Прогнозування відновлення зору при глаукомі: перспективи на 5, 10 та 20 років

Глаукома спричиняє прогресуючу втрату ретинальних гангліозних клітин (РГК), які передають візуальні сигнали від ока до мозку. Сучасні методи лікування (медикаменти, лазери або хірургічне втручання) лише знижують очний тиск, що може уповільнити втрату зору, але не може відновити втрачені нервові клітини (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Насправді, як зазначається в одному нещодавньому огляді, «контроль [очного тиску] у деяких пацієнтів може бути марним для уповільнення прогресування захворювання» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Нові дослідження зосереджені на трьох підходах: нейрорятування для збереження або посилення виживших РГК; біоелектронна/кортикальна аугментація для обходу пошкодження; та справжня регенерація або заміна пошкоджених клітин. Ці підходи мають дуже різні терміни реалізації. Нижче ми пояснюємо, що поточні випробування та регуляторні шляхи пропонують для кожної категорії, використовуючи оптимістичні, базові та консервативні сценарії.

Короткострокова перспектива (місяці–роки): Нейрорятування та нейропосилення

У найближчі кілька років акцент буде зроблено на нейрозахисті/нейропосиленні – терапіях, спрямованих на збереження або незначне покращення функції існуючих РГК, а не на їхнє повторне зростання. Дослідження виявили фактори (такі як нейротрофіни або генні сигнали), які допомагають пошкодженим РГК вижити. Наприклад, генна терапія у мишей показала значний захист РГК: одна команда з Гарварду використовувала три фактори перепрограмування Яманаки у мишей з глаукомою і виявила, що пошкоджені зорові нерви регенерували, а зір покращився (www.brightfocus.org). Цей доказ концепції є захоплюючим, але все ще дуже раннім (на мишах) і далеким від лікування для людини.

У клінічному плані вже тривають кілька ранніх випробувань на людях. Наприклад, у випробуванні Фази 1 використовувалися очні краплі, що містять фактор росту нервів (rhNGF), у пацієнтів з глаукомою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Краплі були безпечними та добре переносилися, але невелике випробування не показало статистично значущого покращення зору порівняно з плацебо (хоча були натяки на користь) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, жодні рятувальні ліки ще не пройшли випробувань. Огляди погоджуються, що більшість нейропротекторних стратегій (ліків, добавок або клітин), які працюють на тваринах, «призвели до клінічно схваленої терапії [для глаукоми]» лише в рідкісних випадках і що «шлях до нейропротекції глаукоми залишається довгим» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Деякі пацієнти та лікарі пробують безрецептурні добавки (наприклад, цитиколін, гінкго або нікотинамід) або системні медикаменти (наприклад, очні краплі з бримонідином), сподіваючись на ефект (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), але жоден з них не доведено, що відновлює зір.

Пов'язана ідея — це електрична стимуляція зорового нерва або сітківки. Невеликі клінічні дослідження перевіряли розміщення електродів біля ока для подачі коротких струмів з метою уповільнення дегенерації. Обнадіює те, що одне дослідження трансорбітальної стимуляції зорового нерва (ONS) повідомило, що після курсу неінвазивної стимуляції близько 63% оброблених очей не показали подальшої втрати поля зору протягом приблизно 1 року (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, зір більшості очей стабілізувався після лікування. Це свідчить про те, що електрична нейромодуляція може зупинити прогресування у деяких пацієнтів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однак це були неконтрольовані результати, які потребують підтвердження у більших випробуваннях. Насправді, велике багатоцентрове випробування (дослідження «VIRON») зараз перевіряє повторювану трансорбітальну стимуляцію змінним струмом (rtACS) проти плацебо у пацієнтів з глаукомою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ранні невеликі випробування натякали на помірне покращення поля зору від rtACS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), але докази все ще обмежені. Результати випробування VIRON (очікуються в найближчі роки) стануть ключовою точкою перегину для цього підходу.

Терміни (короткострокова перспектива): Протягом наступних 3–5 років ми можемо очікувати більше випробувань Фази 1/2 нейропротекторних терапій (ліків, факторів росту, генних векторів). Якщо будь-які з них будуть успішними, вони можуть призвести до прискореної процедури схвалення FDA або отримання дозволу в другій половині цього десятиліття. Однак реалістично очікувати лише незначних покращень зору щонайбільше. У кращому випадку, ліки можуть уповільнити втрату зору або призвести до невеликих покращень. У базовому сценарії ці терапії можуть показувати тенденції, але не зможуть досягти достатнього ефекту для схвалення. У консервативному сценарії вони можуть застопоритися (як краплі NGF) і потребуватимуть багатьох років додаткових досліджень (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Пацієнтам не варто очікувати лікування протягом наступних кількох років — більшість досліджень спрямовані лише на уповільнення або скромне покращення зору, а не на відновлення того, що вже втрачено.

