Peptide Collagen và Mạng Bè: Mối Liên Quan Cơ Chế với Nhãn Áp

Bệnh Tăng Nhãn Áp và Nhãn Áp: Vai Trò của Đường Thoát Dịch

Bệnh tăng nhãn áp (glaucoma) là một nhóm bệnh về mắt có thể gây mất thị lực do làm tổn thương dây thần kinh thị giác. Nhãn áp (IOP) cao – áp lực dịch bên trong mắt – là yếu tố nguy cơ chính gây bệnh tăng nhãn áp. Thông thường, dịch được tạo ra bên trong mắt (thủy dịch) sẽ thoát ra ngoài qua mạng bè (TM) và ống Schlemm (SC) ở phần trước (phân đoạn trước) của mắt. Khi hệ thống thoát dịch này bị tắc nghẽn hoặc hạn chế, dịch sẽ tích tụ và áp lực tăng lên. Trong nhiều dạng bệnh tăng nhãn áp, các bác sĩ quan sát thấy có sự tích tụ thêm chất nền ngoại bào (ECM) – mạng lưới protein và các thành phần cấu trúc bên ngoài tế bào – trong TM và SC. ECM bị dày lên này hoạt động giống như “chất thải” bổ sung trong các kênh thoát dịch, khiến dịch khó thoát ra ngoài hơn. Theo thời gian, sức cản thoát dịch tăng lên này làm cho IOP tăng cao, có thể làm tổn thương dây thần kinh thị giác và dẫn đến mất thị lực (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Trong một mắt khỏe mạnh, TM và SC hoạt động cùng nhau như một hệ thống ống dẫn nước. TM là một mô xốp, có lỗ rỗng được lót bởi các tế bào nội mô, và nó nằm ngay phía trước ống Schlemm (xem hình minh họa bên dưới). Dịch chảy ra qua các lỗ trong TM và thành trong của SC vào một kênh giống mạch máu (ống Schlemm) để thoát ra khỏi mắt. Nghiên cứu cho thấy hầu hết sức cản bình thường đối với dòng chảy của dịch đến từ vùng mạng bè cạnh ống (juxtacanalicular TM) (phần sâu nhất của TM ngay cạnh ống Schlemm) và từ màng đáy của thành trong ống Schlemm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong bệnh tăng nhãn áp, màng đáy TM và SC trở nên dày và cứng bất thường, chứa đầy collagen, fibronectin và các protein ECM khác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những thay đổi này làm cho đường thoát dịch hẹp hơn, giống như làm tắc nghẽn cống, điều này làm tăng IOP.

(pmc.ncbi.nlm.nih.gov) Hình minh họa: Dịch thoát ra từ tiền phòng qua mạng bè (TM) và thành trong của ống Schlemm (SC). Hầu hết sức cản thoát dịch – “nút thắt cổ chai” – nằm ở TM sâu và thành trong SC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tái Cấu Trúc ECM trong Mạng Bè

Trong bệnh tăng nhãn áp, các tế bào TM (hoạt động giống như nguyên bào sợi, các tế bào mô liên kết được tìm thấy trong da và các cơ quan khác) sản xuất thêm chất nền và không phân hủy nó đúng cách. Sự cân bằng giữa enzyme metalloproteinase của chất nền (MMPs) và các chất ức chế của chúng (TIMPs) bị dịch chuyển sao cho nhiều ECM được lắng đọng hơn. Đồng thời, các protein tín hiệu mạnh mẽ đang hoạt động. Một thủ phạm chính là yếu tố tăng trưởng biến đổi beta (TGF-β). Cả TGF-β1 và TGF-β2 là các yếu tố tăng trưởng thường giúp các mô lành lại và điều hòa ECM, nhưng trong bệnh tăng nhãn áp, mức độ TGF-β2 trong dịch mắt (thủy dịch) lại cao bất thường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các thí nghiệm cho thấy TGF-β2 kích thích các tế bào TM sản xuất nhiều collagen và các phân tử chất nền khác, đồng thời liên kết chéo các sợi (thông qua các enzyme lysyl oxidase) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này tạo ra một kiểu hình xơ hóa (giống như sẹo) nơi TM chứa đầy chất nền rắn và trở nên cứng hơn.

