặc xét nghiệm miễn dịch để theo dõi mức protein NRF2 hoặc sự chuyển vị hạt nhân, và các mục tiêu hạ nguồn như HO-1. Ví dụ, Western blot hoặc ELISA đối với HO-1 hoặc xét nghiệm gen đối với các gen mục tiêu của NRF2 sẽ chỉ ra rằng phản ứng chống oxy hóa đang được kích hoạt (en.wikipedia.org).
- Sản phẩm chuyển hóa oxy hóa: Các xét nghiệm tổng khả năng chống oxy hóa (như khả năng khử sắt của huyết tương) và mức vitamin C/E cũng có thể được theo dõi. Sự sụt giảm các chất chống oxy hóa này trong quá trình HBOT có thể gợi ý sự tiêu thụ bởi ROS.
- Dấu hiệu viêm: Vì stress oxy hóa thường gây viêm, các bác sĩ lâm sàng cũng có thể đo nồng độ cytokine (ví dụ: IL-6, TNF-α) trong mắt hoặc máu. Sự tăng đột biến trong quá trình điều trị oxy có thể gợi ý rằng các quá trình có hại đang diễn ra.
Trên thực tế, một nhóm các xét nghiệm này có thể được sử dụng. Ví dụ, trước và sau một buổi HBOT, các bác sĩ có thể lấy mẫu máu hoặc thủy dịch và đo MDA, 8-OHdG, và GSH/GSSG, đồng thời kiểm tra hoạt động của SOD và catalase. Đồng thời, họ có thể kiểm tra biểu hiện của các enzyme được điều khiển bởi NRF2 như HO-1 (en.wikipedia.org) bằng PCR hoặc ELISA. Những thay đổi trong các dấu ấn sinh học này sẽ định lượng tác động redox của liệu pháp. Một phác đồ hormetic an toàn có thể chỉ cho thấy sự gia tăng nhẹ các dấu hiệu ROS cùng với sự tăng cường mức enzyme chống oxy hóa. Ngược lại, một phác đồ làm trầm trọng thêm stress oxy hóa sẽ gây ra sự gia tăng lớn các dấu hiệu tổn thương và cạn kiệt các chất chống oxy hóa.
Kết luận
Vai trò của oxy trong bệnh tăng nhãn áp rất phức tạp. Một mặt, việc cung cấp thêm oxy (ví dụ qua HBOT) về lý thuyết có thể kích thích một sự tăng cường hormetic trong các cơ chế phòng vệ chống oxy hóa liên quan đến Nrf2, có khả năng giúp bảo vệ các dây thần kinh võng mạc và hệ thống bè (arxiv.org) (en.wikipedia.org). Mặt khác, oxy dư thừa có thể áp đảo các cơ chế phòng vệ và trực tiếp gây tổn thương thủy tinh thể, võng mạc và các con đường thoát dịch bằng ROS (en.wikipedia.org). Liệu tăng oxy máu không liên tục cuối cùng có lợi hay có hại trong bệnh tăng nhãn áp phụ thuộc vào sự cân bằng giữa các tác động này. Cần có các thử nghiệm cẩn thận: các nghiên cứu nên theo dõi các dấu hiệu stress oxy hóa (malondialdehyde, 8-OHdG, mức enzyme, v.v.) và sự kích hoạt gen chống oxy hóa (NRF2, HO-1) trong quá trình điều trị. Với các xét nghiệm dấu ấn sinh học nghiêm ngặt được thực hiện, các nhà nghiên cứu có thể xác định liệu có tồn tại một “điểm tối ưu” về liều lượng oxy hay không – đủ để kích hoạt các phản ứng thích nghi mà không gây độc tính.