Нейропротекція поза тиском: що реально, а що — роздуто

Глаукома спричиняє втрату зору, ушкоджуючи зоровий нерв, що часто пов’язано з високим внутрішньоочним тиском (ВОТ). Зниження ВОТ за допомогою крапель або хірургічного втручання наразі є єдиним перевіреним способом уповільнити прогресування глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однак багато пацієнтів все ще втрачають зір, незважаючи на хороший контроль тиску, тому лікарі вивчають незалежні від тиску стратегії для безпосереднього захисту нервових клітин сітківки (нейропротекція). Ця стаття розглядає останні дослідження цих стратегій і відділяє надійну науку від перебільшених заяв.

Нещодавній огляд нагадує нам, що після десятиліть роботи «лише жменька нейропротекторних терапій досягла клінічного успіху» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, дуже мало методів лікування, крім тих, що знижують тиск, продемонстрували чітку користь для пацієнтів. Наразі всі пацієнти повинні розуміти, що найкращі докази все ще підтримують агресивний контроль тиску, тоді як інші підходи залишаються експериментальними (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Альфа-2 адренергічні агоністи (бримонідин та подібні препарати)

Один із класів препаратів для лікування глаукоми з передбачуваними нейропротекторними ефектами — це альфа-2 адренергічні агоністи. Найпоширенішим прикладом є бримонідин, очні краплі, які знижують тиск, але також сигналізують через альфа-2 рецептори в сітківці. У дослідженнях на тваринах бримонідин показав себе перспективним як захисник нервів. Наприклад, експеримент 2021 року на мишах показав, що місцевий бримонідин зменшує запальний стрес і зберігає функцію гангліозних клітин сітківки (ГКС) після травми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У цьому дослідженні електричні сигнали від сітківки були вищими, а менше нервових клітин загинуло в очах, що лікувалися.

Незважаючи на ці обнадійливі лабораторні результати, клінічні випробування на людях не підтвердили чіткої користі. Систематичний огляд 2020 року всіх випробувань бримонідину виявив лише кілька невеликих досліджень, що показали суперечливі результати та високу невизначеність (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Інший аналіз дійшов висновку, що загальні докази є «непереконливими» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В одному рандомізованому дослідженні пацієнти, які приймали бримонідин, не показали значно меншого погіршення поля зору порівняно зі стандартним лікуванням, і автори застерегли, що упередженість може бути причиною будь-якої уявної переваги (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Коротше кажучи, бримонідин залишається корисним препаратом для зниження ВОТ, але його нейропротекторні властивості у людей ще належить довести (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Блокада NMDA-рецепторів (випробування мемантину)

Ще одна ідея полягала у використанні антагоністів NMDA-рецепторів для блокування ексайтотоксичності (надмірної стимуляції глутаматом). Мемантин — це препарат від хвороби Альцгеймера з такою дією. Два великі випробування Фази 3 (понад 2200 пацієнтів з відкритокутовою глаукомою) тестували пероральний мемантин (10 мг або 20 мг щодня) проти плацебо протягом чотирьох років (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На жаль, мемантин не уповільнив прогресування глаукоми. Швидкість втрати поля зору була по суті однаковою в групах мемантину та плацебо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У об’єднаному аналізі мемантин не показав значного захисного ефекту щодо поля зору чи ушкодження зорового нерва (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Фактично, ці випробування «не виявили значної користі» мемантину (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) і не досягли своєї основної кінцевої точки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Простими словами, мемантин не спрацював як нейропротектор при глаукомі, тому його не використовують з цією метою.

Інгібітори Rho-кіназного шляху

Rho-кінази (ROCK) — це ферменти, що регулюють форму та скорочення клітин. В оці інгібітори ROCK (такі як ріпасудил, нетарсудил) є новим типом крапель для зниження тиску. Вони полегшують відтік рідини, розслабляючи дренажні канали ока. Дослідники також виявили, що блокатори Rho-кіназ можуть безпосередньо захищати нервові клітини. У дослідженнях на тваринах місцеві інгібітори ROCK зменшували загибель ГКС після ушкодження тиском. Наприклад, недавнє дослідження на мишах показало, що щоденні краплі ріпасудилу знижували шкідливу активність ROCK і призводили до «меншої загибелі ГКС та аксонів» порівняно з необробленими очима (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Інші експерименти виявили, що інгібітори ROCK, такі як Y-27632 та фасудил, допомагали нервам сітківки утворювати нові зв’язки, незважаючи на рубцювання in vitro, і навіть сприяли регенерації аксонів у моделі ушкодження зорового нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ці результати свідчать, що інгібітори ROCK можуть бути нейропротекторними, але їхня ефективність у пацієнтів ще не доведена. На практиці РІПАСУДИЛ та НЕТАРСУДИЛ призначаються лише для зниження ВОТ. Жодне випробування на людях ще не показало, що вони покращують зорові функції незалежно від тиску. Отже, інгібітори ROCK є захопливою мішенню для досліджень, але їхні ефекти щодо збереження нервів наразі є роздутими до клінічного підтвердження.

