Các peptide trong con đường Endothelin và thiếu máu cục bộ đầu thần kinh thị giác trong bệnh tăng nhãn áp

Endothelin-1 và Bệnh Tăng Nhãn Áp: Lưu Lượng Máu, Tế Bào Sao và Liệu Pháp

Endothelin-1 (ET-1) là một chất co mạch rất mạnh (làm cho mạch máu thắt lại) được tìm thấy tự nhiên trong cơ thể. Trong mắt, nồng độ và tín hiệu ET-1 đã được liên kết với tổn thương trong bệnh tăng nhãn áp, một bệnh lý của thần kinh thị giác. Bệnh tăng nhãn áp thường liên quan đến áp lực nội nhãn (IOP) cao, nhưng các yếu tố khác – đặc biệt là giảm lưu lượng máu và oxy (thiếu máu cục bộ) tại đầu thần kinh thị giác – cũng có thể góp phần. ET-1 có thể làm hẹp các mạch máu nhỏ quanh thần kinh thị giác và trong võng mạc, dẫn đến thiếu oxy. Nó cũng ảnh hưởng đến tế bào sao (astrocytes), các tế bào hỗ trợ của thần kinh thị giác, có thể trở nên hoạt động quá mức khi bị căng thẳng. Trong bài viết này, chúng tôi giải thích cách ET-1 và các thụ thể của nó (gọi là ETA và ETB) liên quan đến bệnh tăng nhãn áp, cách ET-1 tương tác với oxit nitric (một chất làm giãn mạch máu), bằng chứng cho thấy nồng độ ET-1 cao hơn ở bệnh nhân tăng nhãn áp, và cuối cùng là cách việc phong tỏa thụ thể ET-1 có thể giúp bảo vệ mắt (cùng với những thách thức của các phương pháp điều trị đó).

ET-1 Ảnh Hưởng Đến Lưu Lượng Máu Mắt Như Thế Nào

ET-1 được sản xuất bởi nhiều mô mắt (võng mạc, thể mi, vùng bè, v.v.). Nó thường giúp điều hòa lưu lượng máu và dòng chảy thủy dịch. Tuy nhiên, nồng độ ET-1 cao gây ra co mạch quá mức. Ví dụ, các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm trên người đã phát hiện ra rằng việc tiêm ET-1 vào mắt nhanh chóng làm giảm lưu lượng máu ở võng mạc và đầu thần kinh thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sự thu hẹp mạch máu dẫn đến thiếu máu cục bộ (thiếu oxy) cục bộ, có thể làm tổn thương sợi trục tế bào hạch võng mạc (RGC). ET-1 thậm chí còn có tác dụng độc trực tiếp: nó có thể kích hoạt RGC trải qua quá trình apoptosis (chết tế bào) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tế bào sao (astrocytes) – các tế bào thần kinh đệm hình sao trong thần kinh thị giác – cũng phản ứng với ET-1. Khi nồng độ ET-1 cao, tế bào sao có thể nhân lên và thay đổi hình dạng (một quá trình gọi là tăng sinh tế bào sao). Tình trạng tăng sinh thần kinh đệm phản ứng này có thể gây hại thêm cho môi trường thần kinh thị giác. Trong các nuôi cấy trong phòng thí nghiệm, ET-1 làm cho các tế bào sao thần kinh thị giác tăng sinh, và tác dụng này bị chặn bởi các chất ức chế thụ thể ETA hoặc ETB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các dây thần kinh thị giác bị tăng nhãn áp (từ người và động vật), các nhà nghiên cứu đã quan sát thấy sự tăng sinh tế bào sao và GFAP (một protein căng thẳng) nhiều hơn khi ET-1 tăng cao (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Oxit Nitric và ET-1: Cân Bằng Độ Căng Mạch Máu

Trong mắt khỏe mạnh, oxit nitric (NO) và ET-1 cân bằng lẫn nhau. NO là một chất giãn mạch (làm giãn mạch máu), trong khi ET-1 làm co mạch. Các tế bào nội mô lót mạch máu giải phóng NO trong điều kiện bình thường, làm giãn thành mạch máu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bất kỳ sự xáo trộn nào trong sự cân bằng này – ví dụ, quá nhiều ET-1 hoặc quá ít NO – đều có thể làm suy giảm lưu lượng máu. Trong động mạch mắt người, các thí nghiệm cho thấy việc chặn NO làm cho mạch máu co lại và việc thêm ET-1 gây ra sự co mạch mạnh (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, sự co mạch của ET-1 có thể vượt qua tác dụng giãn mạch của NO. Thật vậy, trong bệnh tăng nhãn áp, việc sản xuất NO bị suy giảm (thường do rối loạn chức năng nội mô) được cho là làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu máu cục bộ do ET-1 gây ra. Trong một số nghiên cứu, việc dùng ET-1 cho người hoặc động vật làm giảm đáng kể lưu lượng máu qua trung gian NO, và một chất chẹn ETA (như BQ-123) có thể ngăn chặn sự giảm này (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sự tương tác này có nghĩa là nồng độ ET-1 cao làm gián đoạn sự giãn mạch bình thường do NO điều khiển, thúc đẩy một chu trình cung cấp máu kém có hại.

Các Thụ Thể ET-1: Tín Hiệu ETA và ETB

ET-1 hoạt động bằng cách liên kết với hai thụ thể chính trên tế bào, ETA (ET_A) và ETB (ET_B), nằm trên mạch máu và nhiều tế bào mắt (bao gồm tế bào thần kinh, tế bào thần kinh đệm và tế bào vùng bè). ETA chủ yếu được tìm thấy trên các tế bào cơ trơn mạch máu, và sự kích hoạt của nó gây ra sự co mạch mạnh mẽ. ETB nằm trên cả tế bào cơ trơn và tế bào nội mô; nó cũng có thể gây co mạch (như ETA) nhưng ở nội mô, nó kích thích giải phóng NO và loại bỏ ET-1.

• Thụ thể ETA (ET_A): Khi ET-1 liên kết với ETA trên tế bào cơ trơn mạch máu hoặc tế bào vùng bè, nó gây ra sự co thắt. Trong hệ thống thoát nước của mắt (vùng bè), sự co thắt qua trung gian ETA làm thắt chặt vùng bè, làm tăng IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các nghiên cứu trên động vật cho thấy hầu hết tác dụng của ET-1 trong việc tăng IOP đều thông qua ETA: ví dụ, thêm ET-1 vào tiền phòng làm tăng IOP trừ khi dùng một chất chẹn ETA. Trong nuôi cấy vùng bè bò, sự co thắt do ET-1 gây ra gần như bị dừng hoàn toàn bởi chất ức chế ETA BQ-123, trong khi việc chặn ETB (bằng BQ-788) không ảnh hưởng đến sự co thắt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự ở thỏ, việc tăng ET-1 một cách nhân tạo đã gây ra tăng nhãn áp (IOP cao), điều này đã được ngăn chặn bởi một chất đối kháng ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những phát hiện này có nghĩa là ETA thúc đẩy sự tắc nghẽn dòng chảy và tăng IOP từ ET-1. Do đó, việc chặn ETA có thể làm giảm IOP và cải thiện tưới máu.

• Thụ thể ETB (ET_B): ETB có vai trò phức tạp hơn. Trong mạch máu, nó có thể giúp loại bỏ ET-1 và kích thích giải phóng NO cục bộ (làm giãn mạch). Tuy nhiên, trong các tế bào hạch võng mạc và tế bào sao thần kinh thị giác, ETB thực sự có thể thúc đẩy căng thẳng tế bào. Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy ET-1 gây ra quá trình apoptosis của RGC thông qua ETB, không phải ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). RGC cho thấy cái chết do ET-1 gây ra đã giảm ở động vật thiếu thụ thể ETB, và việc áp dụng một chất chẹn ETB (BQ-788) đã bảo vệ các RGC được nuôi cấy khỏi quá trình apoptosis do ET-1 điều khiển (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ET-1 cũng làm gián đoạn vận chuyển sợi trục nhanh trong sợi trục RGC thông qua ETB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, ETB dường như làm trung gian cho các tác động độc thần kinh trực tiếp của ET-1. ETB trên tế bào sao cũng góp phần vào quá trình tăng sinh thần kinh đệm: ET-1 làm cho các tế bào sao tăng sinh thông qua tín hiệu kết hợp ETA/ETB, và một chất đối kháng hỗn hợp có thể ngăn chặn điều này (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tương Tác Giữa ETA/ETB và Oxit Nitric

Sự co mạch do ET-1 thông qua ETA/ETB có thể ức chế các con đường NO. Nồng độ ET-1 cao có thể làm giảm hoạt động của nitric oxide synthase, làm giảm sản xuất NO và loại bỏ sự giãn mạch. Trong các mô hình xơ vữa động mạch, việc chặn ETA đã phục hồi sự giải phóng NO nội mô (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mặc dù các nghiên cứu trực tiếp về bệnh tăng nhãn áp còn hạn chế, nhưng nhìn chung trong các giường mạch máu, ET-1 làm giảm NO, và ngược lại. Trong mắt người, như đã lưu ý, việc tiêm ET-1 gây ra co mạch có thể bị chặn bởi các chất đối kháng ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ngược lại, các chất cho NO có thể chống lại ET-1 – trong các tế bào vùng bè mắt, các chất cho NO đã làm giãn các tế bào và đảo ngược sự co thắt do ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nhìn chung, ET-1 và NO hoạt động như các chất điều hòa đối lập lưu lượng máu mắt: quá nhiều ET-1 làm mất cân bằng về phía co mạch và thiếu máu cục bộ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nồng Độ Endothelin-1 Tăng Cao Ở Bệnh Nhân Tăng Nhãn Áp

Nhiều nghiên cứu đã đo nồng độ ET-1 trong thủy dịch (chất lỏng trong suốt ở phía trước mắt) và trong máu của bệnh nhân tăng nhãn áp. Bằng chứng cho thấy nồng độ ET-1 cao hơn trong bệnh tăng nhãn áp. Trong một nghiên cứu lớn gần đây, nồng độ ET-1 trong thủy dịch trung bình khoảng 7.8 pg/mL ở bệnh nhân tăng nhãn áp góc mở nguyên phát (POAG) và 6.1 pg/mL ở bệnh tăng nhãn áp nhãn áp bình thường (NTG), so với chỉ 4.0 pg/mL ở nhóm đối chứng không bị tăng nhãn áp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sự gia tăng ở POAG có ý nghĩa thống kê. Các phân tích tổng hợp cũng tương tự tìm thấy nồng độ ET-1 trong huyết tương tăng cao ở NTG và POAG so với nhóm đối chứng khỏe mạnh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ví dụ, một phân tích từ nhiều nghiên cứu báo cáo rằng bệnh nhân NTG có nồng độ ET-1 trong huyết tương trung bình cao hơn khoảng ~0.60 pg/mL so với nhóm đối chứng, và bệnh nhân POAG cao hơn ~0.63 pg/mL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một tổng quan hệ thống khác đã tổng hợp dữ liệu từ hơn 1500 bệnh nhân tăng nhãn áp và cũng tìm thấy nồng độ ET-1 cao hơn đáng kể trong cả máu và dịch mắt của các trường hợp tăng nhãn áp so với mắt bình thường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều hoàn toàn đồng ý. Một số nghiên cứu cũ hơn không tìm thấy sự khác biệt về huyết tương, có thể do kích thước mẫu nhỏ hoặc sự khác biệt giữa các bệnh nhân (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nhưng nhìn chung, xu hướng là rõ ràng: ET-1 tăng cao trong bệnh tăng nhãn áp, ít nhất là ở mắt (và thường là trong máu) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nồng độ ET-1 cao hơn này có thể phản ánh rối loạn chức năng mạch máu toàn thân được thấy ở bệnh nhân tăng nhãn áp, đặc biệt là những người có rối loạn điều hòa mạch máu hoặc đau nửa đầu. Điều quan trọng là, ET-1 tăng trong mắt có thể làm giảm tưới máu thần kinh thị giác và kích hoạt tế bào sao ngay tại nơi xảy ra tổn thương do tăng nhãn áp.

Các Chất Đối Kháng Thụ Thể Endothelin: Mô Hình Phòng Thí Nghiệm và Tác Dụng

Vì ET-1 dường như có hại trong bệnh tăng nhãn áp, các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm các loại thuốc chặn thụ thể ETA và ETB trong các mô hình động vật. Các chất đối kháng thụ thể endothelin này có thể là thuốc peptide (như BQ-123, BQ-788) hoặc các phân tử nhỏ phi peptide (như bosentan, ambrisentan, macitentan).

• Chất đối kháng peptide (ví dụ BQ-123, BQ-788): Đây là thế hệ đầu tiên và thường được sử dụng trong thử nghiệm. BQ-123 có chọn lọc đối với ETA, và BQ-788 đối với ETB. Trong các mô hình tăng nhãn áp trong phòng thí nghiệm, chúng xác nhận các vai trò trên: BQ-123 (chất chẹn ETA) đã ngăn chặn các đỉnh IOP do ET-1 gây ra (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) và dừng sự co thắt vùng bè do ET-1 gây ra (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BQ-788 (chất chẹn ETB) có ít tác dụng lên IOP trong các mô hình đó (phù hợp với vai trò nhỏ hơn của ETB trong dòng chảy) nhưng đã làm giảm chết RGC do ET-1 trong các nghiên cứu tế bào (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một nghiên cứu cho thấy việc sử dụng BQ-123 toàn thân đã chặn sự giảm lưu lượng máu thần kinh thị giác do ET-1 gây ra ở người, cho thấy ET-1 là nguyên nhân của sự co mạch đó (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Chất đối kháng phi peptide (ví dụ bosentan, macitentan, ambrisentan): Các loại thuốc này được phát triển để điều trị tăng huyết áp phổi và có thể dùng bằng đường uống hoặc tiêm. Trong các nghiên cứu về mắt, chúng cho thấy nhiều hứa hẹn. Ví dụ, macitentan, một chất chẹn kép ETA/ETB, đã được dùng đường uống cho chuột bị tăng nhãn áp (mô hình IOP cao). Nó đã bảo vệ đáng kể các tế bào hạch võng mạc và sợi trục của chúng mặc dù nó không làm giảm thêm IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này cho thấy một tác dụng bảo vệ thần kinh trực tiếp, tách biệt khỏi áp lực. Tương tự, bosentan (một chất chẹn kép khác) đã ngăn ngừa tổn thương thần kinh thị giác khi được dùng toàn thân trong các mô hình tăng nhãn áp ở chuột (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ở chuột mắc bệnh tiểu đường, thuốc nhỏ mắt bosentan tại chỗ thực sự đã đến được võng mạc (có thể qua củng mạc) và ngăn chặn sự kích hoạt tế bào thần kinh đệm và chết tế bào (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những kết quả này gợi ý rằng các chất chẹn phi peptide có thể tiếp cận mắt và giúp ích.

Tóm lại, trong các mô hình tiền lâm sàng, các chất đối kháng chọn lọc ETA đã được chứng minh là làm giảm phản ứng IOP với ET-1 và giảm tổn thương do áp lực gây ra (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), trong khi các chất đối kháng chọn lọc ETB hoặc đối kháng kép giúp ngăn chặn độc tính thần kinh trực tiếp của ET-1 (bảo vệ RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Phong tỏa kép có xu hướng bảo vệ tốt nhất về tổng thể.

Triển Vọng và Thách Thức Trong Điều Trị

Việc nhắm mục tiêu ET-1 hấp dẫn như một liệu pháp điều trị tăng nhãn áp vì nó có thể giúp vượt xa việc chỉ giảm IOP. Bằng cách cải thiện lưu lượng máu ở đầu thần kinh thị giác và làm dịu các tế bào sao, các chất chẹn thụ thể ET có thể làm chậm quá trình thoái hóa thần kinh. Thật vậy, như đã lưu ý, bosentan hoặc macitentan toàn thân có tác dụng bảo vệ thần kinh trong các mô hình tăng nhãn áp ở động vật (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nếu những phát hiện này được chuyển đổi, việc bổ sung một chất đối kháng thụ thể ET có thể bảo vệ thị lực ngay cả khi các loại thuốc giảm áp đã đạt đến liều tối đa.

Tuy nhiên, có những thách thức. Tác dụng phụ toàn thân của các chất chẹn endothelin là đáng kể. Các loại thuốc như bosentan và ambrisentan có thể gây hạ huyết áp toàn thân, tăng men gan, giữ nước, đau đầu, và đặc biệt là dị tật bẩm sinh nghiêm trọng nếu sử dụng trong thai kỳ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những tác dụng phụ này phát sinh vì ET-1 quan trọng đối với các mạch máu trên khắp cơ thể. Đối với bệnh nhân tăng nhãn áp (những người có thể lớn tuổi hơn hoặc có vấn đề tim mạch), những tác dụng phụ như vậy rất nghiêm trọng. Ví dụ, độc tính trên gan phụ thuộc vào liều lượng giới hạn lượng thuốc mà bệnh nhân có thể dùng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Để giảm rủi ro toàn thân, các nhà nghiên cứu đang khám phá phương pháp phân phối thuốc tại mắt có mục tiêu. Lý tưởng nhất là một chất chẹn ET có thể được dùng dưới dạng thuốc nhỏ mắt hoặc cấy ghép để chủ yếu lưu lại trong mắt. Có những dấu hiệu ban đầu cho thấy điều này có thể hiệu quả: trong một mô hình chuột mắc bệnh mắt do tiểu đường, thuốc nhỏ mắt bosentan hàng ngày đã thâm nhập vào mắt qua củng mạc và bảo vệ các tế bào võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), cho thấy ngay cả các phân tử lớn cũng có thể được phân phối. Các chiến lược khác bao gồm cấy ghép mắt giải phóng chậm hoặc liệu pháp gen để làm giảm ET-1 tại chỗ. Nếu một chất đối kháng ET đặc hiệu cho mắt có thể được tạo ra, nó có thể tránh được các tác dụng lên huyết áp nhưng vẫn cải thiện tưới máu thần kinh thị giác và giảm tăng sinh thần kinh đệm.

Kết Luận

Tóm lại, endothelin-1 là một peptide mạnh có thể làm trầm trọng thêm bệnh tăng nhãn áp bằng cách làm co mạch máu trong mắt và kích hoạt tế bào sao. Nồng độ ET-1 cao đã được tìm thấy trong mắt và máu của bệnh nhân tăng nhãn áp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ET-1 hoạt động chủ yếu thông qua các thụ thể ETA để tăng áp lực mắt và cắt đứt lưu lượng máu, và thông qua các thụ thể ETB để trực tiếp làm hại các tế bào hạch võng mạc và gây ra tăng sinh thần kinh đệm. Mặc dù cần nhiều nghiên cứu hơn, việc chặn con đường này mang lại một hướng đi đầy hứa hẹn. Trong các nghiên cứu trên động vật, các chất đối kháng thụ thể endothelin đã cải thiện lưu lượng máu và bảo vệ các tế bào thần kinh võng mạc độc lập với việc giảm IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Bất kỳ liệu pháp tương lai nào cũng phải cẩn thận tránh các tác dụng toàn thân. Các thiết kế thuốc mới và phương pháp phân phối thuốc tại mắt đang được nghiên cứu để đảm bảo việc điều trị tác động cụ thể trong mắt. Nếu thành công, các loại thuốc chặn endothelin – có thể dưới dạng thuốc nhỏ mắt hoặc thiết bị cấy ghép – có thể bổ sung cho các phương pháp điều trị tăng nhãn áp hiện có bằng cách bảo vệ thần kinh thị giác thông qua lưu lượng máu tốt hơn và giảm viêm. Nghiên cứu tiếp tục có thể biến con đường này thành một liệu pháp bảo vệ thần kinh thực tế cho bệnh nhân tăng nhãn áp.