Giới thiệu
Bệnh tăng nhãn áp (glôcôm) là một nguyên nhân phổ biến gây mất thị lực xảy ra khi các tế bào hạch võng mạc (RGCs) – các tế bào thần kinh nối mắt với não – chết dần. Như một bài đánh giá lưu ý, bệnh tăng nhãn áp “đặc trưng bởi sự thoái hóa RGC và mất trường thị giác” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nói cách khác, bệnh nhân dần mất thị lực ngoại vi và cuối cùng là thị lực trung tâm. Các loại thuốc điều trị bệnh tăng nhãn áp hiện nay đều làm giảm áp lực nội nhãn, nhưng các bác sĩ đang tích cực tìm kiếm các cách để bảo vệ trực tiếp các tế bào thần kinh thị giác. Một ý tưởng là sử dụng yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF), một protein tự nhiên giúp các dây thần kinh tồn tại và phát triển. NGF giống như một loại phân bón cho một số tế bào thần kinh nhất định (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong mắt khỏe mạnh, nó hỗ trợ sự sống sót của RGC – trong bệnh tăng nhãn áp, mức NGF có thể giảm, vì vậy việc bổ sung thêm NGF có thể làm chậm quá trình mất RGC.
NGF và Bảo vệ thần kinh
NGF là một protein nhỏ (một neurotrophin) liên kết với các thụ thể trên tế bào thần kinh và ra hiệu cho chúng “phát triển và sống”. Các nghiên cứu trên động vật và trong phòng thí nghiệm cho thấy NGF “đóng vai trò quan trọng trong sự sống sót, biệt hóa và phát triển của tế bào thần kinh” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong mắt, các tế bào hạch võng mạc có thụ thể NGF, nghĩa là chúng có thể phản ứng khi có NGF. Ý tưởng là cung cấp thêm NGF có thể bảo vệ thần kinh các tế bào này. Nói cách khác, NGF có thể chặn các tín hiệu chết tế bào trong bệnh tăng nhãn áp và giữ cho RGC sống lâu hơn.
Điều quan trọng cần lưu ý là các loại thuốc NGF đã tồn tại cho các tình trạng mắt khác. Năm 2018, FDA đã phê duyệt một loại thuốc nhỏ mắt NGF tại chỗ (tên thương mại Oxervate, tên chung cenegermin) để điều trị viêm giác mạc dinh dưỡng, một bệnh về giác mạc (bề mặt) nơi giác mạc lành kém. Loại thuốc nhỏ mắt này KHÔNG được phê duyệt cho bệnh tăng nhãn áp. Sử dụng nó cho bệnh tăng nhãn áp sẽ là ngoài chỉ định, nghĩa là các bác sĩ có thể hợp pháp thử nó nhưng các công ty bảo hiểm thường sẽ không chi trả và các nhà khoa học vẫn chưa biết liệu nó có hiệu quả cho mục đích đó hay không (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cho đến nay, bất kỳ điều trị NGF nào cho bệnh nhân tăng nhãn áp đều mang tính thử nghiệm và được thực hiện ngoài các hướng dẫn chính thức.
NGF trong các nghiên cứu bệnh tăng nhãn áp trên động vật
Một số thí nghiệm trên động vật cho thấy NGF bổ sung có thể bảo vệ dây thần kinh thị giác. Trong một nghiên cứu trên chuột (bệnh tăng nhãn áp được gây ra bởi áp lực cao), mắt không được điều trị mất khoảng 40% RGC trong 7 tuần. Những con chuột được nhỏ thuốc nhỏ mắt NGF mất ít tế bào thần kinh hơn nhiều (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Thực tế, các nhà nghiên cứu báo cáo rằng điều trị NGF “ức chế đáng kể” quá trình chết tế bào theo chương trình của RGC (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Một nghiên cứu khác trên chuột tìm thấy kết quả tương tự: áp lực nội nhãn cao gây tổn thương võng mạc nghiêm trọng, nhưng thuốc nhỏ mắt NGF hàng ngày “giảm đáng kể sự thiếu hụt” RGC so với mắt không được điều trị (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tóm lại, trong nhiều mô hình gặm nhấm, NGF tại chỗ đã làm chậm quá trình mất tế bào thần kinh sâu trong võng mạc.