Một yếu tố quan trọng khác là yếu tố tăng trưởng mô liên kết (CTGF), còn gọi là CCN2. CTGF được TGF-β gây ra và tiếp tục thúc đẩy sản xuất chất nền. Các nghiên cứu trên tế bào TM người cho thấy TGF-β làm tăng CTGF, và việc thêm CTGF vào tế bào TM khiến chúng lắng đọng nhiều ECM hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ngăn chặn CTGF (ví dụ bằng kháng thể) ngăn chặn những thay đổi giống xơ hóa này (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ở bệnh nhân tăng nhãn áp, mức CTGF tăng cao trong TM, và nghiên cứu cho thấy CTGF có thể tạo ra một vòng lặp phản hồi tích cực: khi collagen tích tụ, CTGF thúc đẩy sản xuất nhiều collagen hơn nữa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nói cách khác, TM bình thường, mỏng hơn trở nên dày hơn và có sẹo.

Integrin là các thụ thể bề mặt cho phép các tế bào TM cảm nhận và liên kết với ECM xung quanh chúng. Khi integrin liên kết với collagen hoặc fibronectin, chúng gửi tín hiệu vào bên trong tế bào, ảnh hưởng đến hình dạng, sự sống sót và chức năng của tế bào. Trong các tế bào TM và ống Schlemm, nhiều integrin kết nối với các protein ECM như collagen và laminin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tín hiệu “từ ngoài vào” này có thể, ví dụ, kích hoạt các enzyme như FAK (kinase bám dính cục bộ) ảnh hưởng đến bộ xương tế bào actin. Do đó, ECM bất thường (như fibronectin hoặc collagen dư thừa) cũng có thể kích hoạt các tín hiệu từ trong ra ngoài. Chẳng hạn, khi fibronectin cao trong bệnh tăng nhãn áp, nó có thể liên kết với các integrin nhận biết RGD trên tế bào TM, làm thay đổi hành vi của chúng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuy nhiên, cách các mảnh collagen hoặc peptide có thể ảnh hưởng trực tiếp đến integrin trong các tế bào mắt cụ thể vẫn đang được nghiên cứu.

Nhìn chung, TM và ống Schlemm trở nên xơ hóa hơn trong bệnh tăng nhãn áp do sự kết hợp của ECM dư thừa, tăng liên kết chéo và các tín hiệu gây xơ hóa (TGF-β, CTGF, cytokine) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sự tái cấu trúc xơ hóa này làm tăng sức cản thoát dịch và IOP. (Để biết thêm chi tiết về sinh lý bệnh học của TM, xem các đánh giá của Vranka và cộng sự cùng những người khác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Peptide Collagen: Ảnh Hưởng đến Nguyên Bào Sợi và ECM

Peptide collagen là các chuỗi axit amin ngắn (các mảnh protein nhỏ) có nguồn gốc từ collagen. Chúng thường được dùng làm thực phẩm bổ sung cho sức khỏe da, khớp hoặc xương. Trong phòng thí nghiệm, các nhà khoa học đã thử nghiệm peptide collagen trên nhiều loại tế bào khác nhau (đặc biệt là nguyên bào sợi da) để xem chúng hoạt động ở cấp độ phân tử như thế nào. Các nghiên cứu gần đây cho thấy peptide collagen có thể kích thích nguyên bào sợi và ảnh hưởng đến các con đường quan trọng như integrin, TGF-β, CTGF và MMP. Mặc dù dữ liệu về tế bào mắt còn hạn chế, nhưng những phát hiện từ da và các mô khác cung cấp những manh mối quan trọng.

• Sự tăng sinh nguyên bào sợi và sản xuất chất nền. Nhiều nghiên cứu đã phát hiện ra rằng peptide collagen có thể làm cho nguyên bào sợi da nhân lên và sản xuất nhiều collagen hơn. Ví dụ, Brandão-Rangel và cộng sự (2022) đã chỉ ra rằng việc thêm peptide collagen vào nguyên bào sợi da người gây ra sự tăng đáng kể về tăng sinh tế bào và biểu hiện tiền collagen loại I (collagen chính của da) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, một nghiên cứu in vitro khác cho thấy peptide collagen ở nồng độ vừa phải đã thúc đẩy các gen cho collagen loại I (COL1A1), elastin (ELN) và proteoglycan versican (VCAN) trong nguyên bào sợi da (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong cả hai trường hợp, nguyên bào sợi đã tạo ra nhiều khối xây dựng của chất nền mô liên kết hơn. Một đánh giá hệ thống các nghiên cứu về collagen thủy phân đã báo cáo rằng liều khoảng 50–500 µg/mL peptide collagen là đủ để kích thích hoạt động nguyên bào sợi và tổng hợp collagen trong tế bào người (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tóm lại, peptide collagen dường như giúp tái tạo và tăng cường cấu trúc ngoại bào bằng cách thúc đẩy nguyên bào sợi phát triển và tạo ra nhiều chất nền hơn.

