Вступ

Глаукома — це поширене захворювання очей, яке пошкоджує ретинальні гангліозні клітини (РГК) — нервові клітини, що передають візуальні сигнали від ока до мозку, — призводячи до незворотної втрати зору. Більшість методів лікування зосереджені на зниженні очного тиску (внутрішньоочного тиску або ВТ), що справді уповільнює пошкодження у багатьох пацієнтів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однак значна частина пацієнтів з глаукомою втрачає зір навіть тоді, коли їхній ВТ є нормальним або добре контрольованим. Це викликало великий інтерес до незалежної від ВТ нейропротекції — терапії, спрямованої безпосередньо на збереження життєздатності РГК шляхом впливу на інші стресові фактори. Довготривале пошкодження РГК при глаукомі пов'язане не лише з тиском, а й з поганим кровотоком, надмірним збудженням хімічними речовинами мозку (ексайтотоксичністю) та окислювальним стресом (пошкоджуючими молекулами в клітинах) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Нові методи лікування, що розробляються, прагнуть захистити РГК за допомогою кількох стратегій: стабілізації мітохондрій клітин (РГК-«електростанцій»), постачання нейротрофічних факторів (сигналів росту), зменшення запалення та заспокоєння надмірно активних імунних клітин (мікроглії). Нижче ми розглядаємо ключові кандидати на пізніх стадіях розробки в цих категоріях, пояснюємо їхні механізми та прогрес випробувань, а також обговорюємо, як сучасні дизайни випробувань та біомаркери можуть нарешті принести успіх після минулих розчарувань.

Мітохондріальні стабілізатори

РГК мають дуже високі потреби в енергії. Мітохондрії всередині РГК виробляють АТФ (енергію), але також можуть генерувати шкідливі вільні радикали. Препарати або поживні речовини, які стабілізують мітохондрії та посилюють здоровий метаболізм, є основним напрямком. Наприклад, нікотинамід (вітамін B3) є попередником NAD^+, кофактора, який живить виробництво енергії. У моделях глаукоми високі дози нікотинаміду значно захищали РГК (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це призвело до великого випробування на людях: розпочате у 2022 році дослідження під керівництвом Великої Британії має на меті залучити близько 500 пацієнтів протягом 4 років, щоб перевірити, чи нікотинамід уповільнює втрату зору (www.ucl.ac.uk). Це випробування також вимірюватиме мітохондріальну «потужність» у клітинах крові та інші біомаркери (www.ucl.ac.uk). Ранні невеликі випробування високих доз нікотинаміду вже натякали, що у деяких пацієнтів покращився зір (www.ucl.ac.uk). Незважаючи на свою перспективність, нікотинамід у дуже високих дозах може викликати припливи або нудоту, тому безпека випробувань ретельно контролюється. Цитоколін (ЦДФ-холін) — ще один підсилювач мітохондрій. Він допомагає будувати клітинні мембрани та підтримує енергетичний обмін. Клінічні дослідження (переважно за межами США) повідомляють, що добавки цитиколіну (пероральні краплі або таблетки) можуть уповільнювати прогресування глаукоми або покращувати зорову функцію (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дійсно, довгострокові дослідження показали, що у лікованих пацієнтів було менше втрат поля зору та краща якість життя, незалежно від ВТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Цитоколін добре переноситься, а форми у вигляді очних крапель вже зареєстровані для лікування глаукоми в Європі. (На відміну від минулих невдач, експерти очікують офіційного схвалення у більшій кількості країн (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Інші мітохондріальні підходи знаходяться на ранніх/доклінічних стадіях. Наприклад, генна терапія NDI1 (AAV-NDI1) безпосередньо посилює мітохондріальне дихання. У мишей з глаукомою одна щомісячна ін'єкція AAV-NDI1 в око захищала РГК та покращувала їхні електричні відповіді (www.mdpi.com). Цей підхід використовує вірус для доставки потужного ферменту, отриманого з дріжджів, який працює в мітохондріях РГК. Компанія-розробник (Vzarii Therapeutics) планує перейти до випробувань на людях, але це, ймовірно, займе кілька років. Тим часом, поширені добавки, такі як коензим Q10 (CoQ10) або піруват, також вважаються такими, що нейтралізують вільні радикали та підтримують мітохондрії. Ранні дослідження свідчать, що вони можуть допомогти функції РГК, але остаточні клінічні випробування ще очікуються.

Нейротрофічна підтримка

Нейротрофічні фактори — це білки природного походження, які «живлять» нейрони та підтримують їх життєздатність. При глаукомі порушується транспортування цих факторів від мозку до ока. Доставка нейротрофічних сигналів безпосередньо в око є ще однією стратегією. Наприклад, були протестовані очні краплі з рекомбінантним фактором росту нервів (rhNGF). У нещодавньому дослідженні фази 1b 60 пацієнтів з глаукомою отримували високі дози крапель rhNGF (або плацебо) протягом 8 тижнів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Основною метою була безпека та переносимість. Гарна новина: у жодного пацієнта не було серйозних побічних ефектів від крапель, а також не було стрибків тиску або небезпечних змін зору (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Побічні ефекти були легкими (переважно біль в очах або бровах), і лише близько 7% лікованих пацієнтів припинили використання крапель через дискомфорт (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Щодо ефективності, ліковані очі показали незначні, статистично несуттєві тенденції до покращення полів зору та товщини нервового шару порівняно з плацебо, але статистичної користі в цьому невеликому короткостроковому дослідженні виявлено не було (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Автори зазначили, що для виявлення будь-якої чіткої користі знадобляться довші дослідження з більшою кількістю пацієнтів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Тим не менш, ці результати є важливим кроком: очні краплі з фактором росту були безпечними та натякали на ефект, готуючи ґрунт для справжнього випробування нейропротекції.

Генна терапія також вивчається для доставки нейротрофічних сигналів. Один інноваційний підхід розробив постійно активну версію рецептора BDNF (TrkB), щоб обійти низький рівень BDNF у хворих очах (www.asgct.org) (www.asgct.org). У мишей інтрасклеральне введення AAV, що несе цей модифікований рецептор (F-iTrkB), допомогло зберегти РГК і навіть стимулювати деяке відростання аксонів (www.asgct.org). Ці генні терапії є дуже експериментальними і все ще знаходяться на стадії випробувань на тваринах, але вони ілюструють, як доставка нейротрофічної підтримки безпосередньо всередину ока одного дня може допомогти виживанню РГК та відновленню нервів. Були випробувані інші фактори росту, такі як CNTF (циліарний нейротрофічний фактор): імплантована клітинна капсула, що вивільняє CNTF, показала безпеку на ранніх випробуваннях, хоча ефективність спеціально при глаукомі ще не встановлена (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Протизапальна та мікрогліальна модуляція

Хронічне запалення, схоже, сприяє розвитку глаукоми. Зокрема, імунні клітини сітківки (мікроглія) можуть стати надмірно активними та видаляти синапси на РГК, прискорюючи втрату клітин. Однією з провідних терапій у цій галузі є ANX007, фрагмент антитіла, що націлений на білок комплементу C1q. C1q є частиною вродженої імунної системи «маркування» організму: він зазвичай позначає слабкі синапси для видалення мікроглією, але при глаукомі надлишок C1q виявляється на синапсах сітківки, і експериментальні моделі показують, що генетичне видалення C1q захищає РГК (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007 вводять у склоподібне тіло (всередину ока), щоб блокувати дію C1q.

Нещодавнє дослідження фази 1 протестувало ANX007 у 26 пацієнтів з глаукомою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Були введені одноразові та повторні дози (у двох рівнях дозування). Результати були обнадійливими: не було серйозних побічних ефектів і значного стрибка очного тиску через ін'єкції (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важливо, що аналіз показав, що рівні C1q у водянистій волозі (очній рідині) знизилися до невизначуваних протягом 4 тижнів після ін'єкції, що свідчить про повне досягнення цілі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Коротко кажучи, ANX007 добре переносився та ефективно насичував свою ціль, підтримуючи подальші дослідження. Наразі планується дослідження фази II, щоб з'ясувати, чи можуть щомісячні ін'єкції ANX007 уповільнити прогресування глаукоми.

Були досліджені інші протизапальні підходи. Наприклад, широкі анти-TNF-препарати (такі як інфліксимаб) були протестовані на моделях запалення зорового нерва, а менші препарати, такі як міноциклін (антибіотик, що заспокоює мікроглію), показали змішані результати на гризунах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наразі жоден потужний інгібітор мікроглії не досяг значного прогресу в клінічних випробуваннях глаукоми на людях. Однак інгібітори комплементу є конкретним прикладом перетворення концепції мікроглії на лікарський засіб.

Чому минулі дослідження зазнали невдачі — і що змінюється

Враховуючи нагальну потребу, кілька нейропротекторних досліджень були спроби десятиліття тому — найбільш помітними були з мемантином та високими дозами бримонідину — але вони дали негативні або непереконливі результати. Мемантин, препарат від хвороби Альцгеймера, який блокує надмірно активні NMDA-рецептори, подавав великі надії в тестах на тваринах. Фактично, два масштабні 4-річні випробування залучили 2298 пацієнтів з глаукомою, які приймали таблетки мемантину (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На жаль, препарат не уповільнив втрату зору порівняно з плацебо (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці невдачі на деякий час зменшили ентузіазм щодо нейропротекції. Експерти відзначають кілька причин: глаукома прогресує повільно і варіабельно, що ускладнює виявлення невеликих переваг у типові терміни випробувань. Крім того, використовувані показники результатів (стандартні поля зору та огляди диска зорового нерва) можуть бути неточними та можуть пропускати тонкі нейропротекторні ефекти.

Сучасні дослідження є більш складними. Дослідники використовують численні структурні та функціональні кінцеві точки, крім тиску та полів зору. Наприклад, багато досліджень тепер включають вимірювання товщини шару нервових волокон сітківки за допомогою ОКТ (оптичної когерентної томографії), патерн-електроретинограми (PERG) або фотопічні негативні відповіді (електричні тести функції РГК), а також інші біомаркери для виявлення ранніх змін (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однією з захоплюючих технологій є DARC (виявлення апоптозуючих клітин сітківки): вона використовує флуоресцентний маркер (аннексин А5) для візуалізації вмираючих РГК у живих пацієнтів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Хоча DARC ще не використовується рутинно, дослідження вивчають його як ранній сигнал про дію препарату. Коротко кажучи, поєднуючи передові методи візуалізації та електрофізіології, нові дослідження сподіваються побачити нейропротекторні ефекти раніше та в менших групах пацієнтів.

Реалістичні терміни схвалення

Враховуючи поточні розробки, повне схвалення незалежного від ВТ нейропротекторного препарату до 2025 року малоймовірне. Багато кандидатів тільки досягають середніх або пізніх стадій випробувань. Наприклад, випробування нікотинаміду (вітаміну B3) розпочалося у 2022 році і триватиме 4 роки (www.ucl.ac.uk), тому результати будуть відомі лише в середині 2020-х років. Лише якщо ці результати будуть дуже позитивними, будуть подані регуляторні заявки, що, ймовірно, відкладе схвалення до кінця 2020-х років. Добавки, такі як цитиколін та CoQ10, вже використовуються деякими пацієнтами поза офіційними показаннями, але їм бракує формального схвалення FDA для лікування глаукоми; їх широка реєстрація в Європі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) свідчить про те, що США можуть прийняти їх у майбутніх рекомендаціях. Біологічні методи лікування, такі як NGF або антитіла комплементу, мають довший шлях: очним краплям rhNGF знадобляться більші дослідження Фази II/III після позитивних сигналів безпеки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), а ANX007 повинен довести, що він дійсно уповільнює глаукому (Фаза II), перш ніж можливий розгляд FDA. Генна терапія (наприклад, AAV-NDI1 або F-iTrkB), ймовірно, займе десятиліття або більше, щоб бути протестованою на людях.

Підсумовуючи, дослідники обережно оптимістичні. Наразі розробки спрямовані на численні шляхи розвитку глаукоми за допомогою розумніших дизайнів випробувань та кращих методів візуалізації/біомаркерів. Якщо ранні кінцеві точки, такі як стоншення за допомогою ОКТ або функція РГК, покращаться в майбутніх дослідженнях, ми можемо побачити, що спеціалізовані нейропротекторні методи лікування стануть реальністю. До того часу пацієнти повинні продовжувати доведені методи лікування, що знижують ВТ, тоді як клініцисти та пацієнти можуть обговорювати використання безпечних добавок (таких як вітаміни групи В3 або цитиколін) поза офіційними показаннями в індивідуальному порядку. Відновлений темп інновацій дає надію, що протягом наступних 5–10 років з'являться нові методи лікування для захисту зору, що виходять за рамки контролю тиску (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Висновок: Захист зорового нерва при глаукомі без зміни очного тиску довгий час був «святим Граалем» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Нещодавні розробки в галузі глаукоми включають перспективні підходи — від мітохондріальних підсилювачів (вітамін B3, цитиколін) до факторів росту (краплі, подібні до NGF) та імунних модуляторів (інгібітори комплементу), — які спрямовані на безпосередню підтримку виживання РГК. Ранні випробування наголошують на безпеці та біомаркерних кінцевих точках, враховуючи минулі невдачі. Хоча незалежне від ВТ лікування не є на безпосередньому горизонті, постійні дослідження та розумний дизайн випробувань (з новими інструментами візуалізації) можуть нарешті запровадити схвалені FDA нейропротекторні методи лікування в клінічну практику протягом цього десятиліття.