Trong một mô hình bệnh tăng nhãn áp trên thỏ (áp lực được tăng lên bằng một loại gel trong mắt), các nhà nghiên cứu đã tiêm NGF quanh mắt (phía sau nhãn cầu) trước khi xảy ra tổn thương. Những con thỏ đó cũng có ít tổn thương dây thần kinh thị giác hơn, trong khi đó, việc chặn NGF cùng lúc làm cho tổn thương trở nên tồi tệ hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tổng hợp lại, những kết quả trên động vật này củng cố ý tưởng rằng NGF có thể cứu RGC khỏi tổn thương giống bệnh tăng nhãn áp (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
NGF và các nghiên cứu lâm sàng (Báo cáo nhỏ trên người)
Bằng chứng lâm sàng ở người vẫn còn rất hạn chế. Trong một báo cáo nhãn mở, ba bệnh nhân bị bệnh tăng nhãn áp nghiêm trọng, tiến triển đã được nhỏ thuốc nhỏ mắt NGF (cùng với các loại thuốc hạ áp lực thông thường của họ) trong ba tháng (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Đây là những bệnh nhân mà thị lực của họ đang xấu đi mặc dù áp lực nội nhãn được kiểm soát tốt. Sau điều trị, cả ba đều cho thấy “những cải thiện lâu dài” trong các bài kiểm tra thị lực khác nhau (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Cụ thể, kết quả kiểm tra trường thị giác của họ được cải thiện, các tín hiệu điện của dây thần kinh thị giác (pattern ERG) tốt hơn, và ngay cả độ nhạy tương phản và thị lực cũng được cải thiện (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này rất thuyết phục nhưng chỉ mới là sơ bộ. Không có nhóm đối chứng, và một loạt nhỏ như vậy không thể chứng minh hiệu quả.
Chưa có thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn nào về NGF trong bệnh tăng nhãn áp được thực hiện. (Hầu hết công trình lâm sàng về NGF đã tập trung vào các bệnh về giác mạc và võng mạc.) Nhưng những báo cáo ca bệnh này cho thấy thuốc nhỏ mắt NGF có thể giúp cải thiện thị lực ở bệnh tăng nhãn áp. Các bác sĩ sẽ đo lường thành công trong một thử nghiệm thực tế bằng những yếu tố như độ dày lớp sợi thần kinh OCT (để xem liệu mô thần kinh có được bảo tồn hay không) và các bài kiểm tra trường thị giác tiêu chuẩn (để xem liệu quá trình mất thị lực có chậm lại hay không). Trong nghiên cứu nhỏ, những cải thiện đã được ghi nhận trong điểm số trường thị giác và các phép đo điện (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), điều này gợi ý một lợi ích chức năng thực sự.
Peptide có nguồn gốc từ NGF và các liệu pháp trong tương lai
Vì NGF là một protein lớn có thể khó vận chuyển, các nhà nghiên cứu cũng đang khám phá các peptide bắt chước NGF. Đây là các chuỗi axit amin ngắn được thiết kế để hoạt động giống NGF bằng cách kích hoạt cùng một thụ thể (TrkA) trên tế bào thần kinh. Ví dụ, một nhóm đã thiết kế các peptide nhỏ tương ứng với hai vòng của phân tử NGF. Các peptide này liên kết với TrkA và kích hoạt các tín hiệu tăng trưởng tương tự như NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các thí nghiệm tổn thương thần kinh trên chuột, peptide hiệu quả nhất (gọi là L1L4) đã giảm tổn thương thần kinh và đau, rất giống với cách NGF đã làm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mặc dù công trình này nghiên cứu trên các dây thần kinh ngoại vi (không phải mắt), nó cho thấy bằng chứng về khái niệm: các peptide giống NGF có thể bảo vệ tế bào thần kinh. Trong tương lai, các peptide tương tự có thể được thử nghiệm cho dây thần kinh thị giác. Các loại thuốc peptide như vậy có thể rẻ hơn và ổn định hơn NGF hoàn chỉnh, nhưng chúng vẫn đang ở giai đoạn phòng thí nghiệm ban đầu.
Liều lượng và cách dùng: Thuốc nhỏ so với tiêm
Thuốc NGF đã được phê duyệt (cenegermin) được dùng dưới dạng thuốc nhỏ mắt – một giọt vào mắt bị ảnh hưởng sáu lần một ngày trong tám tuần (www.ncbi.nlm.nih.gov). Phác đồ này đã được thử nghiệm trong các thử nghiệm bệnh giác mạc, và có vẻ NGF có thể đến được phần sau của mắt theo cách đó. Trong các nghiên cứu bệnh tăng nhãn áp ở trên, các nhà nghiên cứu cũng thường sử dụng thuốc nhỏ tại chỗ.