Середньострокова перспектива (5–10 років): Електрична/біоелектронна аугментація

Протягом наступних 5–10 років ми можемо побачити більш досконалі біоелектронні пристрої та генну аугментацію зору. Ці підходи намагаються обійти або компенсувати втрачену функцію РГК:

- Ретинальні/кортикальні протези: Пристрої, такі як ретинальні імплантати (наприклад, Argus II) та кортикальні імплантати, мають на меті штучно генерувати візуальні сигнали. Хоча Argus II (імплантат з дротом у сітківці) був розроблений для захворювань сітківки, подібні ідеї застосовуються і до глаукоми: якщо зоровий нерв мертвий, можна повністю оминути око та стимулювати мозок. У 2016 році компанія Second Sight (виробник медичних пристроїв) повідомила про першу активацію свого кортикального імплантату Orion у пацієнта, сліпого з різних причин (www.biospace.com). Імплантовані електроди на зоровій корі виробляли світлові плями (фосфени), які пацієнт міг сприймати (www.biospace.com). Зовсім недавно зусилля щодо цієї технології продовжилися: станом на 2023 рік нова компанія Cortigent фінансує мозковий імплантат Orion за рахунок раунду фінансування на $15 млн, спрямованого на відновлення зору (spectrum.ieee.org). Ці імплантати залишаються експериментальними, але демонструють, що деяке візуальне сприйняття може бути досягнуто шляхом прямої стимуляції мозку.

- Оптогенетика та генна аураментація: Ще одна середньострокова стратегія (переважно в стадії дослідження) — це оптогенетика: використання генної терапії для надання світлочутливості решті клітин сітківки. Наприклад, експериментальний препарат «MCO-010» тестується у випробуваннях для пацієнтів (із захворюваннями сітківки, такими як хвороба Штаргардта), щоб експресувати мікробні опсини в клітинах сітківки, забезпечуючи зір від простих світлових сигналів. В принципі, подібна техніка колись може допомогти пацієнтам з пізньою стадією глаукоми, надавши світлочутливість будь-яким вижившим внутрішнім клітинам сітківки. Однак це все ще вивчається при захворюваннях сітківки, і жодна оптогенетична терапія ще не близька до схвалення для глаукоми або інших оптичних нейропатій.

- Інші нейронні інтерфейси: Крім візуальних протезів, майбутні дослідження «біонічного ока» можуть включати імплантати, які взаємодіють із зоровими шляхами в мозку або оці. Наприклад, компанії та лабораторії досліджують бездротові чіпи на зоровому нерві або стовбурі мозку. Це дуже ранні концепції.

Терміни (середньострокова перспектива): До 2030 року (10-річний рубіж) ми можемо побачити прототипи або ранні результати клінічних випробувань. Наприклад, якщо проєкт Orion буде успішним у невеликих випробуваннях, більш надійний мозковий імплантат може перейти до випробувань на людях. Вищезгадана новина про фінансування (spectrum.ieee.org) свідчить про агресивний розвиток. Оптимістичний сценарій: До початку 2030-х років один або два біоелектронні пристрої для зору можуть бути доступні для невеликої кількості пацієнтів (із сильно пошкодженими очима через глаукому або інші причини). Вони пропонуватимуть грубий зір (світлі/темні форми), а не високу роздільну здатність, але достатній для базових завдань. Базовий сценарій: Пристрої можуть досягти пізніх випробувань на людях або умовних схвалень до середини 2030-х років, все ще пропонуючи низькоякісний зір. Консервативний сценарій: Технічні та регуляторні перешкоди (безпека операцій на мозку, прогалини у фінансуванні) можуть відкласти це до 2040 року і пізніше.

Ключові точки перегину: результати будь-яких нових різноманітних випробувань ретинальних або мозкових імплантатів, попередні подання до FDA, і навіть дослідження на тваринах, що демонструють покращену роздільну здатність. Також слід стежити за розробкою ін’єкційної електроніки або нанотехнологій (поки що немає в клініці, але за цим варто спостерігати).

Довгострокова перспектива (10–20+ років): Справжня регенерація та трансплантація

Найсміливіша мета – це регенерація або заміна втрачених РГК та реконструкція зорового нерва. Це біологічно найскладніше. В принципі, можна було б трансплантувати нові РГК (зі стовбурових або перепрограмованих клітин) у сітківку та направити їхні довгі аксони назад до зорового центру мозку. Практично, це стикається з двома основними перешкодами: забезпечення виживання/інтеграції нових клітин у сітківці та стимулювання росту аксонів через зоровий нерв до мозку.

- Клітинна та генна терапія для регенерації: Дослідники працюють над способами стимулювання існуючих клітин до повторного зростання аксонів або створення нових РГК зі стовбурових клітин (наприклад, індукованих плюрипотентних стовбурових клітин). Експерименти на тваринах є обнадійливими: наприклад, вчені з Гарварду показали, що вони можуть перепрограмувати старіші РГК за допомогою факторів Яманаки та стимулювати їх до регенерації аксонів і відновлення зору у мишей (www.brightfocus.org). Інші команди отримали РГК-подібні клітини з людських стовбурових клітин та трансплантували їх в очі гризунів (з певним короткочасним виживанням) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Але жоден з цих підходів ще не близький до застосування на людях.

