Chất ức chế ROCK Vượt ra ngoài IOP: Tái tạo sợi trục, Tưới máu và Bảo vệ thần kinh
Bệnh tăng nhãn áp là một bệnh lý thần kinh thị giác đặc trưng bởi sự mất tế bào thần kinh võng mạc (tế bào hạch võng mạc, hay RGCs) và mất thị lực. Giảm nhãn áp (IOP) là cách duy nhất đã được chứng minh để làm chậm tiến triển của bệnh tăng nhãn áp, nhưng các tế bào thần kinh cũng chết do các yếu tố căng thẳng khác (lưu lượng máu kém, độc tố, v.v.). Chất ức chế Rho kinase (ROCK) là một nhóm thuốc nhỏ mắt điều trị tăng nhãn áp mới (ví dụ: netarsudil, ripasudil) giúp thư giãn các kênh thoát dịch của mắt để giảm IOP. Thật thú vị, các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy những loại thuốc này cũng có thể bảo vệ và giúp tái tạo các sợi thần kinh thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nói cách khác, ngoài việc giảm áp lực, chất ức chế ROCK có thể thúc đẩy sự phát triển sợi trục, cải thiện lưu lượng máu đến thần kinh thị giác và trực tiếp bảo vệ RGCs. Dưới đây chúng tôi tóm tắt các phát hiện từ phòng thí nghiệm và lâm sàng ban đầu về những tác dụng này, so sánh netarsudil với ripasudil, và thảo luận về cách các thử nghiệm lâm sàng có thể kiểm tra lợi ích không liên quan đến IOP của chúng.
Sự phát triển sợi thần kinh và Tái tạo sợi trục
Trong các mô hình tổn thương thần kinh trong phòng thí nghiệm, chất ức chế ROCK đã nhiều lần cho thấy khả năng kích thích tái tạo thần kinh. Ví dụ, ở loài gặm nhấm bị nghiền ép thần kinh thị giác, ripasudil dùng tại chỗ hàng ngày đã làm tăng đáng kể số lượng sợi trục RGCs đang tái tạo so với nhóm không điều trị (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trên thực tế, số lượng sợi thần kinh kéo dài hơn 250 µm ở chuột được điều trị bằng ripasudil đã tăng gấp ba lần (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một nghiên cứu khác cho thấy netarsudil (một chất ức chế vận chuyển ROCK/NE) đã ngăn chặn sự mất sợi trục do TNF gây ra ở thần kinh thị giác chuột bằng cách kích hoạt các con đường “dọn dẹp” tế bào (tự thực) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Về bản chất, netarsudil đã bảo tồn sợi trục trong điều kiện tổn thương độc hại.
Tương tự, việc ức chế ROCK nói chung (với các tác nhân khác như Y-27632) có thể khuyến khích sự phát triển sợi thần kinh khi có mặt các yếu tố tăng trưởng (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Trong một nuôi cấy võng mạc chuột trưởng thành với myelin ức chế, Y-27632 một mình không làm phát triển sợi thần kinh RGCs – nhưng khi kết hợp với yếu tố tăng trưởng (CNTF) đã tạo ra sự nảy mầm thần kinh mạnh mẽ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Những phát hiện này cho thấy sự ức chế ROCK một mình không phải là phép màu, nhưng có thể giải phóng sự phát triển nếu môi trường có sự hỗ trợ.
Gần đây hơn, một nghiên cứu toàn diện trên chuột đã xác nhận rằng thuốc nhỏ mắt ripasudil đã cứu RGCs một cách đáng kể sau chấn thương. Sáu tuần sau khi tăng IOP theo mô hình bệnh tăng nhãn áp, chỉ có ~6.6% RGCs bị mất ở mắt được điều trị bằng ripasudil so với 36% mất ở nhóm không dùng thuốc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sau khi nghiền ép thần kinh thị giác, ripasudil giữ khoảng ~68.6% RGCs sống sót so với chỉ ~51% ở nhóm đối chứng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tóm lại, việc ức chế ROCK thực sự đã tăng gấp đôi hoặc gấp ba số lượng tế bào thần kinh sống sót dưới những tác động này (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các nghiên cứu trên động vật như thế này tạo cơ sở vững chắc rằng chất ức chế ROCK có thể hỗ trợ tái tạo sợi thần kinh và sự sống sót của RGCs sau chấn thương.
Tưới máu đầu thần kinh thị giác
Thần kinh thị giác cần lưu lượng máu ổn định. Chất ức chế ROCK có thể làm thư giãn mạch máu và cải thiện lưu thông. Về lý thuyết, một loại thuốc cải thiện lưu lượng máu đầu thần kinh thị giác có thể bảo vệ RGCs. Thật vậy, các thí nghiệm cho thấy chất ức chế ROCK làm được điều đó. Một bài tổng quan lưu ý rằng việc áp dụng một chất ức chế ROCK có thể làm tăng điều hòa trương lực mạch máu thông qua các con đường endothelin-1, “cải thiện tưới máu đầu thần kinh thị giác và do đó làm giảm sự mất RGCs” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Bằng chứng từ động vật ủng hộ điều này. Ở thỏ, một chất ức chế ROCK (gọi là SNJ-1656) đã tăng đáng kể lưu lượng máu đầu thần kinh thị giác sau khi nhỏ thuốc mắt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các thử nghiệm khác, các độc tố làm co mạch và giảm tưới máu thần kinh thị giác (như endothelin-1 hoặc phenylephrine) có thể được chống lại bằng thuốc nhỏ mắt fasudil hoặc ripasudil. Khi chất ức chế ROCK được áp dụng, lưu lượng máu phục hồi và tình trạng lõm đĩa thị (một dấu hiệu tổn thương do tăng nhãn áp) cùng sự mất RGCs đã giảm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Đáng chú ý, một nghiên cứu đã phát hiện ra rằng sự cải thiện lưu lượng máu từ ripasudil không trùng khớp về thời gian với sự giảm IOP của nó (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ngụ ý rằng tác dụng lên mạch máu có thể độc lập với áp lực.
Dữ liệu lâm sàng ban đầu gợi ý lợi ích ở người. Ở bệnh nhân tăng nhãn áp, một thử nghiệm chụp mạch OCT nhỏ đã so sánh tác dụng của ripasudil với chất chủ vận alpha trên các mạch máu quanh nhú thị. Sau điều trị, mắt được điều trị bằng ripasudil cho thấy sự gia tăng đáng kể (~12.5%) về mật độ mao mạch võng mạc nông, trong khi nhóm đối chứng không có thay đổi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này cho thấy ripasudil liều thấp có thể tăng cường tưới máu võng mạc ở mắt người (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Điều quan trọng là, các phép đo lưu thông thần kinh thị giác sâu không thay đổi trong nghiên cứu ngắn hạn đó (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Nhìn chung, dữ liệu từ động vật và dữ liệu ban đầu ở người chỉ ra rằng việc ức chế ROCK có thể thúc đẩy tưới máu đầu thần kinh thị giác và võng mạc, điều này có thể giúp bảo vệ RGCs khỏi tổn thương do thiếu máu cục bộ.
Bảo vệ thần kinh cho RGCs
Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm liên tục cho thấy chất ức chế ROCK có thể bảo vệ trực tiếp RGCs, vượt ra ngoài bất kỳ tác dụng nào lên lưu lượng máu. Ví dụ, mắt bị tăng nhãn áp thường có mức độ tín hiệu RhoA hoạt động cao. Ở chuột, các chất ức chế Rho kinase đã bảo vệ RGCs khỏi cả độc tính hóa học (NMDA) và khỏi tổn thương do sự kiện thiếu máu cục bộ-tái tưới máu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nói cách khác, RGCs thường bị căng thẳng bởi các độc tố giống glutamate hoặc mất máu ngắn hạn đã được bảo toàn khi ROCK bị ức chế.
Bằng chứng thêm đến từ các mô hình tế bào và động vật bị stress oxy hóa. Một nghiên cứu của Nhật Bản năm 2025 đã đặt RGCs chuột dưới stress oxy hóa trong môi trường nuôi cấy và tiêm NMDA (một chất kích thích thần kinh độc) vào chuột. Ripasudil đã ức chế đáng kể sự chết của RGCs: trong nuôi cấy tế bào, nó ngăn chặn sự mất RGCs sống và ngăn chặn hoạt động enzyme phá hủy, và ở chuột, nó đã làm giảm đáng kể sự mỏng đi của võng mạc và sự mất RGCs do NMDA gây ra (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các tác giả kết luận rằng lợi ích của ripasudil đến từ cơ chế chống oxy hóa, cho thấy nó có thể bảo vệ các tế bào thần kinh chống lại tổn thương do oxy hóa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Tổng thể, những phát hiện này – trên mô hình chuột cống, chuột nhắt, thỏ và tế bào – chỉ ra rằng chất ức chế ROCK có thể ổn định RGCs và sợi trục trong điều kiện khắc nghiệt. Chúng dường như chống lại tín hiệu độc hại và phản ứng viêm của tế bào thần kinh đệm, giữ cho RGCs sống lâu hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nếu những tác dụng này chuyển sang người, bệnh nhân có thể giữ được thị lực lâu hơn ngay cả khi áp lực được kiểm soát.
So sánh Netarsudil và Ripasudil
Netarsudil và ripasudil đều là chất ức chế ROCK nhưng có một số khác biệt. Netarsudil (Rhopressa, 0.02%) là loại đầu tiên được phê duyệt ở Mỹ; nó không chỉ chặn ROCK mà còn ức chế chất vận chuyển norepinephrine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tác dụng NE này giúp làm giãn tĩnh mạch thượng củng mạc và giảm sức cản dòng chảy ra (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ripasudil (0.4%) được sử dụng ở Nhật Bản và một số khu vực châu Á; nó có trọng lượng phân tử rất thấp và thư giãn mạnh mẽ mô thoát thủy dịch thông thường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Netarsudil có thể gây xuất huyết kết mạc nhiều hơn (chảy máu nhỏ) do tác dụng lên tĩnh mạch của nó, trong khi ripasudil thường gây đỏ mắt (tăng tưới máu) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Liều lượng cũng khác nhau: netarsudil được dùng một lần mỗi ngày (thường vào buổi tối để giảm thiểu đỏ mắt) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ripasudil thường được dùng hai lần mỗi ngày (sáng và tối). Liệu lịch trình dùng thuốc có ảnh hưởng đến việc bảo vệ thần kinh hay không vẫn chưa được chứng minh. Trong các nghiên cứu trên động vật, nồng độ cao hơn hoặc tiếp xúc liên tục có thể cần thiết cho các tác dụng lên thần kinh (ví dụ, một nghiên cứu trên chuột đã sử dụng thuốc nhỏ mắt ripasudil 2% hàng ngày (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Các thử nghiệm ở người cho đến nay đã tập trung vào việc hạ IOP và sử dụng các phác đồ được phê duyệt. Vẫn còn là một câu hỏi mở liệu việc tăng tần suất hoặc thời gian dùng thuốc có thể tăng cường bảo vệ thần kinh mà không gây ra tác dụng phụ không thể chấp nhận được hay không.
Điều quan trọng là, không phải tất cả các chất ức chế ROCK đều hoạt động giống nhau. Trong các mô hình tổn thương thần kinh thị giác, fasudil (một chất ức chế ROCK ít mạnh hơn) không thúc đẩy tái tạo, trong khi Y-27632 thì có (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, SNJ-1656 và ripasudil đều cho thấy tác dụng bảo vệ sợi trục ở động vật (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các so sánh trực tiếp giữa netarsudil và ripasudil về tác dụng lên thần kinh chưa được thực hiện ở người. Dựa trên dữ liệu có sẵn, cả hai đều có khả năng bảo vệ thần kinh trong môi trường phòng thí nghiệm, nhưng hiệu quả của chúng có thể khác nhau. Trên thực tế, tác dụng chặn NE bổ sung của netarsudil có thể mang lại lợi ích về mạch máu, trong khi tác dụng ức chế ROCK mạnh hơn của ripasudil có thể mạnh hơn trên các tế bào. Cần có nhiều nghiên cứu so sánh trực tiếp hơn.
Dấu hiệu lâm sàng ban đầu về sự phục hồi chức năng
Bằng chứng lâm sàng về lợi ích không liên quan đến IOP ở bệnh nhân vẫn đang nổi lên. Như đã lưu ý, sự gia tăng mật độ mao mạch võng mạc với ripasudil ở mắt bị tăng nhãn áp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) gợi ý một lợi ích tưới máu mắt có thể chuyển thành chức năng. Ngoài hình ảnh học, người ta có thể tìm kiếm sự cải thiện thị lực hoặc sự ổn định thị trường. Tuy nhiên, chưa có thử nghiệm lớn nào cho thấy bất kỳ chất ức chế ROCK nào đảo ngược tình trạng mất thị lực. Các bài kiểm tra thị trường và chụp ảnh thần kinh thị giác trong các thử nghiệm then chốt chủ yếu theo dõi độ an toàn và IOP, chứ không phải bảo vệ thần kinh. Mặc dù vậy, một số báo cáo ca bệnh mô tả cải thiện thị trường hoặc độ nhạy tương phản với chất ức chế ROCK, nhưng những điều này mang tính giai thoại.
Một dấu hiệu đầy hứa hẹn là tác dụng lên lưu lượng máu: vì lưu lượng máu giảm là một yếu tố nguy cơ trong bệnh tăng nhãn áp nhãn áp bình thường, một loại thuốc thúc đẩy tưới máu mắt có thể đặc biệt hữu ích cho những bệnh nhân này (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Phát hiện chụp mạch OCT với ripasudil cho thấy rằng một sự thay đổi lưu lượng máu mắt thực sự, có thể đo lường được là có thể. Để kết nối điều này với “sự phục hồi chức năng,” các nghiên cứu trong tương lai sẽ cần phải chứng minh rằng những cải thiện mạch máu như vậy làm chậm mất thị lực hoặc khôi phục chức năng thần kinh (ví dụ, cải thiện ERG mẫu hoặc thị lực). Cho đến lúc đó, kết quả phòng thí nghiệm mang lại hy vọng rằng có những lợi ích độc lập với IOP có thể được khai thác trong thực hành lâm sàng.
Thiết kế các thử nghiệm để kiểm tra tác dụng bảo vệ thần kinh
Việc phân lập lợi ích không liên quan đến IOP ở bệnh nhân sẽ đòi hỏi thiết kế thử nghiệm cẩn thận. Một chiến lược là giảm thiểu sự khác biệt về IOP, để mọi thay đổi về chức năng thần kinh có thể được quy cho các tác dụng khác của thuốc. Ví dụ, một thử nghiệm có thể tuyển chọn bệnh nhân đang được điều trị hạ IOP tối đa (hoặc bị tăng nhãn áp nhãn áp bình thường) và thêm netarsudil hoặc giả dược. Nếu cả hai nhóm đều duy trì áp lực tương tự, thì bất kỳ sự mất thị trường chậm hơn hoặc cải thiện lưu lượng máu thần kinh thị giác trên hình ảnh học đều có thể được ghi nhận cho chất ức chế ROCK. Một ý tưởng khác là thiết kế chéo: bệnh nhân chuyển từ thuốc nhỏ mắt chỉ hạ áp (như prostaglandin) sang loại có chứa chất ức chế ROCK, trong khi vẫn giữ mục tiêu IOP tương tự.
Các điểm cuối nên tập trung vào sức khỏe thần kinh, không chỉ áp lực. Sự tiến triển của thị trường, độ nhạy tương phản, hoặc các bài kiểm tra thị lực tương phản thấp có thể phát hiện những thay đổi chức năng tinh tế. Các biomarker hình ảnh như chụp mạch OCT (mật độ mạch máu) hoặc độ dày lớp sợi thần kinh dựa trên OCT có thể được đo lường theo thời gian. Các xét nghiệm điện sinh lý (điện võng mạc đồ mẫu) đo trực tiếp chức năng RGC và có thể tiết lộ sự cải thiện trước khi các bài kiểm tra thị lực hoặc thị trường làm được. Thời gian thử nghiệm phải đủ dài để thấy sự khác biệt trong tiến triển. Cuối cùng, các chiến lược kết hợp (chất ức chế ROCK cộng với thuốc nhỏ mắt tiêu chuẩn so với thuốc nhỏ mắt tiêu chuẩn một mình) có thể được sử dụng, với tất cả bệnh nhân được phù hợp về áp lực trung bình.
Trong tất cả các trường hợp, điều quan trọng là phải “khóa chặt” tác dụng IOP. Chẳng hạn, nếu một nhóm có netarsudil ngoài prostaglandin và nhóm kia có giả dược ngoài prostaglandin, cả hai nên duy trì cùng một IOP (bằng cách điều chỉnh các loại thuốc khác khi cần). Sau đó, các nhà nghiên cứu so sánh các kết quả không liên quan đến áp lực. Với tiền lệ, một nghiên cứu như thử nghiệm LoGTS (so sánh hai loại thuốc có tác dụng hạ IOP tương tự nhưng tác dụng thần kinh khác nhau) có thể đóng vai trò là một mô hình. Cuối cùng, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát (RCTs) được kiểm soát tốt với các điểm cuối đặc hiệu thần kinh sẽ cần thiết để chứng minh bất kỳ lợi ích bảo tồn thị lực nào của chất ức chế ROCK ngoài việc hạ áp lực.
Kết luận
Tóm lại, chất ức chế ROCK cho thấy tiềm năng vượt xa việc hạ IOP. Trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, chúng tăng cường tái tạo sợi trục và ổn định RGCs dưới áp lực, và chúng cải thiện lưu lượng máu đến thần kinh thị giác. Cả netarsudil và ripasudil đều có thể kích hoạt những tác dụng bảo vệ này ở động vật. Dữ liệu ban đầu ở người gợi ý sự tưới máu võng mạc tốt hơn với ripasudil và cho thấy con đường này đáng để theo đuổi. Đối với bệnh nhân, điều này có nghĩa là chất ức chế ROCK một ngày nào đó có thể giúp bảo tồn thị lực bằng nhiều cách hơn là chỉ làm giảm dịch mắt. Các nghiên cứu đang diễn ra và các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế thông minh sẽ cho chúng ta biết liệu những lợi ích không liên quan đến áp lực này có chuyển thành sự mất thị lực chậm hơn hoặc thậm chí là một số phục hồi chức năng hay không. Nếu vậy, chất ức chế ROCK có thể trở thành một liệu pháp tác động kép: hạ áp lực và chủ động bảo vệ thần kinh thị giác.