Вступ
Клінічні випробування нових препаратів для лікування глаукоми (що знижують внутрішньоочний тиск) часто призупиняють прийом існуючих очних крапель пацієнтів для встановлення чіткого «нелікованого» вихідного тиску. Це відомо як період виведення препарату (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Вимірюючи очний тиск після припинення попереднього лікування, дослідники можуть точно оцінити, наскільки новий препарат знижує тиск. Однак, припинення терапії викликає побоювання щодо безпеки (тиск може підвищитися) і може призвести до того, що деякі люди не пройдуть скринінг. Тому дослідження включають суворі правила порятунку (для відновлення лікування, якщо тиск стає надто високим) та ретельний моніторинг. Розуміння цих протоколів виведення препарату та порятунку допомагає пояснити, чому результати випробувань можуть відрізнятися від повсякденної практики.
Тривалість періодів виведення та послідовність за класами медикаментів
У дослідженнях використовуються різні тривалості періодів виведення для різних класів препаратів, залежно від того, як довго ліки залишаються в оці. Загалом:
-
Аналоги простагландинів (АПГ) (наприклад, латанопрост, травопрост, біматопрост): Періоди виведення часто становлять від 4 до 8 тижнів. Систематичний огляд показав, що пацієнти зазвичай поверталися до вихідного тиску приблизно через 4–5 тижнів після припинення прийому латанопросту (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Однак, ефекти АПГ можуть зберігатися по-різному — одне дослідження виявило, що у деяких пацієнтів тиск залишався дещо зниженим через 8 тижнів після припинення прийому латанопросту (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Травопрост і біматопрост також зазвичай потребують кількох тижнів; більшість досліджень використовують близько 4 тижнів, хоча докази обмежені (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Пацієнти, які приймають АПГ, можуть проходити кілька перевірок до 6–8 тижнів після припинення прийому.
-
Бета-блокатори (наприклад, тимолол): Їх зазвичай виводять, припиняючи прийом крапель на 4 тижні. Дослідження показали, що 2-тижнева перерва зазвичай занадто коротка (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Після припинення прийому тимололу тиск часто повертається до вищого вихідного рівня через 3–4 тижні.
-
Альфа-2 агоністи (бримонідин): Часто потребують близько 4–5 тижнів відміни. В одному випробуванні 15 пацієнтів припинили прийом бримонідину протягом 5 тижнів, щоб досягти вихідного рівня (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
-
Інгібітори карбоангідрази (ІКА) (дорзоламід, бринзоламід): Хоча вони менш вивчені, у дослідженнях зазвичай використовується близько 2–4 тижнів відміни, оскільки їх ефект зменшується швидше, ніж у АПГ.
-
Міотики (наприклад, пілокарпін): Мають дуже коротку тривалість дії. Зазвичай перерви в 1–2 тижні достатньо. (Міотики сьогодні рідко використовуються для довгострокового лікування.)
У дослідженнях, де пацієнти приймають більше одного препарату, протоколи можуть призупиняти прийом усіх крапель одночасно або іноді розтягувати їх у часі. Зазвичай усі попередні препарати припиняються одночасно, і надається достатньо часу для виведення найповільнішого препарату. Зазначені вище тривалості періодів виведення обрані таким чином, щоб більшість пацієнтів повернулися до свого справжнього «нелікованого» ВОТ. Як зазначили Стюарт та співавтори, занадто короткий період виведення може зробити новий препарат менш ефективним, тоді як необґрунтовано тривалий період виведення лише продовжує ризик високого тиску (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Стюарт та його колеги виявили, наприклад, що для повернення до вихідного рівня після припинення бримонідину потрібно близько 5 тижнів, тоді як для латанопросту іноді потрібно до 8 тижнів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Вони також показали, що ефекти травопросту не зникали повністю через 2 тижні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Оскільки докази обмежені, багато досліджень просто дотримуються «галузевих стандартів» (часто 4–6 тижнів виведення для АПГ та 4 тижні для старих препаратів) на основі цих та інших даних.
Критерії порятунку та моніторинг безпеки
Під час періоду виведення безпека пацієнтів має першочергове значення. Дослідження визначають критерії порятунку для визначення того, коли терапія повинна бути відновлена. Дії порятунку запобігають тривалому небезпечно високому ВОТ.
Загальне правило: якщо тиск повертається до початкового вихідного рівня пацієнта (або перевищує встановлений поріг), попередній препарат негайно відновлюється (clinicaltrials.gov). Наприклад, дослідження щодо припинення прийому АПГ просило пацієнтів відновити прийом крапель, якщо їхній тиск у будь-який момент повертався до додослідних рівнів (clinicaltrials.gov). Інші дослідження встановлюють конкретні «граничні» значення ВОТ (часто близько 30–32 мм рт. ст.). Якщо після періоду виведення тиск пацієнта перевищує цей безпечний ліміт, його виключають з дослідження або негайно надають лікування замість продовження випробування. Насправді, деякі протоколи вимагають, щоб після періоду виведення залучені пацієнти мали ВОТ у заданому діапазоні (наприклад, ≥22 та ≤32 мм рт. ст.) (www.clinicaltrialsregister.eu); будь-хто з тиском вище 32 мм рт. ст. буде виключений. Це захищає пацієнтів від небезпечно високого тиску.
Моніторинг безпеки під час періоду виведення є інтенсивним. Учасники зазвичай відвідують лікаря кілька разів (іноді щодня або щотижня) для перевірки ВОТ та стану здоров'я очей. Наприклад, у дослідженні Mont Blanc тиск вимірювали тричі на день (8:00, 10:00, 16:00) під час двох послідовних візитів після періоду виведення (clinicaltrials.gov), забезпечуючи, щоб не були пропущені шкідливі стрибки. Пацієнтам доручається негайно повідомляти про симптоми (такі як біль в очах або зміни зору). Деякі протоколи навіть надають контактну інформацію для екстрених випадків, якщо у пацієнтів з'являються тривожні ознаки (clinicaltrials.gov).
Крім того, поля зору або обстеження зорового нерва можуть контролюватися на вихідному рівні та під час наступних візитів, забезпечуючи довгострокову безпеку (хоча це більше поточна перевірка безпеки, ніж специфічна для періоду виведення). Ключовим є те, що дослідження повинні балансувати між отриманням знань про новий препарат та будь-якою шкодою від відміни терапії. Часті перевірки ВОТ та суворі порогові значення мінімізують ризик.
Дозволені супутні препарати
Окрім досліджуваного препарату, більшість досліджень дозволяють лише препарати, що не знижують ВОТ. Зазвичай дозволені додаткові засоби включають очні змащувальні засоби (штучні сльози), краплі від алергії (за необхідності) або засоби для лікування непов'язаних проблем з очима, оскільки вони не впливають на тиск. Системні препарати (для інших проблем зі здоров'ям) зазвичай дозволені, якщо не відомо, що вони впливають на ВОТ. На відміну від цього, жодні інші краплі від глаукоми або системні препарати для зниження тиску не дозволяються під час дослідження. Це гарантує, що будь-які зміни тиску відображають дію лише досліджуваного препарату. Кожен протокол чітко вказує дозволені та заборонені препарати. Наприклад, більшість протоколів забороняють очні стероїди (які підвищують ВОТ) та будь-які додаткові препарати для зниження ВОТ. На практиці пацієнти зазвичай можуть продовжувати використовувати краплі від сухості очей, контрольовані препарати для інших станів або ті, що необхідні для загального здоров'я, але не будь-які додаткові препарати від глаукоми.
Рівень відмов у скринінгу та вплив на безпеку пацієнтів
Суворі вимоги до періоду виведення значно впливають на те, хто може приєднатися до випробування. У багатьох дослідженнях період виведення проводиться до остаточного скринінгу: пацієнти припиняють прийом крапель на необхідний період, потім лікарі перевіряють їхній ВОТ. Якщо тиск занадто високий або занадто низький, або не відповідає критеріям протоколу, пацієнт «не проходить скринінг» і не може бути включений у дослідження. Наприклад, одне дослідження вимагало ВОТ після періоду виведення в межах 22 і 32 мм рт. ст. (www.clinicaltrialsregister.eu). Пацієнти, що виходили за межі цього діапазону, були виключені. Аналіз великих досліджень, проведений Джонсоном і Джампелом, виявив, що у пацієнтів, які приймали кілька препаратів, часто спостерігалося дуже значне підвищення ВОТ після періоду виведення (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Такі пацієнти частіше досягають граничного значення і не проходять відбір.
На практиці тривалі періоди виведення та жорсткі обмеження тиску можуть призвести до високого рівня відмов у скринінгу. Деякі пацієнти просто не можуть переносити відмову від крапель досить довго (їхній тиск стає надто високим). Інші можуть мати недостатньо важку глаукому (тиск занадто низький без ліків) і виключаються за нижньою межею. Ці критерії захищають безпеку пацієнтів, але можуть зробити випробування менш репрезентативними для всіх пацієнтів з глаукомою. Ті, хто найбільше ризикує від періоду виведення (наприклад, приймають 3–4 препарати), можуть бути недостатньо представлені, оскільки вони або не проходять скринінг, або потребують раннього порятунку (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.clinicaltrialsregister.eu).
Важливо, що суворі періоди виведення зменшують ризик у самому дослідженні. Виключаючи будь-кого, чий тиск небезпечно сильно підвищується, дослідження уникають піддавати добровольців тривалій неконтрольованій глаукомі. Це забезпечує безпеку учасників, але також означає, що результати випробувань походять від дещо відібраної групи (здатної відповідати критеріям періоду виведення).
Застосовність оцінок ефективності в реальній практиці
Протоколи періоду виведення можуть робити результати випробувань оптимістичнішими порівняно з використанням у «реальному світі». У дослідженнях вихідний ВОТ вимірюється після припинення прийому всіх попередніх препаратів, тому він штучно вищий за щоденний тиск пацієнта під час лікування. Ефект нового препарату (наприклад, зниження на 8–10 мм рт. ст.) розраховується з цього високого вихідного рівня (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). На практиці пацієнти часто додають новий препарат до існуючої терапії (без періоду виведення). Їхній початковий тиск буде нижчим, а додаткове зниження від нового препарату буде меншим.
Наприклад, Джонсон і Джампел виявили, що у пацієнтів, які приймали 1 або 2 краплі від глаукоми, зазвичай спостерігалося підвищення ВОТ приблизно на 6–7 мм рт. ст. після періоду виведення (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Якщо новий препарат потім знижував тиск на 8 мм рт. ст. від цього (нелікованого) вихідного рівня, пацієнт, який вже приймав одну краплю, може отримати лише чисте додаткове зниження на 2–3 мм рт. ст., коли препарат додається (оскільки їхній вихідний тиск під час лікування був на 6–7 мм рт. ст. вищим, ніж вихідний рівень дослідження). Дійсно, деякі дослідження тепер вимірюють обидва сценарії. У дослідженнях фази II Qlaris QLS-111 одне випробування (Osprey) залучило пацієнтів після повного періоду виведення та виявило, що ВОТ кожного пацієнта знизився приблизно на 3,7 мм рт. ст. при прийомі лише QLS-111 (www.clinicaltrialsarena.com). Інше випробування (Apteryx) додало QLS-111 до латанопросту та виявило додаткове зниження на 3,2–3,6 мм рт. ст. порівняно з тим, що забезпечував лише латанопрост (www.clinicaltrialsarena.com). Ці адитивні результати (приблизно 3–4 мм рт. ст.) менші, ніж показники повного зниження, які можна було б навести, починаючи з нелікованого вихідного рівня.
Таким чином, оцінки ефективності з досліджень з періодом виведення, як правило, перебільшують фактичне зниження ВОТ у пацієнтів, які вже приймають ліки. Лікарі та пацієнти повинні усвідомлювати, що «зниження на 10 мм рт. ст.» у контексті дослідження може означати більш скромне покращення на практиці. Важливо, щоб клініцисти звертали увагу на те, як дослідження визначають «вихідний рівень» та чи доступні дані з додаткових досліджень.
Висновок
Правила періоду виведення та порятунку є основними частинами клінічних випробувань препаратів від глаукоми, розробленими для забезпечення точних вихідних вимірювань та безпеки пацієнтів. Різні класи препаратів вимагають різної тривалості періоду виведення (часто 4–6 тижнів для простагландинів, близько 4 тижнів для тимололу тощо) для усунення залишкових ефектів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Дослідження ретельно контролюють ВОТ протягом цього періоду та надають допомогу пацієнтам, якщо тиск занадто сильно підвищується (clinicaltrials.gov). Ці процедури дійсно збільшують кількість відмов у скринінгу (пацієнти з екстремальними стрибками ВОТ виключаються), але забезпечують безпеку учасників (www.clinicaltrialsregister.eu). Нарешті, оскільки вихідні рівні в дослідженнях завищені через період виведення, зниження тиску, спостережуване в дослідженнях, може перевищувати те, що пацієнт відчув би при додатковій терапії. Іншими словами, контроль ВОТ у реальному світі може здаватися менш драматичним, ніж показують цифри досліджень (www.clinicaltrialsarena.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Пацієнти та клініцисти повинні пам'ятати про це, розглядаючи нові методи лікування глаукоми.