Ngược lại, việc tiêm trực tiếp NGF vào hoặc gần nhãn cầu không được sử dụng ở người (vì NGF toàn thân gây đau dữ dội, và việc tiêm vào mắt có nguy cơ gây biến chứng). Tuy nhiên, động vật đôi khi được tiêm cục bộ: thỏ được tiêm kim phía sau mắt (retrobulbar) với NGF trước khi bị tổn thương do tăng nhãn áp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), và điều này đã giúp bảo vệ dây thần kinh của chúng. Người ta cho rằng tiêm có thể đưa nhiều NGF hơn vào vùng dây thần kinh thị giác. Nhưng hiện tại, dạng đã được thử nghiệm an toàn hơn là thuốc nhỏ mắt.
Điều đáng chú ý là các vấn đề thực tế: thuốc nhỏ cenegermin (Oxervate) phải được giữ đông lạnh và sau đó được làm lạnh sau khi mở (www.ncbi.nlm.nih.gov). Chúng được đóng gói trong các lọ đông lạnh với đá khô, và sau khi rã đông, nên được làm lạnh và sử dụng trong vòng hai tuần (www.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này làm cho việc sử dụng hơi phức tạp. Bất kỳ liệu pháp NGF hoặc peptide nào cho bệnh tăng nhãn áp cũng sẽ cần xử lý đặc biệt tương tự.
Đo lường thành công: Kiểm tra trường thị giác và hình ảnh học
Trong bất kỳ nghiên cứu nào về điều trị bệnh tăng nhãn áp, hai kết quả chính được sử dụng:
- Kiểm tra trường thị giác – những bài kiểm tra này lập bản đồ mức độ thị lực ngoại vi mà bệnh nhân có; trường thị giác xấu đi có nghĩa là mất nhiều thị lực hơn. (Các bài kiểm tra báo cáo điểm “độ lệch trung bình”).
- Chụp cắt lớp quang học (OCT) – một phương pháp quét không xâm lấn đo độ dày của lớp sợi thần kinh võng mạc (các sợi của tế bào hạch). Mỏng đi trên OCT cho thấy sự mất RGC.
Thử nghiệm nhỏ về NGF trong bệnh tăng nhãn áp đã báo cáo điểm trường thị giác tốt hơn sau điều trị (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các nghiên cứu trong tương lai cũng sẽ xem xét các bản quét OCT: nếu NGF thực sự bảo vệ các tế bào thần kinh, việc mất độ dày lớp trên OCT sẽ chậm lại so với sự tiến triển bình thường của bệnh tăng nhãn áp.
Các biện pháp khác bao gồm thị lực, độ nhạy tương phản và điện sinh lý học (như pattern ERG hoặc VEP). Trong loạt ca bệnh không có đối chứng đó, tất cả các thông số này đều cho thấy sự cải thiện (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mặc dù đầy hứa hẹn, những phát hiện này phải được xác nhận trong các thử nghiệm có kiểm soát bằng cách sử dụng các biện pháp tiêu chuẩn nêu trên.
An toàn và tác dụng phụ
Dữ liệu hiện có cho thấy NGF tại chỗ khá an toàn khi sử dụng trong mắt. Các tác dụng phụ chính là kích ứng tại chỗ. Trong thông tin kê đơn chính thức và các nghiên cứu về cenegermin, khoảng 15–16% bệnh nhân báo cáo đau mắt khi sử dụng thuốc nhỏ (www.ncbi.nlm.nih.gov). Một số người cũng bị đỏ mắt, viêm hoặc chảy nước mắt (www.rxlist.com). Những tác dụng này thường nhẹ và tự hết sau khi ngừng điều trị. Chưa có tác dụng phụ toàn thân nghiêm trọng nào được báo cáo với NGF mắt – protein này không dễ dàng đi vào máu từ mắt. Thực tế, một bài đánh giá lưu ý rằng sự hấp thu toàn thân thấp và hầu hết bệnh nhân không có phản ứng bất lợi (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Điều này khác với việc tiêm hoặc truyền NGF vào cơ thể: hàng thập kỷ trước, các thử nghiệm lâm sàng về NGF tiêm cho các bệnh thần kinh đã phát hiện ra đau dữ dội và đau cơ ở bệnh nhân (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), điều này đã khiến các nghiên cứu đó bị dừng lại. Tin tốt là việc sử dụng NGF trong mắt dường như tránh được những vấn đề đó. Cho đến nay, ngoài kích ứng mắt, thuốc nhỏ NGF chưa có vấn đề an toàn lớn nào trong các nghiên cứu nhỏ về bệnh tăng nhãn áp (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Các peptide bắt chước có thể sẽ chia sẻ lợi thế an toàn này nếu được sử dụng tại chỗ (chúng nhỏ và không độc hại), nhưng dữ liệu cụ thể chưa có sẵn. Trong mọi trường hợp, điều trị mắt tránh được nguy cơ tác dụng phụ trên toàn thân. Bệnh nhân vẫn nên theo dõi tình trạng đỏ mắt, đau nặng hơn hoặc các dấu hiệu dị ứng và báo cáo ngay cho bác sĩ của họ.
