Вступ
Глаукома є поширеною причиною втрати зору, яка виникає, коли гангліозні клітини сітківки (ГКС) – нервові клітини, що з'єднують око з мозком – поступово відмирають. Як зазначає один огляд, глаукома «характеризується дегенерацією ГКС та втратою поля зору» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, пацієнти повільно втрачають бічний зір, а згодом і центральний. Усі сучасні ліки від глаукоми знижують очний тиск, але лікарі активно шукають способи безпосередньо захистити клітини зорового нерва. Одна з ідей полягає у використанні нервового фактора росту (НФР) – природного білка, який допомагає нервам виживати та рости. НФР схожий на добриво для певних нервових клітин (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У здорових очах він підтримує виживання ГКС – при глаукомі рівень НФР може знижуватися, тому додавання додаткового НФР може уповільнити втрату ГКС.
НФР та нейропротекція
НФР – це невеликий білок (нейротрофін), який зв'язується з рецепторами нейронів і дає їм сигнал «рости та жити». Дослідження на тваринах і в лабораторії показують, що НФР «відіграє вирішальну роль у виживанні, диференціації та зростанні нейронів» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В оці гангліозні клітини сітківки мають рецептори НФР, що означає, що вони можуть реагувати на присутність НФР. Ідея полягає в тому, що постачання більшої кількості НФР може нейропротекторно впливати на ці клітини. Іншими словами, НФР може блокувати сигнали загибелі клітин при глаукомі та підтримувати життя ГКС довше.
Важливо зазначити, що ліки на основі НФР вже існують для інших очних захворювань. У 2018 році FDA схвалило топічні очні краплі НФР (торгова назва Oxervate, генерична назва ценегермін) для лікування нейротрофічного кератиту, захворювання рогівки (поверхні), при якому рогівка погано загоюється. Ці очні краплі НЕ схвалені для лікування глаукоми. Використання його при глаукомі було б незареєстрованим показанням (off-label), що означає, що лікарі можуть законно спробувати його, але страхові компанії зазвичай не покривають витрати, і вчені ще не знають, чи працює він для такого застосування (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Досі будь-яке лікування глаукоми НФР є експериментальним і проводиться поза офіційними рекомендаціями.
НФР у дослідженнях глаукоми на тваринах
Кілька експериментів на тваринах свідчать про те, що доданий НФР може захищати зоровий нерв. В одному дослідженні на щурах (глаукома, викликана високим тиском) в нелікованих очах було втрачено близько 40% ГКС за 7 тижнів. Щури, яким давали очні краплі НФР, втратили значно менше нервових клітин (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Насправді, дослідники повідомили, що лікування НФР «значно пригнічувало» програмовану загибель ГКС (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Інше дослідження на щурах виявило схожі результати: високий очний тиск спричиняв серйозне пошкодження сітківки, але щоденні очні краплі НФР «значно зменшили дефіцит» ГКС порівняно з нелікованими очима (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Коротше кажучи, у кількох моделях гризунів топічний НФР уповільнював втрату нервових клітин глибоко в сітківці.
У моделі глаукоми на кроликах (тиск підвищувався гелем в оці) дослідники вводили НФР навколо ока (ретробульбарно) до пошкодження. Ці кролики також мали менше пошкодження зорового нерва, тоді як одночасне блокування НФР погіршувало пошкодження (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Загалом, ці результати на тваринах підтверджують ідею, що НФР може рятувати ГКС від глаукомоподібних пошкоджень (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
НФР та клінічні дослідження (невеликі звіти на людях)
Клінічні дані на людях все ще дуже обмежені. В одному відкритому звіті трьом пацієнтам із важкою, прогресуючою глаукомою давали очні краплі НФР (разом з їхніми звичайними ліками для зниження тиску) протягом трьох місяців (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Це були пацієнти, у яких зір погіршувався, незважаючи на хороший контроль тиску. Після лікування у всіх трьох спостерігалися «тривалі покращення» в різних тестах зору (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Зокрема, покращилися результати їхнього тесту поля зору, електричні сигнали зорового нерва (ЕРГ патернів), а також контрастна чутливість та гострота зору (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це переконливо, але дуже попередньо. Не було контрольної групи, і така невелика серія не може довести ефективність.
Великі клінічні випробування НФР при глаукомі ще не проводились. (Більшість клінічних досліджень НФР зосереджено на захворюваннях рогівки та сітківки.) Але ці звіти про випадки припускають, що очні краплі НФР можуть допомогти покращити зір при глаукомі. Лікарі оцінюватимуть успіх у реальному випробуванні за такими показниками, як товщина шару нервових волокон за ОКТ (щоб побачити, чи збережені нервові тканини) та стандартні тести поля зору (щоб побачити, чи уповільнюється втрата зору). У невеликому дослідженні спостерігалися покращення показників поля зору та електричних вимірювань (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), що натякає на реальну функціональну користь.
Пептиди, отримані з НФР, та майбутні терапії
Оскільки НФР є великим білком, який може бути важко доставити, дослідники також вивчають пептиди, що імітують НФР. Це короткі ланцюжки амінокислот, розроблені для дії, подібної до НФР, шляхом активації того ж рецептора (TrkA) на нейронах. Наприклад, одна група розробила невеликі пептиди, що відповідають двом петлям молекули НФР. Ці пептиди зв'язувалися з TrkA і запускали ті ж сигнали росту, що й НФР (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В експериментах з пошкодженням нервів на щурах найефективніший пептид (під назвою L1L4) зменшував пошкодження нервів та біль, подібно до НФР (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Хоча ця робота стосувалася периферичних нервів (а не ока), вона демонструє підтвердження концепції: пептиди, подібні до НФР, можуть захищати нейрони. У майбутньому подібні пептиди можуть бути протестовані для зорового нерва. Такі пептидні препарати можуть бути дешевшими та стабільнішими, ніж повний НФР, але вони все ще перебувають на ранніх лабораторних стадіях.
Дозування та доставка: краплі проти ін'єкцій
Схвалений препарат НФР (ценегермін) застосовується у вигляді очних крапель – одна крапля в уражене око шість разів на день протягом восьми тижнів (www.ncbi.nlm.nih.gov). Цей режим був протестований у випробуваннях захворювань рогівки, і, схоже, таким чином НФР може досягати задньої частини ока. У вищезгаданих дослідженнях глаукоми дослідники також зазвичай використовували топічні краплі.
На відміну від цього, прямі ін'єкції НФР в очне яблуко або біля нього не використовуються у людей (оскільки системний НФР викликає сильний біль, а ін'єкції в око несуть ризик ускладнень). Однак тварини іноді отримують місцеві ін'єкції: кроликам вводили голку за око (ретробульбарно) з НФР перед ушкодженням, що викликало глаукому (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), і це допомогло захистити їхні нерви. Вважається, що ін'єкції можуть доставити більше НФР в ділянку зорового нерва. Але наразі безпечнішою перевіреною формою є очні краплі.
Варто зазначити практичні проблеми: краплі ценегерміну (Oxervate) потрібно зберігати замороженими, а потім після відкриття – в холодильнику (www.ncbi.nlm.nih.gov). Вони упаковані в заморожені флакони з сухим льодом, і після розморожування повинні зберігатися в холодильнику та бути використані протягом двох тижнів (www.ncbi.nlm.nih.gov). Це робить його дещо громіздким у використанні. Будь-яка терапія НФР або пептидами для глаукоми потребуватиме подібного спеціального поводження.
Вимірювання успіху: тести поля зору та візуалізація
У будь-якому дослідженні лікування глаукоми використовуються два основні показники:
- Тести поля зору – вони відображають, скільки периферичного зору має пацієнт; погіршення поля означає більшу втрату зору. (Тести повідомляють про показник «середнього відхилення».)
- Оптична когерентна томографія (ОКТ) – неінвазивне сканування, яке вимірює товщину шару нервових волокон сітківки (волокон гангліозних клітин). Витончення на ОКТ свідчить про втрату ГКС.
Невелике дослідження НФР при глаукомі повідомило про покращення показників поля зору після лікування (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Майбутні дослідження також розглядатимуть сканування ОКТ: якщо НФР справді захищає нервові клітини, втрата товщини шару на ОКТ повинна сповільнитися порівняно зі звичайним прогресуванням глаукоми.
Інші показники включають гостроту зору, контрастну чутливість та електрофізіологію (як-от ЕРГ патернів або ВВП). У цій неконтрольованій серії випадків всі ці параметри показали покращення (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Незважаючи на перспективність, ці висновки повинні бути підтверджені в контрольованих випробуваннях з використанням вищезазначених стандартних показників.