• Tác dụng kháng viêm và TGF-β. Đáng ngạc nhiên, peptide collagen cũng có tác dụng kháng viêm. Trong nghiên cứu của Brandão-Rangel, peptide collagen không chỉ thúc đẩy sản xuất collagen mà còn ức chế các dấu hiệu viêm. Khi các tế bào da tiếp xúc với độc tố vi khuẩn (LPS), việc thêm peptide collagen đã làm giảm đáng kể mức độ cytokine IL-6, IL-8, TNF-α và các cytokine khác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Đồng thời, các peptide này đã làm tăng mức độ TGF-β (và VEGF) trong các nguyên bào sợi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nói cách khác, peptide collagen hoạt động như một tín hiệu để làm dịu viêm và chuyển các tế bào sang chế độ tăng trưởng/sửa chữa. Vì TGF-β vừa có tác dụng kháng viêm vừa gây xơ hóa, đây có thể là con dao hai lưỡi: nhiều TGF-β hơn có thể giúp chữa lành, nhưng nó cũng có thể thúc đẩy xơ hóa nếu không được kiểm soát. Thật vậy, trong cùng nghiên cứu đó, liều peptide collagen cao nhất (10 mg/mL) là cần thiết để điều hòa tăng tiền collagen và TGF-β (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một báo cáo khác trên tế bào da cho thấy một số dipeptide có nguồn gốc từ collagen (như ile-hydroxyproline) đã kích hoạt con đường TGF-β/Smad, thúc đẩy tổng hợp collagen (documentsdelivered.com). Như vậy, peptide collagen có thể tham gia vào chính các con đường (tín hiệu TGF-β, Smad) mà bình thường kiểm soát việc sản xuất ECM.

• Tín hiệu Integrin. Collagen là một ligand tự nhiên cho một số integrin nhất định (đặc biệt là integrin α2β1 liên kết collagen). Nghiên cứu gần đây trên các mô hình da cho thấy peptide collagen có thể làm tăng biểu hiện của các integrin liên kết collagen và kích hoạt các tín hiệu liên quan. Mistry và cộng sự (2024) đã phát hiện ra rằng peptide collagen từ lợn khi áp dụng lên tế bào da đã làm tăng đáng kể mức độ integrin α2β1 và kích hoạt tín hiệu xuôi dòng thông qua các con đường ERK và FAK (eprints.ncl.ac.uk). (Các con đường này thường đáp ứng khi tế bào liên kết với ECM.) Trong các thí nghiệm đó, việc ngăn chặn tiểu đơn vị integrin β1 đã ngăn chặn tác dụng của peptide collagen trong tế bào sừng, mặc dù nguyên bào sợi vẫn đáp ứng, cho thấy nhiều con đường kích hoạt (eprints.ncl.ac.uk). Điều rút ra là peptide collagen có thể “kích hoạt” các tế bào để cảm nhận và bám dính vào collagen. Trong bối cảnh mạng bè, integrin α2β1 có mặt và điều hòa sự liên kết collagen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nếu peptide collagen cũng thúc đẩy α2β1 trên tế bào TM, điều đó có thể làm tăng sự bám dính vào chất nền xung quanh, có khả năng ảnh hưởng đến dòng chảy.

• MMPs và TIMPs (tái cấu trúc chất nền). Các enzyme metalloproteinase của chất nền (MMPs) và các chất ức chế của chúng (TIMPs) kiểm soát tốc độ phân hủy ECM. Hoạt động MMP quá mức dẫn đến thoái hóa ECM, trong khi TIMP quá nhiều có thể bảo tồn ECM và dẫn đến xơ hóa. Trong các mô hình da, peptide collagen dường như làm giảm biểu hiện của một số MMP. Liu và cộng sự (2019) đã chỉ ra rằng một số chất chuyển hóa peptide collagen trong nuôi cấy đã ức chế sự kích hoạt AP-1, làm giảm mức protein của MMP-1 và MMP-3, và do đó làm suy giảm sự phân hủy collagen (documentsdelivered.com). Một nghiên cứu khác ghi nhận rằng sự tích tụ collagen tăng lên trong nguyên bào sợi không chỉ liên quan đến việc tổng hợp collagen nhiều hơn mà còn liên quan đến việc phân hủy ít hơn, với peptide collagen ức chế hoạt động MMP-1 và MMP-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tóm lại, peptide collagen có xu hướng nghiêng cán cân về phía tích tụ chất nền bằng cách phân hủy ít collagen hơn. Nếu TIMP cũng bị ảnh hưởng, nghiên cứu còn hạn chế, nhưng có thể hình dung các peptide cũng có thể ảnh hưởng đến sản xuất hoặc hoạt động của TIMP như một phần của việc điều hòa chất nền.

