Прогнозування глаукоми до її початку: Наскільки ми близькі до генетичних показників ризику, які реально змінюють результати лікування пацієнтів?
Глаукома – група захворювань, що пошкоджують зоровий нерв – є основною причиною необоротної сліпоти у всьому світі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У глобальному масштабі вона вражає десятки мільйонів людей, і ця кількість, як очікується, зростатиме зі старінням населення (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Найпоширеніша форма, первинна відкритокутова глаукома (ПВКГ), часто є безсимптомною на ранніх стадіях. Насправді, дослідження показують, що приблизно половина випадків глаукоми залишаються недіагностованими, доки не почнеться втрата зору (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це прикро, оскільки раннє виявлення має значення: стандартні методи лікування (очні краплі, лазер або хірургічне втручання для зниження внутрішньоочного тиску) можуть ефективно уповільнити або зупинити прогресування, якщо їх розпочати рано (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Підступний початок глаукоми, але можливість її лікування робить її ідеальним кандидатом для прогностичного скринінгу. Генетика пропонує один перспективний напрямок. ПВКГ є високоуспадковуваною – родичі першого ступеня споріднення мають приблизно в 9 разів вищий ризик, ніж у середньому! (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Оцінки показують, що генетична успадковуваність ПВКГ становить приблизно 70–80% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці факти свідчать про те, що ДНК людини містить цінні підказки щодо її майбутнього ризику глаукоми.
Ранні клініки давно тестували рідкісні мутації одного гена (наприклад, MYOC, OPTN) у сім'ях з ювенільною або ранньою глаукомою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Але такі менделівські варіанти становлять лише невелику меншість випадків (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Більшість випадків глаукоми є полігенними: на них впливають багато поширених генетичних варіантів, кожен з яких вносить невеликий ризик. Протягом останнього десятиліття великі загальногеномні асоціативні дослідження (GWAS) виявили сотні геномних локусів, пов'язаних з глаукомою та супутніми ознаками (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, дослідження 2023 року (N > 600 000 європейців плюс мультиетнічні когорти) виявило 263 незалежних локуси ризику і додатково розширило їх до 312 локусів, включивши різноманітні популяції (www.nature.com). Ці відкриття виходять за рамки генів внутрішньоочного тиску – вони включають фактори, залучені у структуру зорового нерва і навіть імунні шляхи. Такі багаті генетичні дані ставлять питання: чи можемо ми узагальнити успадкований ризик людини в єдиний показник, який значуще прогнозує майбутню глаукому?
Полігенні показники ризику глаукоми
Полігенний показник ризику (ППР) робить саме це: він підсумовує невеликі ефекти тисяч поширених генетичних варіантів в одне число (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Простіше кажучи, ППР оцінює, як ДНК людини впливає на її шанси розвитку захворювання. Важливо, що ППР не є діагнозом – це ймовірнісна оцінка ризику (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Для глаукоми дослідники тепер створили ППР, використовуючи добре встановлені варіанти ризику, і протестували їх у великих когортах. Результати обнадійливі: люди з найвищими процентилями ППР глаукоми мають значно вищий ризик захворювання, ніж ті, у кого середні показники (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Наприклад, одне дослідження в австралійській популяції використовувало сотні варіантів, пов'язаних з очним тиском і формою зорового нерва. Люди, що входили до верхнього децилю ППР, мали приблизно у 5–6 разів вищі шанси розвитку глаукоми порівняно з тими, хто був у нижньому децилі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Інший комплексний ППР (з використанням тисяч SNP для глаукоми та її супутніх ознак) показав ще більший ефект: верхній дециль мав приблизно у 10–20 разів вищий ризик глаукоми відносно нижнього децилю (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На практиці, додавання ППР до традиційних факторів ризику підвищує точність прогнозування того, хто захворіє на глаукому. Наприклад, недавній аналіз чотирьох великих когорт європейського походження виявив, що модель з віком, статтю, високим очним тиском та сімейним анамнезом мала узгодженість (C-статистика) близько 0,75. Додавання ППР глаукоми підвищило цей показник до ~0,82 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – це значне покращення. У тому ж дослідженні пацієнти з найвищим квінтилем ППР мали приблизно в 4–5 разів більшу ймовірність розвитку