Chi phí và khả năng tiếp cận
Một trở ngại lớn đối với liệu pháp NGF là chi phí và khả năng tiếp cận. Cenegermin (Oxervate) rất đắt. Một nghiên cứu gần đây cho thấy tám tuần điều trị (phác đồ tiêu chuẩn) có thể tốn khoảng hàng chục nghìn đô la cho mỗi bệnh nhân. Ví dụ, dữ liệu Medicare từ năm 2019–2020 cho thấy tổng chi tiêu cho cenegermin là khoảng 287 triệu đô la cho 2410 bệnh nhân (www.sciencedirect.com). Điều này tương đương với chi phí trung bình (tổng) khoảng 120.000 đô la cho mỗi bệnh nhân cho mỗi đợt điều trị. Chi phí tự trả thường là vài nghìn đô la (trung bình khoảng 5.800 đô la) (www.sciencedirect.com).
Vì giá cả, cenegermin thường chỉ được bảo hiểm chi trả khi được sử dụng cho bệnh giác mạc đã được phê duyệt, không phải cho bệnh tăng nhãn áp ngoài chỉ định. Bệnh nhân và bác sĩ phải thông qua phê duyệt đặc biệt hoặc tự chi trả chi phí. Thuốc nhỏ phải được đặt hàng từ các hiệu thuốc chuyên khoa và giữ đông lạnh, điều này làm tăng sự phức tạp (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Các liệu pháp peptide (nếu từng được phê duyệt) có thể cũng sẽ đắt đỏ ban đầu vì chúng là thuốc sinh học. Không có phiên bản generic của cenegermin. Tóm lại, các phương pháp điều trị dựa trên NGF không phổ biến rộng rãi và vẫn chủ yếu có thể tiếp cận tại các trung tâm mắt lớn hoặc thông qua các chương trình nghiên cứu. Bất kỳ cuộc thảo luận nào về việc sử dụng NGF cho bệnh tăng nhãn áp đều phải xem xét các vấn đề về chi phí và khả năng tiếp cận này.
Kết luận
Tóm lại, các chiến lược yếu tố tăng trưởng hứa hẹn cứu các tế bào thần kinh bị tổn thương trong bệnh tăng nhãn áp, nhưng chúng vẫn chưa sẵn sàng để sử dụng thường quy. Dữ liệu phòng thí nghiệm và lâm sàng ban đầu gợi ý rằng NGF có thể bảo vệ tế bào hạch võng mạc và thậm chí cải thiện thị lực ở một số bệnh nhân (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Các peptide giống NGF mới đang được thiết kế để bắt chước hiệu ứng này (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuy nhiên, loại thuốc nhỏ mắt NGF duy nhất được phê duyệt (cenegermin) là dành cho một bệnh về giác mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Việc sử dụng nó trong bệnh tăng nhãn áp sẽ là ngoài chỉ định. Mặc dù điều đó đã tạo ra sự quan tâm ngoài chỉ định, nó cũng có nghĩa là các công ty bảo hiểm thường không chi trả cho nó. Cho đến nay, độ an toàn đã được chấp nhận (chủ yếu là đau mắt nhẹ) (www.ncbi.nlm.nih.gov), nhưng chi phí rất cao (www.sciencedirect.com).
Đối với bệnh nhân: thật thú vị khi nghiên cứu đang khám phá các cách để bảo tồn dây thần kinh thị giác, nhưng chưa có liệu pháp NGF nào được chứng minh là hiệu quả hoặc an toàn cho bệnh tăng nhãn áp cho đến nay. Bác sĩ và bệnh nhân nên thận trọng. Nếu một bác sĩ lâm sàng đề nghị thuốc nhỏ NGF cho bệnh tăng nhãn áp, hãy lưu ý rằng đó là một cách sử dụng thử nghiệm — bác sĩ sẽ phải mua thuốc một cách đặc biệt và giải thích rằng bằng chứng chỉ mới là sơ bộ. Cần thêm nghiên cứu (các thử nghiệm lớn hơn) để biết liệu NGF hoặc các peptide của nó có thực sự làm chậm quá trình mất thị lực hay không. Trong khi đó, các phương pháp điều trị bệnh tăng nhãn áp tiêu chuẩn (hạ áp lực nội nhãn) vẫn là chiến lược đã được chứng minh tốt nhất, trong khi các liệu pháp NGF vẫn là một bổ sung đầy hứa hẹn nhưng chưa được chứng minh.