Безпека та побічні ефекти
Наявні дані свідчать, що топічний НФР є досить безпечним для використання в оці. Основними побічними ефектами є місцеве подразнення. В офіційній інформації про призначення та дослідженнях ценегерміну близько 15–16% пацієнтів повідомляли про біль в очах при використанні крапель (www.ncbi.nlm.nih.gov). Деякі люди також мають почервоніння, запалення або сльозотечу (www.rxlist.com). Ці ефекти зазвичай легкі та проходять після припинення лікування. Не повідомлялося про серйозні системні побічні ефекти при застосуванні очного НФР – білок нелегко потрапляє в кровотік з ока. Насправді, один огляд зазначив, що системна абсорбція низька, і більшість пацієнтів не мають побічних реакцій (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Це контрастує із введенням НФР шляхом ін'єкцій або інфузій в організм: десятиліття тому клінічні випробування ін'єкційного НФР для неврологічних захворювань виявили сильний біль та м'язові болі у пацієнтів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), що зупинило ці дослідження. Хороша новина полягає в тому, що використання НФР в оці, схоже, дозволяє уникнути цих проблем. Досі, крім подразнення очей, краплі НФР не викликали серйозних проблем з безпекою в невеликих дослідженнях глаукоми (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Пептидні міметики, ймовірно, матимуть таку ж перевагу в безпеці при топічному застосуванні (вони малі та нетоксичні), але конкретні дані ще недоступні. У будь-якому випадку, лікування очей дозволяє уникнути ризику поширених побічних ефектів. Пацієнти повинні все одно стежити за почервонінням очей, посиленням болю або алергічними ознаками та негайно повідомляти про них свого лікаря.
Вартість та доступність
Однією з головних перешкод для терапії НФР є вартість та доступність. Ценегермін (Oxervate) є дуже дорогим. Недавнє дослідження показало, що восьмитижневий курс лікування (стандартний курс) може коштувати близько десятків тисяч доларів на пацієнта. Наприклад, дані Medicare за 2019–2020 роки показують, що загальні витрати на ценегермін склали близько 287 мільйонів доларів для 2410 пацієнтів (www.sciencedirect.com). Це становить середню (загальну) вартість приблизно 120 000 доларів на пацієнта за курс. Власні доплати пацієнтів зазвичай становили кілька тисяч доларів (медіана близько 5800 доларів) (www.sciencedirect.com).
Через високу ціну ценегермін зазвичай покривається страховкою лише при використанні для схваленого захворювання рогівки, а не для незареєстрованого застосування при глаукомі. Пацієнтам і лікарям доводиться проходити спеціальне затвердження або фінансувати вартість приватно. Краплі необхідно замовляти в спеціалізованих аптеках і зберігати замороженими, що додає складності (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Пептидні терапії (якщо їх колись схвалять), ймовірно, також будуть дорогими спочатку, оскільки це біологічні препарати. Генеричних версій ценегерміну немає. Коротше кажучи, лікування на основі НФР не є широко доступним і залишається доступним переважно у великих офтальмологічних центрах або через дослідницькі програми. Будь-яке обговорення використання НФР для глаукоми повинно враховувати ці питання вартості та доступності.
Висновок
Підсумовуючи, стратегії на основі факторів росту обіцяють порятунок пошкоджених нервових клітин при глаукомі, але вони ще не готові до рутинного використання. Лабораторні та ранні клінічні дані натякають, що НФР може захищати гангліозні клітини сітківки і навіть покращувати зір у деяких пацієнтів (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Розробляються нові пептиди, подібні до НФР, щоб імітувати цей ефект (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однак єдині схвалені очні краплі НФР (ценегермін) призначені для лікування захворювання рогівки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Його використання при глаукомі було б незареєстрованим показанням. Хоча це викликало інтерес до незареєстрованого застосування, це також означає, що страхові компанії зазвичай не оплачують його. Дотепер безпека була прийнятною (переважно легкий біль в очах) (www.ncbi.nlm.nih.gov), але вартість дуже висока (www.sciencedirect.com).
Для пацієнтів: це захоплююче, що дослідження вивчають способи збереження зорового нерва, але жодна терапія НФР досі не була доведена як ефективна або безпечна для лікування глаукоми. Лікарі та пацієнти повинні бути обережними. Якщо клініцист пропонує краплі НФР для лікування глаукоми, знайте, що це експериментальне використання — лікар повинен буде спеціально отримати ліки та пояснити, що докази є попередніми. Потрібно більше досліджень (масштабніших випробувань), щоб дізнатися, чи можуть НФР або його пептиди справді уповільнити втрату зору. Тим часом, стандартні методи лікування глаукоми (зниження очного тиску) залишаються найкращою доведеною стратегією, тоді як терапії НФР залишаються перспективним, але недоведеним доповненням.