Metformin, Rapamycin và Thuốc Geroscience: Kết quả trên mắt

Giới thiệu

Mất thị lực liên quan đến tuổi tác từ thoái hóa điểm vàng (AMD), bệnh tăng nhãn áp (glaucoma) và bệnh võng mạc tiểu đường (DR) thường liên quan đến sinh học của quá trình lão hóa. Các nhà nghiên cứu hiện đang khám phá liệu các loại thuốc được biết là ảnh hưởng đến quá trình lão hóa – được gọi là chất bảo vệ chống lão hóa (geroprotectors) – có thể bảo vệ mắt hay không. Đặc biệt, các loại thuốc như metformin, rapamycin (và các “rapalog” liên quan), thuốc ức chế SGLT2, acarbose, và các thuốc tiêu hủy tế bào già (senolytics) mới đã thu hút sự chú ý. Những tác nhân này ảnh hưởng đến các con đường lão hóa chính như mạng lưới tín hiệu mTOR, tự thực (autophagy), sức khỏe ty thể, và lão hóa tế bào (cellular senescence). Tại đây, chúng tôi xem xét những gì đã biết về các loại thuốc geroscience này và tác động của chúng đối với AMD, glaucoma và DR – tóm tắt các nghiên cứu quần thể, thử nghiệm trong phòng thí nghiệm và các thử nghiệm ban đầu. Sau đó, chúng tôi đối chiếu các tín hiệu quan sát với dữ liệu can thiệp và đề xuất các ưu tiên cho các thử nghiệm tập trung vào mắt trong tương lai.

Metformin và Sức khỏe Mắt

Metformin là một loại thuốc điều trị tiểu đường được sử dụng rộng rãi, cũng kích hoạt enzyme AMP-activated kinase (AMPK), mô phỏng chế độ hạn chế calo và có thể giảm căng thẳng tế bào. Nó ảnh hưởng đến tự thực (autophagy) (quá trình dọn dẹp của tế bào), cải thiện chức năng ty thể, giảm viêm và thậm chí tác động đến các tế bào già (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những tác động này cho thấy lợi ích tiềm năng đối với các bệnh về mắt liên quan đến tuổi tác.

Metformin và AMD

Các nghiên cứu quan sát cho thấy những người dùng metformin có tỷ lệ AMD thấp hơn. Một phân tích tổng hợp gần đây trên hơn 2,6 triệu người cho thấy việc sử dụng metformin có liên quan đến việc giảm khoảng 14% khả năng phát triển AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lợi ích này xuất hiện ở cả những người mắc bệnh tiểu đường và không mắc bệnh tiểu đường. Ví dụ, một nghiên cứu hồi cứu lớn ở Trung Quốc cho thấy chỉ 15,8% người bệnh tiểu đường dùng metformin lâu dài mắc AMD so với 45,2% người không dùng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ở chuột bị tổn thương võng mạc giống AMD, điều trị tiểu đường bằng metformin đã làm chậm quá trình thoái hóa võng mạc (tương tự như rapamycin ở chuột OXYS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Tuy nhiên, một nghiên cứu theo dõi giống thử nghiệm ngẫu nhiên của một nghiên cứu phòng ngừa tiểu đường cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ AMD giữa nhóm điều trị bằng metformin và nhóm đối chứng sau 16 năm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này cho thấy các tín hiệu quan sát có thể gây hiểu lầm: những sai lệch trong việc lựa chọn đối tượng sử dụng metformin (ví dụ: người bệnh tiểu đường trẻ hơn, khỏe mạnh hơn) có thể giải thích một phần lợi ích rõ ràng này. Do đó, mặc dù nhiều nghiên cứu gợi ý về tác dụng bảo vệ, nhưng dữ liệu thử nghiệm dài hạn duy nhất không xác nhận tác dụng của metformin đối với AMD.