So Sánh Tế Bào Mắt với Các Mô Hình Xơ Hóa Da, Gân và Phổi

Các tác dụng của peptide collagen này so sánh như thế nào giữa các tế bào mắt và các mô xơ hóa khác? Trong tất cả các mô này, TGF-β và CTGF đều là những yếu tố thúc đẩy xơ hóa đã biết. Ví dụ, ở da và phổi, tổn thương mãn tính kích hoạt tín hiệu TGF-β kéo dài, kích hoạt các nguyên bào sợi (hoặc cơ nguyên bào sợi) sản xuất collagen và ECM dư thừa (như được đánh giá bởi Grafanaki và cộng sự) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các bệnh phổi như xơ phổi vô căn, các tế bào phế nang và nguyên bào sợi sản xuất collagen tăng cường sản xuất collagen I và III dưới ảnh hưởng của TGF-β. Trong các rối loạn gân, TGF-β và CTGF cũng tương tự kích hoạt lắng đọng chất nền xơ hóa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các hệ thống này, các mảnh collagen và liên kết chéo thường tích tụ, và độ cứng của mô tăng lên.

Cho đến nay chưa có nghiên cứu trực tiếp nào về peptide collagen trong chế độ ăn uống trên tế bào mạng bè. Nhưng chúng ta có thể rút ra những điểm tương đồng: Nguyên bào sợi da và tế bào TM đều là các tế bào trung mô đáp ứng với TGF-β. Trong cả hai, TGF-β gây ra các gen collagen, fibronectin và proteoglycan. CTGF cũng là một chất trung gian phổ biến. Ví dụ, một nghiên cứu về nguyên bào sợi giác mạc (một loại tế bào mắt liên quan đến tế bào TM) cho thấy TGF-β gây ra nhiều sản xuất CTGF+collagen hơn khi các tế bào được nuôi cấy trên chất nền collagen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều đó cho thấy các môi trường giàu collagen kích hoạt nguyên bào sợi mắt để xơ hóa, không khác gì da. Tương tự, nguyên bào sợi gân tiết ra CTGF và collagen dưới tín hiệu TGF-β (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), và nguyên bào sợi phổi cũng làm như vậy (Xơ phổi được điều trị bằng anti-TGF-β trong các mô hình thí nghiệm).

Nói tóm lại, các con đường tổn thương xơ hóa được bảo tồn: TGF-β và CTGF điều hòa tăng các gen chất nền và điều hòa giảm MMP (thường thông qua con đường AP-1), trong khi tín hiệu integrin có thể kích hoạt thêm TGF-β và sản xuất chất nền (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Peptide collagen trong da và các mô hình khác có xu hướng củng cố các tín hiệu thúc đẩy chữa lành/thúc đẩy xơ hóa này (nhiều TGF-β hơn, nhiều collagen hơn, ít MMP hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Điều này cho thấy những gì peptide collagen làm trong da (thúc đẩy tích tụ ECM) có thể tương tự ở các mô liên kết khác. Tuy nhiên, TM/SC của mắt có động lực học dịch độc đáo, vì vậy chúng ta phải thận trọng khi ngoại suy.

Peptide Collagen Có Thể Làm Tăng Hay Giảm Nhãn Áp?

