Giới thiệu
Các thử nghiệm lâm sàng đối với các loại thuốc điều trị bệnh tăng nhãn áp (giảm nhãn áp) mới thường ngừng tạm thời thuốc nhỏ mắt hiện có của bệnh nhân để thiết lập mức nhãn áp nền “chưa được điều trị” rõ ràng. Điều này được gọi là giai đoạn rửa trôi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bằng cách đo nhãn áp sau khi ngừng điều trị trước đó, các nhà nghiên cứu có thể đánh giá chính xác mức độ thuốc mới làm giảm nhãn áp. Tuy nhiên, việc ngừng điều trị cho bệnh nhân gây ra những lo ngại về an toàn (nhãn áp có thể tăng trở lại) và có thể khiến một số người không vượt qua được sàng lọc. Do đó, các thử nghiệm bao gồm các quy tắc can thiệp khẩn cấp nghiêm ngặt (để bắt đầu lại điều trị nếu nhãn áp tăng quá cao) và theo dõi cẩn thận. Hiểu rõ các quy trình rửa trôi và can thiệp khẩn cấp này giúp giải thích tại sao kết quả thử nghiệm có thể khác với thực hành hàng ngày.
Thời gian và Trình tự Rửa trôi theo Loại Thuốc
Các thử nghiệm sử dụng thời gian rửa trôi khác nhau cho các nhóm thuốc khác nhau, dựa trên thời gian thuốc lưu lại trong mắt. Nhìn chung:
-
Chất tương tự prostaglandin (PGAs) (ví dụ: latanoprost, travoprost, bimatoprost): Thời gian rửa trôi thường khoảng 4 đến 8 tuần. Một đánh giá có hệ thống cho thấy bệnh nhân thường trở lại mức nhãn áp nền khoảng 4–5 tuần sau khi ngừng latanoprost (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tuy nhiên, tác dụng của PGA có thể kéo dài khác nhau — một nghiên cứu cho thấy một số bệnh nhân vẫn có nhãn áp giảm nhẹ 8 tuần sau khi ngừng latanoprost (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Travoprost và bimatoprost cũng thường cần vài tuần; hầu hết các nghiên cứu sử dụng khoảng ~4 tuần, mặc dù bằng chứng còn hạn chế (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bệnh nhân dùng PGA có thể trải qua nhiều lần kiểm tra trong vòng 6–8 tuần sau khi ngừng thuốc.
-
Thuốc chẹn beta (ví dụ: timolol): Những thuốc này thường được rửa trôi bằng cách ngừng nhỏ thuốc trong 4 tuần. Nghiên cứu cho thấy khoảng thời gian nghỉ 2 tuần thường là quá ngắn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sau khi ngừng timolol, nhãn áp thường trở lại mức nền cao hơn sau 3–4 tuần.
-
Chất chủ vận alpha-2 (brimonidine): Những thuốc này thường yêu cầu khoảng 4–5 tuần ngừng sử dụng. Trong một thử nghiệm, 15 bệnh nhân đã rửa trôi brimonidine trong 5 tuần để đạt đến mức nền (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
-
Thuốc ức chế anhydrase carbonic (CAIs) (dorzolamide, brinzolamide): Mặc dù ít được nghiên cứu hơn, các thử nghiệm thường sử dụng khoảng 2–4 tuần ngừng thuốc, vì tác dụng của chúng giảm nhanh hơn PGAs.
-
Thuốc co đồng tử (ví dụ: pilocarpine): Những thuốc này có thời gian tác dụng rất ngắn. Thông thường, khoảng thời gian nghỉ 1–2 tuần là đủ. (Thuốc co đồng tử hiếm khi được sử dụng lâu dài ngày nay.)
Trong các thử nghiệm mà bệnh nhân đang dùng nhiều loại thuốc, các quy trình có thể ngừng tất cả các loại thuốc cùng một lúc hoặc đôi khi theo từng đợt. Thông thường, tất cả các loại thuốc trước đó được ngừng cùng lúc và đủ thời gian để thuốc có tác dụng chậm nhất được đào thải. Thời gian rửa trôi trên được chọn để hầu hết bệnh nhân trở lại IOP “chưa được điều trị” thực sự của họ. Như Stewart và cộng sự đã lưu ý, thời gian rửa trôi quá ngắn có thể khiến một loại thuốc mới trông kém hiệu quả hơn, trong khi thời gian rửa trôi dài không cần thiết chỉ kéo dài tình trạng nhãn áp có nguy cơ cao (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Ví dụ, Stewart và các đồng nghiệp đã phát hiện ra rằng việc ngừng brimonidine cần khoảng 5 tuần để trở lại mức nền, trong khi việc ngừng latanoprost đôi khi mất đến 8 tuần (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Họ cũng chỉ ra rằng tác dụng của travoprost chưa biến mất hoàn toàn sau 2 tuần (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Vì bằng chứng còn hạn chế, nhiều thử nghiệm chỉ đơn giản tuân theo “tiêu chuẩn ngành” (thường là rửa trôi 4–6 tuần đối với PGA và 4 tuần đối với các loại thuốc cũ hơn) dựa trên những dữ liệu này và các dữ liệu khác.
Tiêu chí Can thiệp Khẩn cấp và Giám sát An toàn
Trong thời gian rửa trôi, an toàn của bệnh nhân là tối quan trọng. Các thử nghiệm định nghĩa tiêu chí can thiệp khẩn cấp để xác định khi nào liệu pháp phải được bắt đầu lại. Can thiệp khẩn cấp ngăn ngừa tình trạng IOP cao nguy hiểm kéo dài.
Một quy tắc phổ biến là: nếu nhãn áp trở lại mức nền ban đầu của bệnh nhân (hoặc vượt quá ngưỡng cài đặt trước), thuốc trước đó sẽ được dùng lại ngay lập tức (clinicaltrials.gov). Ví dụ, một nghiên cứu về việc ngừng PGA đã yêu cầu bệnh nhân tiếp tục dùng thuốc nếu nhãn áp của họ trở lại mức trước nghiên cứu vào bất kỳ thời điểm nào (clinicaltrials.gov). Các thử nghiệm khác đặt ra các giá trị IOP “ngưỡng” cụ thể (thường khoảng 30–32 mmHg). Nếu sau khi rửa trôi, nhãn áp của bệnh nhân vượt quá giới hạn an toàn này, họ sẽ bị rút khỏi thử nghiệm hoặc được điều trị ngay lập tức thay vì tiếp tục tham gia. Thực tế, một số quy trình yêu cầu sau khi rửa trôi, các bệnh nhân được tuyển chọn phải có IOP trong một phạm vi nhất định (ví dụ ≥22 và ≤32 mmHg) (www.clinicaltrialsregister.eu); bất kỳ ai trên 32 mmHg sẽ bị loại trừ. Điều này bảo vệ bệnh nhân khỏi nhãn áp cao nguy hiểm.
Giám sát an toàn trong thời gian rửa trôi rất chuyên sâu. Người tham gia thường gặp bác sĩ nhiều lần (đôi khi hàng ngày hoặc hàng tuần) để kiểm tra IOP và sức khỏe mắt. Ví dụ, thử nghiệm Mont Blanc đã đo nhãn áp ba lần trong ngày (8 giờ sáng, 10 giờ sáng, 4 giờ chiều) trong hai lần khám liên tiếp sau khi rửa trôi (clinicaltrials.gov), đảm bảo không bỏ sót bất kỳ đỉnh tăng nguy hiểm nào. Bệnh nhân được hướng dẫn báo cáo ngay lập tức các triệu chứng (như đau mắt hoặc thay đổi thị lực). Một số quy trình thậm chí còn cung cấp thông tin liên hệ khẩn cấp nếu bệnh nhân phát triển các dấu hiệu đáng lo ngại (clinicaltrials.gov).
Ngoài ra, thị trường hoặc kiểm tra thần kinh thị giác có thể được theo dõi ở mức nền và các lần khám sau, đảm bảo an toàn lâu dài (mặc dù đây là kiểm tra an toàn liên tục hơn là đặc trưng của rửa trôi). Điều cốt yếu là các thử nghiệm phải cân bằng việc tìm hiểu về thuốc mới với bất kỳ tác hại nào từ việc ngừng điều trị. Kiểm tra IOP thường xuyên và ngưỡng nghiêm ngặt giúp giảm thiểu rủi ro.
Các Loại Thuốc Đồng thời Được Phép
Ngoài thuốc nghiên cứu, hầu hết các thử nghiệm chỉ cho phép các loại thuốc không làm giảm IOP. Các loại thuốc bổ sung thường được phép bao gồm thuốc nhỏ mắt bôi trơn (nước mắt nhân tạo), thuốc nhỏ mắt chống dị ứng (nếu cần), hoặc các phương pháp điều trị các vấn đề mắt không liên quan, vì chúng không ảnh hưởng đến nhãn áp. Các loại thuốc toàn thân (cho các vấn đề sức khỏe khác) nói chung được phép trừ khi chúng được biết là ảnh hưởng đến IOP. Ngược lại, không được phép dùng bất kỳ loại thuốc nhỏ mắt điều trị tăng nhãn áp hoặc thuốc toàn thân làm giảm nhãn áp nào khác trong quá trình thử nghiệm. Điều này đảm bảo rằng bất kỳ thay đổi nhãn áp nào chỉ phản ánh tác dụng của thuốc nghiên cứu. Mỗi quy trình đều nêu rõ các loại thuốc được phép và bị cấm. Ví dụ, hầu hết các quy trình cấm corticosteroid dùng tại mắt (có thể làm tăng IOP) và bất kỳ loại thuốc giảm IOP bổ sung nào. Trên thực tế, bệnh nhân thường có thể tiếp tục sử dụng thuốc nhỏ mắt khô, các loại thuốc được kiểm soát cho các tình trạng khác hoặc những loại cần thiết cho sức khỏe tổng thể, nhưng không được dùng bất kỳ loại thuốc tăng nhãn áp bổ sung nào.
Tỷ lệ Sàng lọc Thất bại và Tác động đến An toàn Bệnh nhân
Các yêu cầu rửa trôi nghiêm ngặt ảnh hưởng đáng kể đến những người có thể tham gia thử nghiệm. Nhiều thử nghiệm thực hiện rửa trôi trước khi sàng lọc cuối cùng: bệnh nhân ngừng dùng thuốc trong thời gian yêu cầu, sau đó bác sĩ kiểm tra IOP của họ. Nếu nhãn áp quá cao hoặc quá thấp, hoặc không đáp ứng các tiêu chí của quy trình, bệnh nhân “sàng lọc thất bại” và không thể tham gia. Ví dụ, một thử nghiệm yêu cầu IOP sau rửa trôi nằm trong khoảng từ 22 đến 32 mmHg (www.clinicaltrialsregister.eu). Bệnh nhân nằm ngoài phạm vi đó sẽ bị loại trừ. Phân tích của Johnson và Jampel về các thử nghiệm lớn cho thấy bệnh nhân đang dùng nhiều loại thuốc thường có mức tăng IOP rất lớn sau khi rửa trôi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Những bệnh nhân như vậy có nhiều khả năng đạt đến ngưỡng và không được tuyển chọn.
Trên thực tế, thời gian rửa trôi dài và giới hạn nhãn áp chặt chẽ có thể gây ra tỷ lệ sàng lọc thất bại cao. Một số bệnh nhân đơn giản là không thể chịu đựng được việc ngừng thuốc đủ lâu (nhãn áp của họ tăng quá cao). Những người khác có thể không bị tăng nhãn áp đủ nghiêm trọng (nhãn áp quá thấp khi không dùng thuốc) và bị loại ở mức thấp. Các tiêu chí này bảo vệ an toàn bệnh nhân nhưng có thể làm cho các thử nghiệm ít phản ánh được tất cả bệnh nhân tăng nhãn áp. Những người có nguy cơ cao nhất từ việc rửa trôi (ví dụ: đang dùng 3–4 loại thuốc) có thể bị đại diện dưới mức, vì họ hoặc không đạt sàng lọc hoặc cần can thiệp khẩn cấp sớm (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.clinicaltrialsregister.eu).
Điều quan trọng là, các quy trình rửa trôi nghiêm ngặt giúp giảm rủi ro trong chính thử nghiệm. Bằng cách loại trừ bất kỳ ai có nhãn áp tăng đột biến nguy hiểm, các thử nghiệm tránh để các tình nguyện viên phải chịu đựng tình trạng tăng nhãn áp không kiểm soát kéo dài. Điều này giữ cho người tham gia an toàn hơn, nhưng nó cũng có nghĩa là kết quả thử nghiệm đến từ một nhóm có chọn lọc (những người có thể đáp ứng các tiêu chí rửa trôi).
Tính Áp dụng Thực tế của các Ước tính Hiệu quả
Các quy trình rửa trôi có thể làm cho kết quả thử nghiệm lạc quan hơn so với việc sử dụng “trong thế giới thực”. Trong các thử nghiệm, IOP nền được đo sau khi ngừng tất cả các loại thuốc trước đó, do đó nó cao một cách nhân tạo so với nhãn áp điều trị hàng ngày của bệnh nhân. Tác dụng của một loại thuốc mới (ví dụ, giảm 8–10 mmHg) do đó được tính từ mức nền cao này (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Trên thực tế, bệnh nhân thường thêm một loại thuốc mới vào liệu pháp hiện có (mà không rửa trôi). Nhãn áp khởi điểm của họ sẽ thấp hơn, và mức giảm bổ sung từ thuốc mới sẽ nhỏ hơn.
Ví dụ, Johnson và Jampel phát hiện ra rằng bệnh nhân đang dùng 1 hoặc 2 loại thuốc tăng nhãn áp thường thấy IOP tăng khoảng ~6–7 mmHg sau khi rửa trôi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nếu một loại thuốc mới sau đó làm giảm nhãn áp 8 mmHg từ mức nền (chưa được điều trị) đó, một bệnh nhân đã dùng một loại thuốc có thể chỉ nhận được mức giảm bổ sung ròng 2–3 mmHg khi thuốc được thêm vào (vì nhãn áp nền đã điều trị của họ cao hơn mức nền thử nghiệm 6–7 mmHg). Thực tế, một số thử nghiệm hiện đo cả hai kịch bản. Trong các nghiên cứu giai đoạn II của Qlaris QLS-111, một thử nghiệm (Osprey) đã tuyển chọn bệnh nhân sau khi rửa trôi hoàn toàn và phát hiện mỗi bệnh nhân có IOP giảm khoảng 3,7 mmHg khi chỉ dùng QLS-111 (www.clinicaltrialsarena.com). Một thử nghiệm khác (Apteryx) đã thêm QLS-111 vào latanoprost và phát hiện mức giảm thêm 3,2–3,6 mmHg so với những gì latanoprost đơn độc mang lại (www.clinicaltrialsarena.com). Những kết quả bổ sung này (khoảng 3–4 mmHg) nhỏ hơn con số giảm toàn bộ mà người ta có thể trích dẫn nếu bắt đầu từ mức nền chưa được điều trị.
Do đó, các ước tính hiệu quả từ các thử nghiệm rửa trôi có xu hướng phóng đại mức giảm IOP thực tế ở những bệnh nhân đã dùng thuốc. Các bác sĩ và bệnh nhân nên biết rằng một “mức giảm 10 mmHg” trong bối cảnh thử nghiệm có thể chuyển thành một cải thiện khiêm tốn hơn trong thực hành. Điều quan trọng là các bác sĩ lâm sàng phải xem xét cách các thử nghiệm định nghĩa “mức nền” và liệu có dữ liệu từ các nghiên cứu bổ sung hay không.
Kết luận
Các quy tắc rửa trôi và can thiệp khẩn cấp là những phần thiết yếu của các thử nghiệm thuốc điều trị tăng nhãn áp, được thiết kế để đảm bảo các phép đo mức nền chính xác và an toàn cho bệnh nhân. Các nhóm thuốc khác nhau yêu cầu thời gian rửa trôi khác nhau (thường là 4–6 tuần đối với prostaglandin, khoảng 4 tuần đối với timolol, v.v.) để loại bỏ các tác dụng còn sót lại (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Các thử nghiệm theo dõi cẩn thận IOP trong thời gian này và can thiệp khẩn cấp cho bệnh nhân nếu nhãn áp tăng quá cao (clinicaltrials.gov). Những thủ tục này làm tăng tỷ lệ sàng lọc thất bại (bệnh nhân có đỉnh IOP cực đoan bị loại trừ) nhưng giữ cho đối tượng an toàn (www.clinicaltrialsregister.eu). Cuối cùng, vì mức nền thử nghiệm bị thổi phồng do rửa trôi, mức giảm áp lực nhìn thấy trong các nghiên cứu có thể vượt quá những gì bệnh nhân sẽ trải nghiệm khi điều trị bổ sung. Nói cách khác, việc kiểm soát IOP trong thế giới thực có thể ít ấn tượng hơn so với những con số trong thử nghiệm (www.clinicaltrialsarena.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng nên ghi nhớ điều này khi cân nhắc các phương pháp điều trị tăng nhãn áp mới.