Metformin và Glaucoma

Một số nghiên cứu lớn đã liên kết metformin với nguy cơ glaucoma thấp hơn. Trong một nghiên cứu dân số ở Hà Lan, bệnh nhân tiểu đường dùng metformin có tỷ lệ mắc glaucoma góc mở thấp hơn nhiều so với bệnh nhân tiểu đường không được điều trị (nguy cơ cả đời khoảng 1,5% so với 7,2% ở những người không mắc tiểu đường) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong một nhóm nghiên cứu 18.000 bệnh nhân tiểu đường ở Hoa Kỳ, những người dùng metformin có khả năng phát triển glaucoma chỉ bằng khoảng một phần ba so với những người không dùng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nghiên cứu cơ chế hỗ trợ điều này: ở chuột bị tổn thương võng mạc, metformin bảo tồn các tế bào hạch võng mạc (tạo thành thần kinh thị giác) bằng cách kích thích tự thực và kiểm soát chất lượng ty thể (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Về mặt lâm sàng, bệnh nhân tiểu đường bị glaucoma đang dùng metformin không cho thấy sự suy giảm thị trường trong 6 tháng, trong khi những người dùng insulin thì xấu đi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều đồng ý. Một nghiên cứu theo dõi sáu năm trên một nhóm bệnh nhân mắt ở Ấn Độ không thấy sự khác biệt về tỷ lệ mắc glaucoma giữa người dùng metformin bị tiểu đường và người không dùng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sự khác biệt về quần thể, kiểm soát tiểu đường và định nghĩa glaucoma có thể giải thích những kết quả trái chiều này. Tóm lại, các tác động bảo vệ thần kinh của metformin (thông qua AMPK và tự thực) làm cho nó trở thành một liệu pháp glaucoma hấp dẫn, nhưng bằng chứng lâm sàng vẫn còn thiếu.

Metformin và Bệnh võng mạc tiểu đường

Tác dụng hạ glucose và chống viêm của metformin có thể làm chậm bệnh võng mạc tiểu đường. Công trình tiền lâm sàng cho thấy nó giảm viêm võng mạc và stress oxy hóa. Về mặt quan sát, một số nghiên cứu đã tìm thấy việc sử dụng metformin có liên quan đến tỷ lệ bệnh võng mạc thấp hơn ở bệnh nhân tiểu đường, mặc dù bằng chứng không mạnh mẽ như đối với AMD hoặc glaucoma. Một đánh giá tổng hợp gần đây không tìm thấy mối quan hệ rõ ràng giữa metformin và giảm nguy cơ DR ở bệnh tiểu đường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuy nhiên, nghiên cứu cơ bản cho thấy metformin có thể làm giảm tổn thương do glucose cao trong tế bào võng mạc. Ví dụ, ở chuột tiểu đường, metformin đã ngăn chặn một phần sự rò rỉ hàng rào máu-võng mạc (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nhìn chung, metformin vẫn là một ứng cử viên đáng để thử nghiệm trong các thử nghiệm DR, nhưng dữ liệu lâm sàng chất lượng cao còn khan hiếm.

Rapamycin (Rapalogs) và Lão hóa Mắt

Rapamycin và các loại thuốc liên quan (everolimus, sirolimus) trực tiếp chặn mTOR, một enzyme kinase cảm nhận chất dinh dưỡng quan trọng. Ức chế mTOR là một cơ chế kéo dài tuổi thọ kinh điển: rapamycin kéo dài tuổi thọ ở nhiều loài động vật và ức chế lão hóa tế bào (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong mắt, hoạt động của mTOR có xu hướng tăng theo tuổi tác và trong các tình trạng bệnh lý (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Chặn mTOR bằng rapalogs giúp tăng cường tự thực, giảm stress oxy hóa và có thể làm giảm các tín hiệu lão hóa viêm (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapamycin và AMD