глаукоми, ніж ті, хто був у середньому квінтилі (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Примітно, що вищі показники ППР також корелювали з більш тяжким перебігом захворювання: особи з найвищим ризиком діагностувалися молодшими, мали більші зорові нерви та частіше потребували хірургічного лікування глаукоми (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Таким чином, сучасні моделі ППР глаукоми можуть стратифікувати ризик. Ті, хто знаходиться в перших кількох відсотках ППР, мають у багато разів вищі шанси на розвиток захворювання, ніж у середньому. Ці висновки були відтворені незалежними групами: наприклад, MacGregor et al. виявили ~5,6-кратний ризик для осіб з верхнього децилю (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), а Gao et al. повідомили про 10–20-кратний ризик для крайніх децилів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Додавання ППР до простих клінічних факторів постійно покращує моделі прогнозування ризику (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На практиці це означає, що одного дня ми зможемо аналізувати ДНК людини, щоб вирішити, наскільки агресивно шукати глаукому.
Ефективність у різних популяціях
Більшість розробок ППР на сьогоднішній день проводилися серед людей європейського походження, що створює проблеми для ширшого використання. При тестуванні в інших групах показники, розроблені на європейській основі, все ще виявляють певний ризик, але зі зниженою точністю. Наприклад, ППР, отриманий з даних Біобанку Великобританії, показав AUC ~0,79 у європейців, але лише ~0,76 у південноазіатів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Тобто він працював, але трохи гірше. У популяціях африканського походження опубліковані ППР показують ще більш обмежену ефективність. Недавній аналіз JAMA Ophthalmology майже 80 000 суб'єктів з Африки та Європи виявив, що найвищий квінтиль ППР у групах африканського походження дійсно мав вищий ризик глаукоми, але загальна прогностична сила (AUC) була набагато нижчою, ніж у європейців (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Коротше кажучи, ППР переносяться між етнічними групами, але неповною мірою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це підкреслює необхідність більших, різноманітніших генетичних досліджень. Тривають зусилля (наприклад, глобальні консорціуми, співпраця з біобанками) для включення азіатів, африканців, латиноамериканців та інших, що повинно призвести до покращення показників для всіх.
ШІ та інтегроване прогнозування
Крім самої генетики, багато груп використовують штучний інтелект (ШІ) та машинне навчання (МН) для створення більш досконалих інструментів оцінки ризику глаукоми. ШІ може обробляти складні дані – клінічну інформацію, зображення та генетику – і виявляти закономірності, які людина не може. Недавні огляди відзначають, що моделі МН, що включають традиційні фактори ризику (вік, внутрішньоочний тиск, вимірювання зорового нерва/шару нервових волокон сітківки, сімейний анамнез) поряд із даними зображень та геномними даними, досягають високої точності (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, алгоритми глибокого навчання були навчені на стандартних очних обстеженнях (таких як кольорові фотографії очного дна або сканування оптичної когерентної томографії) для прогнозування майбутньої глаукоми. Одне помітне дослідження використовувало вихідні фотографії очного дна людей з очною гіпертензією і досягло близько 0,88 точності у прогнозуванні того, хто розвине глаукому через 1–3 роки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Зовнішня валідація повідомила AUC ~0,88–0,89 для таких прогнозів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці моделі навіть навчилися оцінювати товщину шару нервових волокон сітківки за фотографіями; очі з тоншим прогнозованим шаром нервових волокон на початковому етапі мали значно вищий майбутній ризик (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Тим часом, машинне навчання на електронних медичних картках (ЕМК) також є перспективним. В одному великому багатоцентровому дослідженні алгоритми, що використовують діагнози, ліки, лабораторні показники та демографічні дані, ідентифікували пацієнтів з високим ризиком глаукоми за 1 рік до її початку з AUC ≥0,81 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Інша модель глибокого навчання (Ha et al.) поєднала зображення очного дна з клінічними даними та досягла AUC 0,98–0,99 для прогнозування розвитку глаукоми нормального тиску серед пацієнтів групи ризику (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важливо, що ці інструменти ШІ часто позначають відомі ознаки ризику (наприклад, вищий базовий очний тиск або тонші шари нервових волокон) як найпрогностичніші вхідні дані.
На сьогодні більшість прогнозів ШІ зосереджувалися на зображеннях очних яблук та клінічних даних, а не на сирій генетиці. Але майбутні моделі могли б інтегрувати ППР людини як ще один вхідний параметр. В інших галузях (таких як кардіологія та онкологія) гібридні моделі, що поєднують ППР, спосіб життя та зображення, показують найкращі результати. У глаукомі цей підхід тільки починає розвиватися. Нещодавній наративний огляд підкреслює потенціал МН, зазначаючи, що сучасні алгоритми (випадкові ліси, опорно-векторні машини тощо) можуть обробляти мультимодальні вхідні дані як для оцінки ризику на рівні популяції, так і для персоналізованих прогнозів (www.sciencedirect.com). Такі інструменти можуть з часом адаптувати інтенсивність скринінгу, інтервали подальшого спостереження або навіть профілактичні методи лікування на основі загального профілю ризику людини.
До клінічного використання: скринінг та раннє втручання
Якщо показники генетичного ризику (та інструменти ШІ) є настільки багатообіцяючими, коли вони з'являться в клініці? Наразі рутинний генетичний скринінг на глаукому не є стандартною практикою. Системи охорони здоров'я зазвичай не проводять скринінг загального населення на глаукому будь-яким методом (навіть клінічними обстеженнями), оскільки універсальний скринінг не виявився економічно ефективним (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Натомість багато програм зосереджені на групах високого ризику: наприклад, людях африканського походження або тих, хто має сімейний анамнез, які, як відомо, мають вищу поширеність глаукоми. В Австралії чинні рекомендації передбачають, що родичі першого ступеня споріднення пацієнтів з глаукомою повинні починати офтальмологічні обстеження за 5–10 років до віку початку захворювання родича (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Людям африканського походження рекомендується починати скринінг приблизно з 40 років, порівняно з 50 роками для європейського походження (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Подібні цільові рекомендації щодо скринінгу існують і в інших країнах.
Впровадження генетичного скринінгу (наприклад, тесту ППР) у рутинну медичну допомогу вимагатиме, щоб багато частин склалися разом. Вартість є одним з факторів. Технологія генотипування стає дуже доступною (дешеві мікрочіпи SNP або секвенування), але загальна програма скринінгу все ще має витрати: лабораторна обробка, аналіз даних та повторні візити. Попередні медико-економічні моделі припускають, що ідея може бути економічно ефективною. Наприклад, Liu et al. (2022) моделювали скринінг на основі ППР у Великобританії та Австралії та оцінили співвідношення інкрементальної вартості та ефективності близько 25 000 фунтів стерлінгів – 34 000 австралійських доларів за рік життя, скоригований на якість – що знаходиться в межах типових порогових значень готовності платити (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У їхній симуляції цільова програма з використанням ППР мала приблизно 60–80% шанс бути визнаною економічно ефективною в цих країнах. Подібні аналізи інших захворювань також дійшли оптимістичних висновків. Проте ці моделі залежать від припущень (вартість тесту, поширеність глаукоми, ефективність лікування), які повинні бути перевірені в реальному світі.
Доцільність та робочий процес є іншими перешкодами. Очні клініки та первинна медична допомога повинні будуть збирати зразки ДНК (наприклад, слину або кров), проводити генотипування, обчислювати ППР, а потім інтерпретувати його. Це вимагає інфраструктури (лабораторій, програмного забезпечення) та навченого персоналу (генетичних консультантів, офтальмологів, обізнаних з геномікою). Важливо, що лікарям потрібні будуть чіткі вказівки щодо того, як діяти на основі інформації про ППР. Наприклад, при якому порозі генетичного ризику пацієнта слід направляти на частіші очні обстеження? Ранні дослідження показали, що персоналізовані звіти про ризик допомагають пацієнтам зрозуміти результат їхнього ППР та його наслідки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Одне дослідження навіть розробило графічні формати звітів і виявило, що непрофесіонали віддають перевагу візуалізаціям абсолютного ризику з порадами щодо подальших дій (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Така робота з комунікації ризиків буде життєво важливою перед широким впровадженням.
Можливо, найбільшою потребою є докази того, що скринінг на основі ППР дійсно покращує результати. Ми знаємо з попередніх досліджень, що лікування людей з високим очним тиском зменшує прогресування. Наприклад, класичне Дослідження лікування очної гіпертензії показало, що зниження тиску у осіб з високим ризиком зменшило розвиток глаукоми приблизно вдвічі. Однак це дослідження зосереджувалося на клінічних факторах ризику (очний тиск), а не на генетиці. Нам все ще потрібні докази того, що повідомлення комусь про високий генетичний ризик – і подальше втручання – запобігає втраті зору. Це, ймовірно, вимагатиме контрольованих досліджень: наприклад, рандомізація осіб з високим ППР на раннє лікування проти стандартного догляду та відстеження візуальних результатів. Такі дослідження займають роки.
Поточні дослідження та зусилля з впровадження
На щастя, дослідницькі групи вже займаються багатьма з цих питань. В Австралії дослідження GRADE (Genetic Risk Assessment of Degenerative Eye disease – Оцінка генетичного ризику дегенеративних захворювань ока) є проспективним випробуванням, яке розпочало набір учасників приблизно у 2023 році (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Близько 1000 невибраних дорослих старше 50 років пройдуть генотипування ДНК. Їх ППР глаукоми та ВМД (вікової макулярної дегенерації) будуть розраховані, а потім дослідники порівняють поширеність захворювання у верхньому, середньому та нижньому децилях ППР (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Якщо група з високим ППР дійсно покаже значно більше недіагностованої глаукоми порівняно з групами з нижчим ППР, це стане сильним підтвердженням концепції клінічної валідності та цільового скринінгу. Додаткове дослідження (дослідження INSiGHT) оцінює психологічний вплив надання людям результатів їх ППР глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дослідники з дослідження GRADE запросять учасників з дуже високими, дуже низькими та середніми групами ППР для отримання результатів ризику, а потім спостерігатимуть за ними за допомогою анкет. Це дасть інформацію про те, як пацієнти реагують на інформацію про генетичний ризик – сподіваємось, надаючи керівництво щодо консультування та згоди перед ширшим впровадженням.
Крім Австралії, активно працюють кілька міжнародних груп. Дослідження здоров'я Трьонделагу (HUNT) у Норвегії оцінює ППР у своїй популяції. Біобанк Великобританії та інші когорти створили моделі ППР (як видно з наведених вище досліджень). Приватні компанії та клініки в деяких країнах пропонують генетичні панелі очних захворювань (зазвичай зосереджені на моногенних генах), і деякі можуть включати ППР для поширених очних захворювань як експериментальне доповнення. Однак, наскільки нам відомо, жоден професійний орган наразі не рекомендує рутинне тестування ППР на глаукому в безсимптомних осіб.
Що потрібно знати пацієнтам та офтальмологам
Для пацієнтів із сімейним анамнезом глаукоми поточна дієва порада залишається такою: повідомте свого офтальмолога та розгляньте можливість раніших і частіших офтальмологічних обстежень. Той факт, що ПВКГ є спадковою, означає, що ваш ризик підвищений, але генетика – це лише одна частина головоломки. Жоден єдиний генетичний тест не може остаточно сказати вам, чи захворієте ви на глаукому. У випадках глаукоми з дуже раннім початком доступне генетичне тестування на менделівські гени (наприклад, мутації MYOC) і може бути рекомендовано (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Для типової глаукоми дорослого віку тести ППР, ймовірно, стануть доступними (деякі прямі споживацькі генетичні тести тепер повідомляють показник глаукоми), але майте на увазі, що ці показники все ще є експериментальними. Якщо ви їх використовуєте, робіть це під наглядом лікаря або генетичного консультанта. Високий ППР повинен призвести до дії – зазвичай це означає пильніший очний скринінг та контроль факторів ризику (націлювання на ще нижчий очний тиск, ретельна перевірка зорових нервів). Для тих, у кого низький ППР, заманливо розслабитися, але клінічні фактори ризику все ще мають значення. Низький генетичний ризик не гарантує, що ви не захворієте на глаукому, якщо, наприклад, у вас високий очний тиск або інші фактори ризику. Таким чином, ППР повинен доповнювати, а не замінювати стандартний догляд.
Для дослідників та клініцистів дорожня карта є чіткою, але складною. Ключові напрямки роботи включають:
- Диверсифікувати дані. Ми повинні створювати великі бази даних GWAS та біобанків, що включають неєвропейські популяції, щоб ППР були справедливими.
- Удосконалювати показники. Мультиознакові та мультиетнічні методи (як нещодавні GWAS Nature Genetics (www.nature.com)) можуть дати більш потужні показники. Також можуть з'явитися спеціалізовані показники (наприклад, зосереджені на глаукомі нормального тиску проти глаукоми високого тиску).
- Валідувати в клініках. Нам потрібні клінічні випробування або обсерваційні дослідження (як GRADE), які показують, що втручання, керовані ППР, насправді покращують результати для пацієнтів (краще збереження зору) порівняно зі звичайним доглядом.
- Інтегрувати з іншими технологіями. Поєднання ППР з моделями ШІ, заснованими на скануванні очей або даних ЕМК, може дати інструменти ризику наступного покоління.
- Вирішувати етичні та економічні питання. Розробити найкращий спосіб пропонування тестування ППР (розподіл витрат, згода, повернення результатів) та підтвердити, що цільовий скринінг дійсно є економічно ефективним у реальних системах охорони здоров'я.
Підсумовуючи, оцінка полігенного ризику глаукоми – це галузь, що розвивається. Недавні широкомасштабні генетичні дослідження виявили сотні варіантів ризику (www.nature.com). Методи ШІ, навчені на зображеннях очей та медичних записах, розширюють межі прогнозування глаукоми за роки до того, як відбудеться втрата зору (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ранні дані показують, що ППР може ідентифікувати групи з у 4–20 разів вищим ризиком глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Але для реалізації повного потенціалу – перетворення показників ризику на кращі результати для пацієнтів – знадобляться додаткові докази та ретельне впровадження. Поточні дослідження, такі як GRADE та INSiGHT, нададуть вирішальні відомості (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Висновок: Ми наближаємося до можливості прогнозувати глаукому до її початку, але ще не досягли цього. Сучасні моделі ППР можуть вказати, хто генетично схильний до глаукоми, а ШІ допомагає використовувати цю інформацію. Однак, щоб такі інструменти дійсно змінили догляд за пацієнтами, нам потрібно на практиці продемонструвати, що ідентифікація осіб високого ризику (через генетику або ШІ) дозволяє нам втрутитися раніше та зменшити втрату зору. Це, ймовірно, відбуватиметься поетапно: більші валідаційні дослідження, потім пілотні скринінгові програми і, зрештою, інтеграція в офтальмологічні рекомендації. Тим часом пацієнтам із сімейним анамнезом слід продовжувати регулярні огляди очей та обговорювати будь-які генетичні тестування або дослідження зі своїми лікарями. Хоча сьогодні це не є рутиною, оцінка генетичного ризику глаукоми – це реальна можливість у нашому найближчому майбутньому – та, що може нарешті схилити шальки терезів до раннього виявлення та профілактики цього захворювання, що загрожує зору.