Với thông tin này, liệu việc bổ sung peptide collagen có thể ảnh hưởng đến nhãn áp không? Chúng ta có thể phác thảo hai giả thuyết trái ngược nhau:

• Tăng sức cản thoát dịch (tăng IOP): Peptide collagen rõ ràng thúc đẩy sản xuất collagen và tăng sinh nguyên bào sợi ở các mô khác. Nếu các tế bào TM phản ứng tương tự, chúng có thể sản xuất thêm ECM trong mạng lưới, làm tắc nghẽn nó thêm. Tín hiệu TGF-β do peptide gây ra và giải phóng CTGF (như đã thấy trong tế bào da) có thể làm trầm trọng thêm những thay đổi xơ hóa TM đã có trong bệnh tăng nhãn áp. Ngoài ra, bằng cách ức chế MMP (như một số nghiên cứu cho thấy), peptide collagen có thể làm giảm quá trình tái tạo chất nền, cho phép ECM tích tụ. Trong bối cảnh lành vết thương da, CTGF gây sẹo; tương tự, nhiều CTGF hơn trong TM có thể làm tăng “sẹo” của đường thoát dịch. Do đó, một kết quả hợp lý là các chất bổ sung collagen có thể làm tăng sức cản thoát dịch bằng cách làm dày chất nền TM/SC, từ đó làm tăng IOP. Điều này có thể đặc biệt liên quan đến những người có nguy cơ mắc bệnh tăng nhãn áp hoặc tăng nhãn áp.

• Giảm sức cản thoát dịch (giảm IOP): Mặt khác, peptide collagen có tác dụng kháng viêm và có thể thúc đẩy quá trình tái tạo mô khỏe mạnh. Nếu peptide collagen giúp tế bào TM duy trì ECM bình thường (ví dụ, bằng cách tăng cường tái tạo một chất nền được tổ chức đúng cách), chúng có thể cải thiện dòng chảy. Tăng tín hiệu integrin (α2β1) có thể giúp tế bào TM sắp xếp lại các sợi collagen theo cách làm cho dòng chảy dễ dàng hơn (vì sự bám dính tế bào-chất nền và sức căng của bộ xương tế bào có thể ảnh hưởng đến kích thước lỗ). Hơn nữa, bằng cách thúc đẩy VEGF và các con đường chữa lành, có một khả năng lý thuyết rằng các peptide có thể tăng cường sửa chữa TM và loại bỏ dịch. Cuối cùng, peptide collagen đôi khi mang các mảnh nhỏ có thể liên kết và trung hòa TGF-β hoặc CTGF (một số nghiên cứu về peptide endostatin cho thấy tác dụng chống xơ hóa). Ví dụ, trong các mô hình gân, việc cung cấp CTGF có kiểm soát (với collagen) đã cải thiện quá trình lành mà không gây sẹo quá mức (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nếu các chất bổ sung collagen trong mắt dẫn đến cấu trúc TM bình thường hơn hoặc chống lại sự xơ hóa bệnh lý, chúng có thể làm giảm sức cản.

Trong thực tế, tác động ròng của peptide collagen đối với mắt vẫn chưa được biết rõ và có thể phức tạp. Chưa có thử nghiệm lâm sàng nào kiểm tra các chất bổ sung collagen đối với nhãn áp. Bằng chứng từ các mô khác có xu hướng nghiêng về tác dụng thúc đẩy xơ hóa (nhiều chất nền hơn, nhiều collagen hơn), điều này cho thấy peptide collagen có thể có xu hướng làm tăng IOP ở những mắt nhạy cảm. Nhưng vì các peptide cũng điều hòa viêm và các tín hiệu tăng trưởng, kết quả có thể thay đổi. Nó có thể phụ thuộc vào liều lượng, kích thước peptide và tình trạng mắt của từng cá nhân.

Kết luận, bằng chứng khoa học cho thấy các peptide có nguồn gốc từ collagen ảnh hưởng đến nguyên bào sợi để tăng sinh và sản xuất nhiều chất nền hơn (thông qua tín hiệu integrin, TGF-β, CTGF) đồng thời giảm hoạt động MMP gây viêm. Trong bệnh tăng nhãn áp, nơi xơ hóa TM đã làm tăng IOP, những hành động như vậy có thể làm trầm trọng thêm tình trạng tắc nghẽn thoát dịch. Tuy nhiên, một cái nhìn cân bằng phải ghi nhận các khía cạnh kháng viêm và sửa chữa của các peptide này. Cho đến khi các nghiên cứu trực tiếp được thực hiện trên tế bào mắt hoặc bệnh nhân, chúng ta chỉ có thể đưa ra giả thuyết. Hiện tại, bất kỳ ai lo ngại về bệnh tăng nhãn áp nên thận trọng và tham khảo ý kiến bác sĩ nhãn khoa trước khi dùng các chất bổ sung nhằm mục đích ảnh hưởng đến mô liên kết, vì chúng có thể ảnh hưởng về mặt lý thuyết đến nhãn áp.