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy rapamycin bảo vệ chống lại những thay đổi giống AMD. Ở chuột già hóa nhanh (một mô hình AMD khô), rapamycin đường uống làm giảm đáng kể sự phát triển và mức độ nghiêm trọng của các tổn thương võng mạc (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nó loại bỏ các tế bào bất thường trong biểu mô sắc tố võng mạc (RPE), bảo tồn các tế bào cảm quang và ngăn ngừa sự co rút thần kinh (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các tế bào RPE người được nuôi cấy bị căng thẳng do glucose cao, ức chế mTOR đã giảm tổn thương oxy hóa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tuy nhiên, các thử nghiệm trên người về rapalogs trong điều trị AMD vẫn chưa cho thấy lợi ích. Một thử nghiệm Giai đoạn I/II kiểm tra tiêm sirolimus dưới kết mạc trong teo võng mạc địa lý (AMD khô) cho thấy thuốc an toàn nhưng không làm chậm sự phát triển tổn thương hoặc mất thị lực (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các thử nghiệm đang diễn ra đang đánh giá các loại thuốc giống rapamycin cho AMD, nhưng cho đến nay vẫn chưa có bằng chứng lâm sàng về lợi ích. Có thể việc chặn mTOR một mình là không đủ, hoặc cần phương pháp/thời gian dùng thuốc khác.

Rapamycin và Glaucoma

Glaucoma có những đặc điểm chung với bệnh thoái hóa thần kinh và liên quan đến cái chết của tế bào hạch võng mạc (RGC) một phần do stress oxy hóa. Các công trình thử nghiệm cho thấy rapamycin có thể bảo vệ RGCs. Trong các mô hình tổn thương võng mạc do tiểu đường hoặc thiếu máu cục bộ, việc chặn mTOR đã giảm quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và viêm trong võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rapamycin cũng ức chế các yếu tố tạo mạch máu mới, điều này có thể giúp điều trị một số loại glaucoma thứ phát (như glaucoma tân mạch), mặc dù điều này chưa được chứng minh. Cho đến nay, chưa có thử nghiệm lâm sàng nào về rapamycin cho glaucoma, nhưng ý tưởng về các thuốc ức chế mTOR như chất bảo vệ thần kinh trong glaucoma đang được thảo luận.

Rapamycin và Bệnh võng mạc tiểu đường

Vì DR liên quan đến tăng đường huyết mãn tính và viêm, mTOR có liên quan đến bệnh lý của nó. Ở động vật tiểu đường, các chất ức chế mTOR làm giảm rò rỉ mạch máu võng mạc và mất tế bào thần kinh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một thử nghiệm lâm sàng nhỏ đã cho bệnh nhân phù hoàng điểm do tiểu đường (sưng) dùng rapamycin đường uống và thấy rằng thuốc an toàn nhưng hiệu quả không chắc chắn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nhìn chung, bằng chứng ở đây rất sơ bộ. Trở ngại lớn nhất đối với rapalogs là tác dụng ức chế miễn dịch của chúng; ví dụ, một số bệnh nhân điều trị bằng rapamycin phát triển loét miệng hoặc có nguy cơ nhiễm trùng, điều này giới hạn liều lượng. Các nghiên cứu trong tương lai có thể xem xét phương pháp cung cấp thuốc chọn lọc cho mắt hoặc các tác nhân mới hơn điều chỉnh mTOR một cách tinh vi.

Thuốc ức chế SGLT2 và Bệnh về mắt

Thuốc ức chế SGLT2 (như empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin) là các loại thuốc điều trị tiểu đường tác động lên thận để giảm đường huyết và huyết áp. Chúng cũng giảm các biến chứng tim và thận của bệnh tiểu đường. Nghiên cứu gần đây cho thấy thuốc ức chế SGLT2 cũng có thể mang lại lợi ích cho mắt.

Thuốc ức chế SGLT2 và Bệnh võng mạc tiểu đường

Các nghiên cứu quan sát lớn cho thấy việc sử dụng thuốc ức chế SGLT2 có liên quan đến ít DR hơn. Trong một nhóm nghiên cứu toàn quốc ở Đài Loan (3,5 triệu người), bệnh nhân dùng thuốc ức chế SGLT2 có tỷ lệ mắc DR đe dọa thị lực thấp hơn đáng kể so với những người dùng các loại thuốc tiểu đường khác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các phân tích tổng hợp từ các nghiên cứu thực tế cũng tìm thấy sự giảm tới ~30% trong tiến triển của DR và DR đe dọa thị lực với liệu pháp SGLT2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tuy nhiên, các thử nghiệm ngẫu nhiên về tác dụng của SGLT2 đối với DR cho đến nay vẫn chưa kết luận (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), một phần vì các thử nghiệm tiểu đường hiện có không tập trung vào mắt.