- Перешкоди: Експерти погоджуються, що повна заміна РГК — це перспектива багатьох років. В одному огляді прямо зазначено, що трансплантація РГК «оптимістично потребуватиме десятиліть, перш ніж її можна буде розумно розглядати для клінічного застосування» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Навіть якби вдалося виростити нові РГК, вони повинні сформувати правильні зв'язки в сітківці та центральному мозку (надзвичайно складне завдання, оскільки проводка зорової системи є складною). Сучасні підходи зі стовбуровими клітинами або генами все ще знаходяться на стадії лабораторних тестів або ранніх етапах на тваринах.

Терміни (довгострокова перспектива): Ми дивимося на горизонт 15–30 років (тобто далеко за межами 2035 року). Оптимістичний сценарій: У найкращому майбутньому інтенсивне фінансування досліджень та прориви (наприклад, у нейронних каркасах або генному редагуванні) можуть призвести до початкових випробувань трансплантації або регенерації РГК на людях протягом 10–20 років. Навіть у цьому випадку повне функціональне відновлення зору, ймовірно, займе більше часу. Базовий сценарій: Регенерація РГК залишається експериментальною до 2040 року, з поступовими успіхами на цьому шляху (часткове з'єднання, органоїди тощо). Консервативний сценарій: Може пройти кілька десятиліть (2050-ті роки або пізніше), перш ніж будь-яке справжнє регенеративне лікування буде готове, що означає, що нинішні покоління, ймовірно, повинні будуть покладатися на проміжні терапії.

Нещодавній огляд підсумовує це: лише декілька експериментальних терапій досягли фактичного тестування на людях, і він робить висновок, що шлях довгий (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Тим часом, кожен невеликий успіх (наприклад, генна терапія, що уповільнює глаукому у приматів, або стовбурова клітина, що створює крихітне нове нервове волокно) буде важливою віхою, за якою варто стежити.

Аналіз сценаріїв та точки перегину

- Оптимістичний сценарій: Протягом наступних 5–10 років кілька нових методів лікування пройдуть випробування Фази 2. Нейропротекторний препарат або генна терапія, що демонструють позитивні візуальні результати, можуть отримати схвалення приблизно до 2030 року. Зоровий протез першого покоління (кортикальний імплантат або сітківковий пристрій) починає обмежене використання пацієнтами. До 2040 року комбіновані терапії (наприклад, генна терапія плюс імплантат) забезпечують ходячим пацієнтам новий функціональний зір. Ключові точки перегину: публікація успішних результатів випробувань протягом 5–7 років, присвоєння FDA статусу проривної терапії принаймні одній терапії, та демонстрація функціональної регенерації зорового нерва у великій моделі тварин.

- Базовий сценарій: Прогрес є стабільним, але повільнішим. До 2030 року у нас є кілька поточних випробувань Фази 3 для нейропротекторних агентів та, можливо, умовне схвалення імплантату. Покращення зору залишаються скромними (наприклад, незначне збереження поля, відтінки сірого від імплантатів). Заміна РГК все ще є експериментальною в лабораторіях. До 2040 року кілька клінік пропонують варіанти «останньої надії» (наприклад, імплантати-чіпи для зору) для запущених випадків. Пацієнтам слід очікувати лише поступових покращень рік за роком. Слідкуйте за помірними віхами: успішні випробування середньої стадії, публікації, що демонструють часткове з'єднання РГК, та, зрештою, регуляторні настанови щодо генних терапій.

- Консервативний сценарій: Наукові та регуляторні перешкоди сповільнюють усе. Нейропротекторні методи лікування демонструють лише незначну користь або провалюються у випробуваннях; прогрес зупиняється. Імплантати залишаються тестами з дуже обмеженим ефектом і не мають ринкового продукту до 2035 року. Регенеративні терапії залишаються на стадії досліджень на тваринах з нечіткою перспективою застосування на людях. У цьому випадку 20-річний горизонт може принести нуль справді відновлювальних терапій, і пацієнти з глаукомою все ще покладалися б лише на лікування, що знижує тиск. Точками перегину в цьому сценарії були б негативні результати випробувань (наприклад, провал великого випробування фази 3) або проблеми з безпекою (запалення пристрою, побічні ефекти генної терапії).

Підсумовуючи, пацієнти та лікарі повинні мати реалістичні очікування. Вилікування не є неминучим, але численні напрямки досліджень дають надію. У найближчі кілька років увага буде зосереджена на уповільненні пошкодження. Справжнє відновлення (особливо покращення зору), ймовірно, не відбудеться миттєво. Розумно сподіватися на деякі методи лікування, що зберігають або дещо покращують зір, протягом наступного десятиліття, але повне відновлення зору при глаукомі, ймовірно, займе значно більше 10 років — а можливо, й десятиліття — за словами експертів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Клініцисти повинні відверто про це говорити: нові методи терапії (генні або електронні) вже розробляються, але вони ще не готові до рутинного використання. Пацієнти повинні стежити за новими випробуваннями та консультуватися зі спеціалістами щодо нових можливостей, а також продовжувати регулярний догляд за очима, щоб максимально зберегти зір, який вони мають.

SEO Tags: