MOTS-c và Glaucoma: Một tín hiệu ty thể với những hàm ý lớn hơn áp lực nội nhãn?

MOTS-c và Glaucoma: Một tín hiệu ty thể với những hàm ý lớn hơn áp lực nội nhãn?

Glaucoma là một bệnh về thần kinh thị giác thường liên quan đến áp lực mắt cao, nhưng nó liên quan đến nhiều con đường căng thẳng tế bào. MOTS-c (Mitochondrial Open Reading Frame of the 12S rRNA Type-c) là một peptide nhỏ được tạo ra bởi ty thể giúp các tế bào đối phó với căng thẳng. Liệu nó có thể ảnh hưởng đến sự tiến triển hoặc khả năng bị tổn thương của bệnh glaucoma vượt ra ngoài việc chỉ kiểm soát áp lực? Bài viết này kiểm tra các mối liên hệ cơ chế giữa MOTS-c và bệnh glaucoma. Chúng tôi phân biệt các sự thật đã được thiết lập với các manh mối gián tiếp và suy đoán có cơ sở khoa học. Mọi tuyên bố quan trọng đều được trích dẫn từ tài liệu.

MOTS-c là gì

Vào năm 2015, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra MOTS-c – một peptide 16 axit amin được mã hóa trong DNA ty thể (mtDNA) (translational-medicine.biomedcentral.com). Nó được tạo ra từ một khung đọc mở ngắn trong gen 12S rRNA ty thể (translational-medicine.biomedcentral.com). Mức MOTS-c tăng lên khi phản ứng với căng thẳng hoặc tập thể dục và giảm dần theo tuổi tác (translational-medicine.biomedcentral.com). Khi bị căng thẳng, MOTS-c di chuyển từ ty thể đến nhân tế bào, nơi nó giúp kích hoạt các gen chống oxy hóa và bảo vệ khỏi căng thẳng (translational-medicine.biomedcentral.com).

MOTS-c hoạt động chủ yếu thông qua các cảm biến năng lượng tế bào. Nó tăng cường con đường AMP-activated protein kinase (AMPK) bằng cách chuyển hướng các chất nền sang sản xuất AICAR, mô phỏng tín hiệu nhịn ăn/tập thể dục (translational-medicine.biomedcentral.com) (translational-medicine.biomedcentral.com). AMPK là một yếu tố điều hòa quan trọng của cân bằng năng lượng trong tế bào. Khi AMPK được kích hoạt, nó lần lượt có thể tăng PGC-1α, một yếu tố điều hòa chính của chức năng ty thể (translational-medicine.biomedcentral.com). Do đó, MOTS-c gián tiếp thúc đẩy các tế bào tạo ra nhiều năng lượng hơn và sửa chữa ty thể.

MOTS-c cũng ảnh hưởng đến viêm và căng thẳng oxy hóa. Trong các nghiên cứu tế bào, việc điều trị các tế bào bị căng thẳng bằng MOTS-c đã làm tăng mức AMPK và PGC-1α, đồng thời giảm các loại oxy phản ứng (ROS) và tín hiệu viêm (translational-medicine.biomedcentral.com). Cụ thể, MOTS-c đã giảm kích hoạt NF-κB (một protein thúc đẩy viêm) và giảm mức cytokine tiền viêm (như TNF-α, IL-1β, IL-6) trong khi tăng cường IL-10 chống viêm (translational-medicine.biomedcentral.com). Nó cũng có thể kích hoạt các con đường NRF2, giúp kích hoạt cơ chế bảo vệ chống oxy hóa (translational-medicine.biomedcentral.com) (translational-medicine.biomedcentral.com).

Nói một cách đơn giản hơn, MOTS-c là một hormone thích ứng với căng thẳng được tạo ra bởi ty thể. Nó giúp các tế bào đối phó với các thách thức chuyển hóa và oxy hóa bằng cách thúc đẩy sản xuất năng lượng và làm dịu viêm (translational-medicine.biomedcentral.com) (translational-medicine.biomedcentral.com). Nó đang được nghiên cứu về lợi ích trong bệnh tiểu đường, thoái hóa thần kinh và các tình trạng liên quan đến lão hóa (translational-medicine.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuy nhiên, vai trò của nó trong các bệnh về mắt (đặc biệt là glaucoma) vẫn chưa được xác định rõ.

Tại sao Glaucoma có thể giao thoa với MOTS-c

Glaucoma gây tổn thương thần kinh thị giác và giết chết các tế bào hạch võng mạc (RGCs). Các nguyên nhân cổ điển của glaucoma là áp lực nội nhãn cao (IOP) và lão hóa, nhưng các yếu tố không phụ thuộc vào áp lực cũng đóng vai trò quan trọng. Các đặc điểm chính của sinh học glaucoma có thể tương tác với những gì MOTS-c thực hiện:

• Nhu cầu năng lượng của tế bào hạch võng mạc: RGCs có nhu cầu trao đổi chất cao. Các sợi trục không có myelin của chúng sử dụng nhiều bơm ion điều khiển bằng ATP và chứa đầy ty thể (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các tế bào này phụ thuộc rất nhiều vào quá trình phosphoryl hóa oxy hóa (OXPHOS) để tạo năng lượng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nếu ty thể suy yếu, RGCs sẽ nhanh chóng bị tổn thương. Về nguyên tắc, khả năng tăng cường sản xuất năng lượng ty thể của MOTS-c có thể bảo vệ các neuron có nhu cầu cao như vậy. (Điều này chỉ là suy đoán: thiếu dữ liệu về MOTS-c dành riêng cho RGC.)

• Rối loạn chức năng ty thể trong bệnh Glaucoma: Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sự suy yếu của ty thể liên quan đến bệnh glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ví dụ, các mô mắt và máu của bệnh nhân glaucoma cho thấy dấu hiệu của mtDNA bị tổn thương và giảm khả năng hô hấp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các mô hình chuột và tế bào tăng nhãn áp cho thấy sự suy giảm ty thể ngay cả trước khi RGCs chết (encyclopedia.pub) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bởi vì MOTS-c bắt nguồn từ ty thể và báo hiệu trạng thái của chúng, người ta có thể hình dung nó đóng một vai trò trong rối loạn chức năng này. Chẳng hạn, nếu căng thẳng do glaucoma làm giảm sản xuất hoặc tín hiệu MOTS-c, các phản ứng căng thẳng của RGC có thể suy yếu. Ngược lại, việc bổ sung MOTS-c có thể bù đắp bằng cách thúc đẩy ty thể khỏe mạnh hơn thông qua AMPK/PGC-1α.

• Căng thẳng oxy hóa: Glaucoma liên quan đến tổn thương oxy hóa ở cả mắt trước (mạng lưới bè, ảnh hưởng đến IOP) và mắt sau (đầu thần kinh thị giác) (encyclopedia.pub) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). IOP cao và lão hóa làm tăng ROS, gây hại cho RGCs (encyclopedia.pub) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). MOTS-c được biết là kích hoạt cơ chế bảo vệ chống oxy hóa. Nó kích hoạt biểu hiện gen liên quan đến NRF2 và giảm ROS thông qua các con đường AMPK–PGC1 (translational-medicine.biomedcentral.com) (translational-medicine.biomedcentral.com). Do đó, MOTS-c có thể trực tiếp chống lại căng thẳng oxy hóa trong các mô mắt. Mối liên hệ này là giả thuyết nhưng hợp lý: sự gia tăng MOTS-c do tăng huyết áp hoặc lão hóa có thể giúp các tế bào loại bỏ ROS.

• Viêm thần kinh: Microglia và tế bào hình sao trở nên hoạt động trong bệnh glaucoma, giải phóng các cytokine gây viêm và các yếu tố bổ thể gây tổn thương RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Thực tế, viêm hiện được công nhận là một thành phần sớm quan trọng của thoái hóa thần kinh do glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). MOTS-c có tác dụng chống viêm trong các hệ thống khác: nó ức chế NF-κB và làm giảm các cytokine gây viêm (translational-medicine.biomedcentral.com). Nó cũng định hình các tế bào miễn dịch (ví dụ: thúc đẩy tế bào T điều hòa thông qua ức chế mTOR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Theo đó, nếu MOTS-c hoạt động trong võng mạc, nó có thể làm giảm viêm thần kinh có hại. Một lần nữa, đây là một suy luận: chưa có nghiên cứu nào thử nghiệm MOTS-c trên tế bào thần kinh đệm hoặc các yếu tố miễn dịch võng mạc.

• Căng thẳng mạch máu/thiếu máu cục bộ: Lưu lượng máu kém và tưới máu dao động có thể đi kèm với bệnh glaucoma, đặc biệt là glaucoma nhãn áp bình thường (NTG). IOP cao có thể chèn ép các mạch máu võng mạc, gây thiếu máu cục bộ thoáng qua và bùng phát oxy hóa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Thiếu máu cục bộ tự nó tạo ra ROS và các tín hiệu gây viêm. MOTS-c có thể giúp các mô thích nghi với thiếu máu cục bộ bằng cách cải thiện hiệu quả ty thể và giảm ROS (như đã thấy trong các mô hình tim và cơ). Tuy nhiên, liệu MOTS-c có được gây ra bởi tình trạng thiếu oxy hay có thể đi vào mô võng mạc sau khi giải phóng toàn thân vẫn chưa được biết.

• Lão hóa: Tuổi tác cho đến nay là yếu tố nguy cơ mạnh nhất đối với bệnh glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Với quá trình lão hóa, ty thể võng mạc trở nên kém hiệu quả hơn và các cơ chế bảo vệ chống oxy hóa suy yếu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mức MOTS-c thường giảm theo tuổi tác (translational-medicine.biomedcentral.com). Do đó, những người lớn tuổi có ít hơn chất truyền tin căng thẳng ty thể này, có thể làm cho RGCs dễ bị tổn thương hơn. Điều này cho thấy sự suy giảm các tín hiệu bảo vệ không phụ thuộc áp lực trong bệnh glaucoma. (Suy luận: Sự sụt giảm MOTS-c có thể giải thích một phần nguy cơ liên quan đến tuổi tác, nhưng thiếu dữ liệu trực tiếp.)

• Glaucoma nhãn áp bình thường so với Glaucoma nhãn áp cao: Trong NTG, bệnh nhân phát triển tổn thương glaucoma cổ điển mà không có IOP tăng cao. Điều này gợi ý các yếu tố chuyển hóa, mạch máu hoặc di truyền đang hoạt động (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một tín hiệu ty thể như MOTS-c có thể theo giả thuyết là có liên quan hơn trong NTG, nơi áp lực không phải là yếu tố thúc đẩy duy nhất. Ngược lại, trong glaucoma nhãn áp cao, tổn thương có thể bị chi phối bởi căng thẳng cơ học và IOP, có khả năng hạn chế ảnh hưởng của MOTS-c. Điều này vẫn còn là suy đoán; không có dữ liệu nào so sánh MOTS-c giữa NTG và các loại glaucoma khác.

Tóm lại, nhiều nguy hiểm của bệnh glaucoma (suy giảm năng lượng, căng thẳng oxy hóa, viêm) phù hợp với các tác động đã biết của MOTS-c (tăng cường năng lượng, chống oxy hóa, chống viêm). Điều này cho thấy một sự giao thoa hợp lý, nhưng phần lớn là suy luận gián tiếp.

Bằng chứng trực tiếp nào tồn tại

Cho đến nay, chưa có. Chúng tôi không tìm thấy thử nghiệm nào đã được công bố liên kết trực tiếp MOTS-c với bệnh glaucoma hoặc các tế bào hạch võng mạc. Không có nghiên cứu nào đo MOTS-c trong mắt hoặc máu của bệnh nhân glaucoma, cũng như không điều trị các mô hình glaucoma bằng MOTS-c. Kết quả duy nhất liên quan đến mắt là ở tế bào biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) (liên quan đến thoái hóa điểm vàng). Trong loại tế bào đó, các nhà nghiên cứu đã thấy rằng MOTS-c hiện diện gần ty thể và bảo vệ RPE khỏi căng thẳng oxy hóa (encyclopedia.pub). Mặc dù đáng khích lệ, RPE khá khác biệt so với RGCs và không liên quan đến bệnh glaucoma.

Cũng không có công trình nghiên cứu trực tiếp trên mô hình động vật: ví dụ, chưa có báo cáo nào về việc chuột bị tăng nhãn áp thực nghiệm được bổ sung MOTS-c hoặc có biểu hiện MOTS-c bị thay đổi. Tương tự, không có nghiên cứu nuôi cấy tế bào nào đã thử nghiệm MOTS-c trên các tế bào thần kinh hoặc tế bào thần kinh đệm từ mắt. Tóm lại, bằng chứng trực tiếp cụ thể về bệnh glaucoma là không có. Tất cả những gì chúng ta có là những phỏng đoán có cơ sở và những so sánh.

Bằng chứng gián tiếp gợi ý điều gì

Vì thiếu dữ liệu trực tiếp, chúng tôi chuyển sang các lĩnh vực liên quan:

• Chuyển hóa và Căng thẳng: Nhiều nghiên cứu trong các mô hình không liên quan đến mắt cho thấy MOTS-c tăng cường khả năng phục hồi căng thẳng. Chẳng hạn, trong nghiên cứu về tập thể dục và tiểu đường, MOTS-c đã cải thiện độ nhạy insulin và bảo vệ các mô dưới căng thẳng chuyển hóa (translational-medicine.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong một mô hình chấn thương sọ não, MOTS-c đã giảm tổn thương oxy hóa và cải thiện kết quả thần kinh. Những điều này củng cố rằng MOTS-c nhìn chung có tính chất bảo vệ thần kinh và chống oxy hóa. Theo phép loại suy, những tác động này có thể mở rộng đến các neuron võng mạc.

• Tuổi tác và Lão hóa tế bào: MOTS-c cũng chống lại sự suy giảm liên quan đến lão hóa. Nó đã được chứng minh là làm chậm quá trình lão hóa tế bào và cải thiện sự sống sót trong các mô lão hóa. Do lão hóa liên kết bệnh glaucoma với tính nhạy cảm của thần kinh thị giác, việc thiếu hụt MOTS-c có thể là một phần của vấn đề. Chẳng hạn, nếu võng mạc của người lớn tuổi không sản xuất đủ MOTS-c dưới căng thẳng, chúng có thể thiếu một tín hiệu sống còn quan trọng.

• Liên kết bệnh ty thể: Một số dạng glaucoma giống với các rối loạn DNA ty thể (ví dụ: bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber). Thực tế, các đột biến mtDNA chung đã được quan sát. MOTS-c thuộc về một họ peptide ty thể (các loại khác bao gồm humanin) đã cho thấy tác dụng bảo vệ trong các bệnh ty thể. Chẳng hạn, các chất tương tự humanin bảo vệ RGCs trong một số mô hình. Tập hợp các phát hiện này gợi ý rằng các tín hiệu ty thể có ý nghĩa quan trọng đối với sức khỏe của mắt.

• AMPK và SIRT1: Resveratrol (một chất kích hoạt SIRT1) được báo cáo là có khả năng bảo vệ RGCs trong các mô hình glaucoma (encyclopedia.pub). MOTS-c cũng tương tác với SIRT1 và AMPK trong tế bào (translational-medicine.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sự tương đồng về cơ chế này gợi ý rằng MOTS-c có thể mô phỏng một số lợi ích của resveratrol đối với RGCs. Tuy nhiên, điều này là giả thuyết: không có nghiên cứu nào xác nhận sự tương tác MOTS-c-SIRT1 trong các neuron võng mạc.

Tổng hợp lại, những phát hiện liên quan này ủng hộ ý tưởng rằng việc tăng cường các phản ứng thích nghi của ty thể có thể bảo vệ RGCs. Chúng không chứng minh rằng bản thân MOTS-c là yếu tố quan trọng trong bệnh glaucoma, nhưng chúng khiến điều đó trở nên khả thi. Chúng tôi nhấn mạnh: mỗi bước — từ tín hiệu tế bào của MOTS-c đến bệnh lý glaucoma — đều được hỗ trợ bằng các phép loại suy, chứ không phải các thử nghiệm cụ thể về bệnh glaucoma.

Một giả thuyết cấp độ hệ thống

Chúng ta có thể phác thảo một mạng lưới khái niệm. Hãy hình dung MOTS-c như một nút trong mạng lưới căng thẳng của tế bào:

• Các yếu tố kích hoạt ban đầu: Căng thẳng năng lượng tế bào (ATP thấp, AMP cao), tập thể dục, hạn chế calo, hoặc tổn thương oxy hóa đều kích thích biểu hiện MOTS-c (translational-medicine.biomedcentral.com) (translational-medicine.biomedcentral.com). Trong bệnh glaucoma, các yếu tố như thiếu oxy hoặc ROS cao có thể kích hoạt phản ứng MOTS-c (mặc dù chúng ta không biết liệu chúng có làm như vậy trong mắt hay không).

• Nút MOTS-c: Khi được tạo ra, MOTS-c di chuyển đến nhân. Nó tương tác với các yếu tố phiên mã và các trung tâm tín hiệu: nó làm tăng hoạt động của AMPK, SIRT1, PGC-1α và kích hoạt NRF2, đồng thời ức chế NF-κB và mTORC1 (translational-medicine.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Tác động sau đó: Những thay đổi này tăng cường sinh tổng hợp ty thể, chuyển hóa năng lượng và cơ chế bảo vệ chống oxy hóa, đồng thời giảm viêm. Trong võng mạc, điều đó có thể dẫn đến sự sống sót tốt hơn của RGC, tế bào thần kinh đệm khỏe mạnh hơn và điều hòa lưu lượng máu ổn định.

• Vòng lặp phản hồi: AMPK không chỉ được kích hoạt bởi MOTS-c mà còn giúp vận chuyển MOTS-c vào nhân (translational-medicine.biomedcentral.com), tạo ra một vòng lặp tích cực. Lão hóa hoặc căng thẳng liên tục có thể làm suy yếu vòng lặp này (ít MOTS-c được tạo ra hơn khi tế bào già đi (translational-medicine.biomedcentral.com)).

Bằng chứng ở đâu mạnh hay yếu? Việc MOTS-c ảnh hưởng đến AMPK/PGC-1α và viêm ở các mô khác là được hỗ trợ tốt (translational-medicine.biomedcentral.com) (translational-medicine.biomedcentral.com). Sự tồn tại của căng thẳng ty thể và tổn thương oxy hóa trong bệnh glaucoma là được ghi nhận mạnh mẽ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mối liên kết rằng MOTS-c kết nối hai hệ thống này là giả thuyết. Chúng ta không có dữ liệu về mức MOTS-c trong võng mạc hoặc cách các kích thích glaucoma ảnh hưởng đến nó (đây là ô trống lớn trong mạng lưới).

Tóm lại, mô hình gợi ý: căng thẳng ty thể → tăng MOTS-c → kích hoạt gen bảo vệ → khả năng phục hồi của RGC. Nếu bất kỳ bước nào thất bại (ví dụ, lão hóa làm giảm sản lượng MOTS-c), tổn thương có thể tiến triển. Đây là một khuôn khổ hấp dẫn, nhưng nó có nhiều khoảng trống. Nó nhấn mạnh nơi cần tập trung các thí nghiệm: chủ yếu vào việc cảm nhận liệu và bằng cách nào MOTS-c hoạt động trong các tế bào mắt.

Các luận điểm phản bác và điểm yếu

Một số lý do làm giảm sự nhiệt tình:

• Thiếu dữ liệu cụ thể về mắt: Tất cả các mối liên hệ giữa glaucoma-MOTS-c ở trên đều là suy luận hoặc so sánh. Chúng ta không được quá khẳng định. Có thể MOTS-c không có tác dụng đáng kể trong môi trường mắt. Ví dụ, các phát hiện về RPE không đảm bảo bất cứ điều gì cho RGCs.

• Phân phối và ổn định: MOTS-c là một peptide nhỏ. Giống như nhiều peptide, nó có thể bị phân hủy nhanh chóng trong cơ thể và có thể không dễ dàng vượt qua các hàng rào mô. Không có dữ liệu về thời gian MOTS-c lưu hành hoặc liệu nó có đến võng mạc ở mức độ có ý nghĩa hay không. Ngay cả khi được tiêm, nó có thể bị phân hủy trước khi giúp ích cho RGCs. (Không có nghiên cứu dược động học nào đã biết giải quyết việc phân phối MOTS-c đến mắt.)

• Toàn thân so với tại chỗ: MOTS-c hoạt động toàn thân (ví dụ: cơ-máu-gan). Glaucoma là một bệnh mắt cục bộ. Không rõ liệu MOTS-c toàn thân có ảnh hưởng trực tiếp đến mắt hay không, hay các tế bào mắt tại chỗ tự sản xuất và sử dụng MOTS-c của riêng chúng. Nếu võng mạc tự sản xuất ít MOTS-c, thì việc dựa vào MOTS-c lưu hành có thể không hiệu quả.

• Tính không đồng nhất của Glaucoma: Bệnh nhân glaucoma rất đa dạng (tuổi, huyết áp, di truyền). Ngay cả khi MOTS-c có lợi, nó có thể chỉ quan trọng đối với một nhóm nhỏ trường hợp (có lẽ là những người mắc hội chứng chuyển hóa hoặc glaucoma nhãn áp bình thường). Nó có thể là một hiện tượng phụ trong các trường hợp khác mà tổn thương do áp lực chiếm ưu thế.

• Tác dụng phụ tiềm ẩn: Việc tăng cường một tín hiệu đa hướng có những tác động chưa biết. Tác động rộng rãi của MOTS-c (chuyển hóa, miễn dịch) có nghĩa là việc dùng nó toàn thân có thể có những tác động ngoài mục tiêu. Đây là một mối lo ngại chung đối với bất kỳ loại thuốc nào, nhưng đáng lưu ý.

• Nguyên nhân đảo ngược: Nếu chúng ta tìm thấy MOTS-c thấp ở bệnh nhân glaucoma, đó là nguyên nhân hay hệ quả? Glaucoma (hoặc việc điều trị) có thể ức chế sản xuất MOTS-c, thay vì MOTS-c bảo vệ chống lại glaucoma. Chúng ta phải kiểm tra mối quan hệ nhân quả.

• Động vật gặm nhấm so với con người: Nhiều nghiên cứu về MOTS-c được thực hiện trên chuột hoặc dòng tế bào. Bệnh glaucoma ở người có thể khác. Chẳng hạn, trình tự 16 axit amin của MOTS-c là giống hệt nhau trên các loài động vật có vú, nhưng sự kiểm soát biểu hiện của nó có thể không giống nhau.

Tóm lại, mặc dù rất hấp dẫn khi liên kết MOTS-c và glaucoma thông qua sinh học tổng quát, việc thiếu bằng chứng trực tiếp là một điểm yếu lớn. Nó có thể hóa ra là một thông tin sai lệch.

Những gì nên được thử nghiệm tiếp theo

Với những gợi ý hấp dẫn, đây là các thí nghiệm và nghiên cứu chính cần thực hiện:

• Đo MOTS-c ở bệnh nhân: So sánh mức MOTS-c trong máu, dịch nước mắt hoặc thủy dịch từ bệnh nhân glaucoma và đối tượng khỏe mạnh. Phân tích nhóm nhỏ có thể kiểm tra glaucoma nhãn áp bình thường so với nhãn áp cao. Nếu bệnh nhân glaucoma có mức MOTS-c thấp mãn tính, điều đó sẽ thúc đẩy nghiên cứu sâu hơn.

• Các mô hình nuôi cấy tế bào: Tiếp xúc các tế bào thần kinh RGC hoặc các mảnh ghép võng mạc được nuôi cấy với căng thẳng giống như glaucoma (chẳng hạn như tổn thương oxy hóa hoặc mô phỏng áp lực) có và không có MOTS-c. MOTS-c có làm giảm chết tế bào, mức ROS hoặc các dấu hiệu viêm hay không? Ngược lại, việc chặn AMPK/tác nhân điều hòa có làm mất tác dụng có lợi hay không?

• Các mô hình glaucoma trên động vật: Gây tăng nhãn áp thực nghiệm ở chuột hoặc chuột cống (ví dụ: tắc nghẽn bằng vi hạt) và sử dụng MOTS-c (toàn thân hoặc trong thủy tinh thể). Sau đó đo sự sống sót của RGC, bệnh lý thần kinh thị giác và chức năng thị giác. Một thử nghiệm được thiết kế tốt sẽ có đáp ứng liều lượng và thời gian, và có thể sử dụng cả động vật bình thường và động vật già.

• Phân tích gen võng mạc: Trong các mô hình động vật hoặc tế bào, kiểm tra xem liệu việc điều trị bằng MOTS-c có làm thay đổi biểu hiện của các gen bảo vệ quan trọng (mục tiêu của AMPK, gen chống oxy hóa, các yếu tố sinh tổng hợp ty thể) trong võng mạc hoặc đầu thần kinh thị giác hay không. So sánh với các dấu hiệu căng thẳng glaucoma đã biết.

• Các mô hình di truyền: Nếu có sẵn, tạo ra chuột thiếu hoặc sản xuất quá mức MOTS-c (loại bỏ ORF ty thể hoặc biểu hiện quá mức bằng chuyển gen) và xem liệu chúng có dễ bị tổn thương do glaucoma hơn hay không. Đây là một ý tưởng dài hạn hơn.

• Liên kết với các yếu tố nguy cơ khác: Nghiên cứu xem liệu hội chứng chuyển hóa hoặc tiểu đường (nơi các tác dụng của MOTS-c đã được biết đến) có làm thay đổi nguy cơ hoặc sự tiến triển của bệnh glaucoma hay không, và liệu MOTS-c có tương quan hay không.

Mỗi điều này sẽ giúp xác nhận hoặc bác bỏ giả thuyết. Chúng sẽ làm rõ liệu MOTS-c là một dấu hiệu ngoại biên hay một yếu tố chức năng.

Kết luận

Tóm lại, liệu MOTS-c có quan trọng trong bệnh glaucoma? Câu trả lời là chúng ta đơn giản là chưa biết – không có bằng chứng trực tiếp nào cho cả hai hướng. Một mặt, MOTS-c thực hiện nhiều chức năng (kích hoạt AMPK/PGC1, giảm căng thẳng oxy hóa, ức chế viêm) mà về mặt lý thuyết phù hợp với nhu cầu sống sót của RGC. Mặt khác, tất cả bằng chứng đều gián tiếp và được suy ra từ các hệ thống khác. Nếu không có các nghiên cứu mục tiêu trên mắt hoặc các mô hình glaucoma, bất kỳ khẳng định nào về vai trò của MOTS-c đều là giả thuyết, không phải sự thật.

Do đó, hiện tại, MOTS-c được xem tốt nhất như một tín hiệu ứng cử viên cho thấy ty thể và chuyển hóa cần được quan tâm trong bệnh glaucoma. Nó có thể hữu ích hơn như một manh mối chỉ dẫn các nhà nghiên cứu đến các biện pháp can thiệp ty thể rộng hơn thay vì một liệu pháp độc lập. Mức độ liên quan tiềm năng mạnh nhất của nó là trong glaucoma không phụ thuộc áp lực (nhãn áp bình thường) hoặc các trường hợp có yếu tố nguy cơ chuyển hóa, nơi các phương pháp điều trị hạ áp truyền thống không ngăn chặn hoàn toàn mất thần kinh thị giác. Nhưng những ý tưởng này vẫn còn mang tính suy đoán.

Quan trọng là, MOTS-c có thể hóa ra là một hiện tượng phụ – một thứ thay đổi trong quá trình căng thẳng mà không kiểm soát bệnh – hoặc nó có thể điều chỉnh một cách khiêm tốn tốc độ mất tế bào hạch. Chúng ta chưa thể nói liệu nó có hại, hữu ích hay trung tính trong bệnh glaucoma. Hiện tại, MOTS-c làm nổi bật mối liên hệ cấp độ hệ thống giữa sức khỏe ty thể và khả năng phục hồi của thần kinh thị giác. Các giả định về tác dụng của nó là hợp lý về mặt sinh học nhưng chưa được chứng minh.

Điểm mấu chốt: Các nhà nghiên cứu không nên cho rằng MOTS-c là một giải pháp vạn năng cho bệnh glaucoma. Tuy nhiên, nó đại diện cho một giao điểm hấp dẫn giữa tín hiệu trao đổi chất và thoái hóa thần kinh mà xứng đáng được thử nghiệm cẩn thận.