Điều quan trọng là nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy các thuốc ức chế SGLT2 có thể bảo vệ võng mạc trực tiếp. Ở chuột tiểu đường, dapagliflozin đã giảm tổn thương mao mạch và mất tế bào thần kinh trong võng mạc (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dapagliflozin cũng làm tăng nồng độ FGF21, một yếu tố được biết đến với tác dụng chống lão hóa, trong mắt (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Một nghiên cứu khác cho thấy SGLT2 có mặt trong tế bào quanh mao mạch võng mạc (tế bào hỗ trợ mạch máu), và việc chặn SGLT2 đã giảm stress oxy hóa và viêm trong các mạch máu võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các mô hình DR khác nhau trên động vật, thuốc ức chế SGLT2 đã giảm sản xuất VEGF và rò rỉ mạch máu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những phát hiện này cho thấy các loại thuốc SGLT2 hoạt động vượt ra ngoài việc kiểm soát đường huyết – bằng cách cải thiện lưu lượng máu võng mạc, giảm tín hiệu căng thẳng và ổn định mao mạch.

Một thử nghiệm lâm sàng nhỏ (đang diễn ra ở Ai Cập) hiện đang ngẫu nhiên hóa bệnh nhân tiểu đường mắc DR giai đoạn sớm để thêm một thuốc ức chế SGLT2 (dapagliflozin 10 mg) so với chăm sóc tiêu chuẩn (clinicaltrials.gov). Nếu kết quả tích cực, các thử nghiệm như vậy có thể chứng minh rằng SGLT2i làm chậm sự tiến triển của DR, biến chúng thành các loại thuốc thực sự “bảo vệ võng mạc”.

Thuốc ức chế SGLT2 và AMD

Một số nghiên cứu đã xem xét các thuốc ức chế SGLT2 cho AMD. Trong cùng cơ sở dữ liệu Đài Loan, những người mới dùng SGLT2 có nguy cơ phát triển AMD thấp hơn khoảng 30% so với các bệnh nhân tương tự không dùng SGLT2i (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Một nghiên cứu đoàn hệ đa quốc gia cũng báo cáo rằng bệnh nhân tiểu đường dùng thuốc ức chế SGLT2 có nguy cơ mắc AMD thấp hơn đáng kể so với những người dùng thuốc ức chế DPP-4 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tác dụng bảo vệ dường như mạnh nhất đối với AMD khô (tỷ lệ thấp hơn khoảng 40%). Lý do chưa rõ ràng, nhưng có thể liên quan đến việc cải thiện tổng thể quá trình chuyển hóa (ít biến động đường huyết và viêm nhiễm hơn), hoặc đến huyết áp và sức khỏe mạch máu tốt hơn.

Chưa có thử nghiệm lâm sàng nào cụ thể kiểm tra thuốc ức chế SGLT2 để phòng ngừa AMD. Tuy nhiên, bằng chứng quan sát tích lũy là rất thú vị. Do các loại thuốc SGLT2 thường an toàn và các hướng dẫn của Hoa Kỳ ngày càng khuyến nghị chúng cho bệnh nhân tiểu đường, khả năng bảo vệ AMD của chúng là một động lực bổ sung cho bác sĩ và bệnh nhân.

Thuốc ức chế SGLT2 và Glaucoma

Có rất ít dữ liệu về SGLT2i cho bệnh glaucoma. Có thể suy đoán rằng tác dụng hạ huyết áp và lợi tiểu của chúng có thể giảm nhẹ áp lực nội nhãn, nhưng chưa có nghiên cứu nào xác nhận điều này. Nghiên cứu đã tập trung vào DR và AMD thay vì glaucoma đối với các loại thuốc SGLT2, vì vậy lĩnh vực này vẫn còn bỏ ngỏ.

Acarbose và Lão hóa mắt do tiểu đường

Acarbose là một loại thuốc tiểu đường cũ hơn làm chậm quá trình hấp thụ carbohydrate trong ruột. Nó làm giảm hiệu quả các đỉnh đường huyết sau bữa ăn, về lý thuyết sẽ giảm sản phẩm cuối glycat hóa bền vững (AGEs) và stress oxy hóa trên mạch máu. Acarbose đã được liên kết với việc kéo dài tuổi thọ trong một số nghiên cứu trên chuột (được cho là một chất bắt chước hạn chế calo), nhưng dữ liệu trên người còn hạn chế.

Trong võng mạc, tác dụng chính của acarbose sẽ là giảm tiếp xúc với glucose. Trong các thí nghiệm trên chuột tiểu đường, acarbose đã ngăn chặn sự dày lên đặc trưng của màng đáy mao mạch võng mạc (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), một thay đổi cấu trúc dẫn đến rò rỉ và tổn thương. Một nghiên cứu khác trên chuột cho thấy acarbose đã đảo ngược phần lớn lưu lượng máu bất thường được thấy trong bệnh võng mạc tiểu đường giai đoạn sớm (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Những phát hiện này cho thấy việc giảm đột biến đường huyết có thể bảo vệ các mạch máu nhỏ của mắt.

Tuy nhiên, không có nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn nào trên người liên kết acarbose với kết quả trên mắt. Vì acarbose chỉ hoạt động trong đường tiêu hóa và thường ít mạnh hơn các loại thuốc mới hơn, tác dụng của nó đối với mắt chưa phải là ưu tiên nghiên cứu. Vẫn có thể đáng để nghiên cứu acarbose ở bệnh nhân tiểu đường có nguy cơ cao (ví dụ, kết hợp nó với các tác nhân khác) để xem liệu tổn thương vi mạch có thể bị trì hoãn hay không. Hiện tại, acarbose là một chất hỗ trợ chống lão hóa tiềm năng cho võng mạc chủ yếu thông qua tác dụng chống tăng đường huyết của nó.

Thuốc tiêu hủy tế bào già và Lão hóa mắt

Tế bào già (Senescent cells) là các tế bào lão hóa không còn phân chia và tiết ra các tín hiệu viêm (yếu tố SASP). Chúng tích tụ trong các mô lão hóa, bao gồm cả mắt, và góp phần gây bệnh. Thuốc tiêu hủy tế bào già (Senolytic drugs) chọn lọc tiêu diệt các tế bào già, giảm môi trường viêm nhiễm độc hại đó.

Nghiên cứu cho thấy các tế bào già xuất hiện trong biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) và võng mạc thần kinh ở bệnh AMD, glaucoma và DR. Ví dụ, RPE người và võng mạc linh trưởng già chứa các dấu hiệu lão hóa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ở chuột AMD được tăng tốc bằng tia X, các tế bào RPE già thúc đẩy thoái hóa. Trong một nghiên cứu đột phá, việc loại bỏ các tế bào RPE già bằng một thuốc tiêu hủy tế bào già được nhắm mục tiêu (một chất ức chế MDM2–p53) đã cho phép tái tạo võng mạc và ngăn chặn mất thị lực ở chuột mô hình AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này cung cấp bằng chứng khái niệm mạnh mẽ: loại bỏ các tế bào già trong võng mạc có thể làm chậm hoặc đảo ngược một phần quá trình thoái hóa.

Trong bệnh mắt tiểu đường, lão hóa cũng đóng một vai trò. Tăng đường huyết và căng thẳng trong DR có thể gây lão hóa sớm ở các tế bào mạch máu võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một đánh giá các mô hình DR lưu ý rằng việc loại bỏ các tế bào võng mạc già (bằng các thuốc tiêu hủy tế bào già như dasatinib+quercetin hoặc navitoclax) có thể ngăn ngừa tổn thương mao mạch và tân mạch bất thường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Thật vậy, một tác nhân mới UBX-1325, đặc biệt nhắm vào các tế bào già, đang được thử nghiệm: dữ liệu ban đầu về phù hoàng điểm do tiểu đường và AMD ướt cho thấy thị lực cải thiện sau khi tiêm UBX-1325 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các mô hình phòng thí nghiệm, UBX-1325 đã loại bỏ các tế bào già, giảm tân mạch và rò rỉ võng mạc, và tăng cường đáp ứng với các thuốc chặn VEGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Glaucoma cũng đã được liên kết với lão hóa. Áp lực nội nhãn cao có thể gây căng thẳng và lão hóa ở các tế bào hạch võng mạc và tế bào thần kinh đệm. Trong một mô hình glaucoma trên chuột, việc tiêu diệt các tế bào võng mạc già bằng dasatinib đã bảo tồn các tế bào hạch còn lại và chức năng thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ở người, một nghiên cứu hồi cứu nhỏ trên bệnh nhân glaucoma tình cờ dùng thuốc tiêu hủy tế bào già (vì những lý do khác) không tìm thấy tác hại nào: thị lực và áp lực nội nhãn của họ ổn định, và mất thị trường không tăng tốc so với nhóm đối chứng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Công trình này cho thấy các thuốc tiêu hủy tế bào già an toàn cho mắt và thậm chí có thể có tác dụng bảo vệ.

Một số hợp chất tiêu hủy tế bào già đang được quan tâm. Ngoài UBX-1325, các chất khác bao gồm dasatinib (thuốc trị ung thư) với quercetin (một flavonoid thực vật), fisetin, navitoclax và các chất khác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một số (như fisetin) đang được thử nghiệm trên người cho các tình trạng liên quan đến tuổi tác khác nhau. Chưa có chất nào được chấp thuận cho các bệnh về mắt. Nhưng vì các thuốc tiêu hủy tế bào già nhắm vào nguyên nhân gốc rễ của nhiều bệnh lý lão hóa, nên ngày càng có nhiều sự nhiệt tình trong việc thử nghiệm chúng trong AMD, DR và glaucoma – sử dụng các điểm cuối giải phẫu và chức năng.

Bằng chứng quan sát so với bằng chứng can thiệp

Nhìn chung, các nghiên cứu quan sát thường gợi ý rằng các loại thuốc bảo vệ chống lão hóa có thể làm chậm bệnh về mắt, nhưng các thử nghiệm lâm sàng cho đến nay vẫn chưa rõ ràng. Ví dụ:

Metformin: Nhiều nghiên cứu đoàn hệ lớn gợi ý nguy cơ AMD và glaucoma thấp hơn khi sử dụng metformin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nhưng dữ liệu giống thử nghiệm duy nhất trong một nghiên cứu phòng ngừa tiểu đường cho thấy không có lợi ích AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Thuốc ức chế SGLT2: Phân tích tổng hợp các thử nghiệm không tìm thấy sự giảm DR đáng kể (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), nhưng các nhóm nghiên cứu “thế giới thực” lớn lại tìm thấy sự bảo vệ đáng kể (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kết quả thử nghiệm trung tính hoặc yếu bên cạnh lợi ích quan sát mạnh mẽ tương tự như metformin trong AMD.
Rapamycin: Dữ liệu trên động vật rất mạnh, nhưng các thử nghiệm trên người về AMD và DR vẫn chưa thuận lợi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Độc tính của Rapalogs cũng làm phức tạp việc giải thích.
Acarbose: Theo hiểu biết của chúng tôi, không có thử nghiệm trên người nào về kết quả trên mắt, chỉ có dữ liệu trên động vật.
Thuốc tiêu hủy tế bào già: Chỉ có dữ liệu rất sơ khai trên người (như các báo cáo về UBX-1325 và nghiên cứu hồi cứu về glaucoma), nhưng kết quả tiền lâm sàng đầy hứa hẹn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tóm lại, các tín hiệu còn hỗn tạp. Dữ liệu quan sát có thể bị nhiễu (bệnh nhân khỏe mạnh hơn được dùng metformin, hoặc những người dùng SGLT2i có thể có những lợi thế khác). Cần có các thử nghiệm nghiêm ngặt với các điểm cuối trên mắt để xác nhận liệu bất kỳ loại thuốc nào trong số này có thực sự làm chậm quá trình lão hóa mắt hay không.

Các thử nghiệm và ưu tiên trong tương lai

Để kiểm tra nghiêm ngặt giả thuyết “bảo vệ chống lão hóa” trong mắt, cần có các thử nghiệm được thiết kế tốt. Dưới đây là các ý tưởng ưu tiên:

Thử nghiệm Metformin: Ngẫu nhiên hóa người lớn tuổi (có hoặc không mắc tiểu đường) vào nhóm metformin so với giả dược, và theo dõi các kết quả trên mắt. Ví dụ, một thử nghiệm ở những người mắc AMD giai đoạn sớm có thể đo lường sự tiến triển thành AMD giai đoạn muộn hoặc suy giảm thị lực. Tương tự, một thử nghiệm ở những người nghi ngờ glaucoma có thể đánh giá liệu metformin có làm chậm tổn thương thần kinh thị giác hay không (ví dụ: mỏng lớp sợi thần kinh bằng OCT hoặc mất thị trường). Nghiên cứu theo dõi Chương trình Phòng ngừa Tiểu đường cho thấy metformin không làm giảm AMD trong khoảng ~15 năm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), nhưng các thử nghiệm tập trung ngắn hơn ở bệnh nhân có nguy cơ cao vẫn đáng quan tâm.
Thử nghiệm Rapamycin/Rapalogs: Các nghiên nghiệm Giai đoạn II nhỏ về rapalogs đường uống hoặc tiêm trong AMD khô hoặc glaucoma có thể đo lường các thay đổi giải phẫu hoặc sự tiến triển của thị trường. Ví dụ, một thử nghiệm rapamycin đường uống liều thấp ở bệnh AMD tiến triển (sớm hoặc trung bình) có thể theo dõi kích thước drusen hoặc sự phát triển của teo võng mạc địa lý (GA) trên OCT. Hoặc một thử nghiệm glaucoma có thể thêm rapamycin vào liệu pháp hạ áp lực tiêu chuẩn và theo dõi thị trường. Cung cấp thuốc vào mắt (tiêm nội nhãn, tiêm dưới kết mạc) cũng khả thi – các hệ thống cung cấp thuốc trong tương lai (ví dụ: rapalogs đóng gói) có thể cho phép giải phóng dài hạn.
Thử nghiệm thuốc ức chế SGLT2: Dựa trên thử nghiệm dapagliflozin của Ai Cập (clinicaltrials.gov), cần có thêm các nghiên cứu sử dụng các điểm cuối DR. Các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đa trung tâm (RCTs) có thể so sánh SGLT2i với một loại thuốc tiểu đường khác (hoặc giả dược trên nền liệu pháp cơ bản) và đo lường DR bằng cách chấm điểm đáy mắt hoặc OCT. Vì SGLT2i đã là tiêu chuẩn để bảo vệ tim/thận ở bệnh nhân tiểu đường, việc thêm khám mắt vào các thử nghiệm đó (hoặc tiến hành các thử nghiệm dành riêng cho mắt) sẽ làm rõ lợi ích của chúng đối với mắt.
Acarbose và các chất điều chỉnh đường huyết khác: Với dữ liệu trên động vật, người ta có thể thử nghiệm acarbose hoặc các loại thuốc làm chậm glucose khác ở bệnh nhân tiểu đường đối với các điểm cuối vi mạch. Chẳng hạn, một nghiên cứu ở bệnh nhân tiểu đường Type 2 với bệnh võng mạc giai đoạn sớm có thể đánh giá liệu việc thêm acarbose vào chế độ điều trị của họ có làm chậm tiến triển tổn thương (sử dụng chụp đáy mắt) trong 1–2 năm hay không.
Thử nghiệm thuốc tiêu hủy tế bào già: Đây là những thử nghiệm mới nhất. UBX-1325 (hiện đang trong giai đoạn 2) đang được triển khai, nhưng các thuốc tiêu hủy tế bào già khác như dasatinib+quercetin cũng có thể được thử. Một thiết kế thử nghiệm khả thi là sử dụng tiêm vào mắt hoặc dùng thuốc toàn thân một thuốc tiêu hủy tế bào già đã biết ở bệnh nhân DR hoặc AMD trung bình, sau đó theo dõi cấu trúc võng mạc (OCT, rò rỉ mạch máu) và chức năng (thị lực). Một cách tiếp cận khác là tận dụng các thử nghiệm thuốc tiêu hủy tế bào già hiện có: ví dụ, thử nghiệm fisetin hoặc dasatinib cho các tình trạng lão hóa khác nhưng cũng đo lường các chỉ số khám mắt. Chìa khóa là lựa chọn các điểm cuối phù hợp: các kết quả sớm như giảm các dấu hiệu viêm võng mạc hoặc thay đổi mạch máu nhỏ có thể là bước đệm cho các thử nghiệm dài hạn hơn về thị lực.

Trong tất cả các thử nghiệm này, kết quả nên bao gồm cả các đo lường giải phẫu (chụp OCT võng mạc, chụp mạch huỳnh quang, quét thần kinh thị giác) và các xét nghiệm chức năng (thị lực, thị trường, độ nhạy tương phản). Các dấu ấn sinh học lão hóa võng mạc (ví dụ: tích tụ protein drusen, thay đổi đường kính mạch máu võng mạc) và đánh giá chất lượng cuộc sống có thể củng cố bằng chứng. Quan trọng là, thiết kế thử nghiệm phải tính đến bản chất chậm của các bệnh này – có thể cần nhiều năm để thấy sự khác biệt rõ ràng, vì vậy các dấu ấn thay thế sẽ rất quan trọng.

Kết luận

Các loại thuốc geroscience như metformin, rapamycin, thuốc ức chế SGLT2, acarbose, và các thuốc tiêu hủy tế bào già mới nổi cho thấy hứa hẹn hấp dẫn đối với lão hóa mắt. Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy các tác nhân này có thể tăng cường tự thực, cải thiện sức khỏe ty thể và loại bỏ các tế bào già trong võng mạc và thần kinh thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các nghiên cứu bệnh nhân quy mô lớn gợi ý rằng metformin và thuốc ức chế SGLT2 có liên quan đến tỷ lệ AMD và bệnh võng mạc thấp hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tuy nhiên, “tín hiệu” không phải là bằng chứng: dữ liệu thử nghiệm lâm sàng mới bắt đầu xuất hiện, và cho đến nay vẫn chưa hoàn toàn xác nhận những lợi ích được gợi ý bởi các công trình quan sát. Hiện tại, chúng ta có thể nói rằng những loại thuốc này là người tạo ra giả thuyết: chúng nhắm vào các con đường lão hóa tương tự ảnh hưởng đến các tế bào mắt, nhưng chúng ta cần các thử nghiệm ngẫu nhiên chuyên biệt để biết liệu chúng có thực sự làm chậm mất thị lực hay không.

Ưu tiên hàng đầu là tích hợp các điểm cuối về mắt vào các thử nghiệm của những loại thuốc này. Một số đang được tiến hành (ví dụ: dapagliflozin cho bệnh võng mạc, UBX-1325 cho phù hoàng điểm do tiểu đường/AMD). Các ý tưởng khác bao gồm thử nghiệm metformin trong AMD hoặc glaucoma, các chất tương tự rapamycin trong AMD giai đoạn sớm, và các thuốc tiêu hủy tế bào già mới trong bệnh mắt tiểu đường. Do lão hóa là một yếu tố nguy cơ chính gây ra các tình trạng mù lòa này, việc tìm ra các loại thuốc có thể an toàn “quay ngược thời gian” cho võng mạc hoặc thần kinh thị giác có thể thay đổi cách chăm sóc mắt ở người cao tuổi. Hiện tại, bệnh nhân và bác sĩ nên xem các hướng điều trị này là đầy hứa hẹn nhưng vẫn chưa được chứng minh. Trong những năm tới, các thử nghiệm được thiết kế tốt sử dụng kết quả thị giác sẽ rất cần thiết để biết liệu các chất bảo vệ chống lão hóa có thực sự bảo vệ thị lực của chúng ta khi chúng ta già đi hay không.

Tài liệu tham khảo: Các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng gần đây đã kiểm tra các mối liên hệ này (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các thử nghiệm đang diễn ra đang kiểm tra một số giả thuyết được đề cập ở trên.