Мітохондріальна та метаболічна підтримка

Мітохондрії є «енергетичними станціями» клітин, що виробляють енергію, необхідну нервовим клітинам. Докази свідчать, що мітохондріальна дисфункція сприяє ушкодженню при глаукомі. Наприклад, зниження рівня NAD⁺ (молекули-носія енергії) у нервах сітківки пов'язане з більшою вразливістю (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Тому дослідники тестують способи підвищення клітинної енергії та антиоксидантів. Однією зі стратегій є нікотинамід (вітамін B₃), попередник NAD⁺. У лабораторних моделях глаукоми високі дози вітаміну B₃ значно захищали нерви сітківки. Що обнадіює, недавнє невелике клінічне випробування давало пацієнтам великі пероральні дози нікотинаміду (1,5–3,0 г щодня) та вимірювало функцію ока. Результат: очі, що лікувалися, показали значне покращення при електричному тесті функції сітківки (фотопічна негативна відповідь) порівняно з плацебо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Близько 23% пацієнтів, які приймали нікотинамід, показали чітке покращення понад змінність вимірювання, тоді як лише 9% на плацебо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Спостерігалася навіть тенденція до стабілізації показників поля зору на нікотинаміду. Це свідчить, що підтримка метаболізму NAD⁺ може покращити продуктивність клітин сітківки (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Наразі проводяться більші випробування.

Антиоксиданти, що підтримують мітохондрії, також становлять інтерес. Коензим Q10 (CoQ10) — це природний антиоксидант, який бере участь у виробництві енергії. У дослідженнях на тваринах CoQ10 захищав клітини сітківки. Наприклад, введення CoQ10 в око затримувало апоптоз (запрограмовану смерть) гангліозних клітин сітківки та знижувало шкідливий рівень глутамату в моделі на щурах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Годування мишей CoQ10 у їхньому раціоні зменшувало окислювальний стрес та ексайтотоксичне ушкодження, що призвело до приблизно на 30% більшої кількості виживших ГКС після травми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Навіть місцеві краплі з CoQ10 плюс вітамін E зберігали реакції сітківки в ушкоджених очах. Ці результати натякають, що такі добавки, як CoQ10, можуть допомогти, але дані на людях дуже обмежені.

Підсумовуючи, метаболічні терапії (вітаміни, добавки тощо) демонструють перспективність у лабораторіях, а деякі ранні дослідження на людях (як нікотинамід) є позитивними. Однак жодна з них ще не продемонструвала довгострокового збереження зору у реальних пацієнтів. Ці методи лікування є експериментальними. Пацієнти повинні обговорити такі добавки зі своїм лікарем і не розглядати їх як перевірені ліки.

Запалення та імунні мішені

Запалення тепер визнано фактором розвитку глаукоми. Сітківка містить імунні клітини (мікроглію) та підтримуючі клітини (астроцити), які стають реактивними під впливом стресу. У дослідницьких моделях глаукоми підвищений ВОТ або травма запускає вивільнення мікроглією запальних хімічних речовин (цитокінів), які можуть вбивати нейрони сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, в одній мишачій моделі глаукоми антибіотик міноциклін (відомий своєю здатністю заспокоювати мікроглію) захищав ГКС, пригнічуючи це запалення (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В огляді зазначається, що активація гліальних клітин та окислювальний стрес постійно спостерігаються при глаукомі, що свідчить про те, що терапії, спрямовані на модуляцію імунних відповідей, можуть допомогти захистити зоровий нерв (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ці висновки відкривають нові шляхи (протизапальні очні краплі, імуномодулюючі препарати, навіть вакцини), але наразі не існує затвердженого лікування глаукоми, спрямованого на запалення. Наразі це дослідження є попереднім. Пацієнти повинні розуміти, що, на відміну від такого стану, як увеїт, стандартна допомога при глаукомі не включає імуносупресію. Будь-які заяви про проривні «протизапальні» засоби від глаукоми слід сприймати з обережністю.

Суррогатні маркери проти реальних кінцевих точок для пацієнтів

При оцінці нових методів терапії дослідники часто покладаються на суррогатні маркери (такі як ВОТ або результати візуалізації) замість жорстких клінічних кінцевих точок (фактичних результатів зору). Суррогатний маркер — це непряма ознака — наприклад, товщина шару нервових волокон сітківки на ОКТ або показники кровотоку — яка, як вважається, корелює з прогресуванням захворювання (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Використання сурогатів може прискорити випробування.

Однак сурогатний маркер має бути валідований, щоб надійно передбачати значну користь для пацієнта. Огляд у British Journal of Ophthalmology підкреслює, що основна кінцева точка випробування глаукоми має бути чимось важливим для пацієнта (наприклад, збереження поля зору або якості життя) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, кожне випробування вимірювало втрату поля зору безпосередньо як найрелевантніший результат. На противагу цьому, просто зниження ВОТ або незначне потовщення шару нерва на скані корисно лише тоді, якщо це призводить до меншої втрати зору. Якщо новий препарат лише покращує показники сканування, але пацієнти все ще втрачають зір, зміна скану була хибним сигналом.

На практиці пацієнти та лікарі повинні зосереджуватися на реальних результатах зору. Якщо дослідження рекламується як «нейропротекторне», але показує лише покращення на деяких зображеннях або біомаркерах, запитайте, чи зменшило воно також втрату зору протягом років спостереження. Як застерігає один експерт, використання невалідованих сурогатних маркерів «може призвести до неправильних висновків» щодо цінності лікування (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Висновки для пацієнтів та перспективи досліджень

Що повинні знати пацієнти: Наразі найкращим перевіреним підходом для збереження зору при глаукомі є ретельний контроль тиску (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Всі нові методи лікування, окрім цього, все ще проходять випробування. Жодні очні краплі, таблетки чи добавки не схвалені FDA виключно для нейропротекції. Пацієнтам слід бути обережними щодо заяв про чудодійні ліки. Наприклад, ідея, що препарат від хвороби Альцгеймера (мемантин) або звичайна добавка врятує ваш зір, не підтверджена вагомими доказами. Регулярно використовуйте призначені очні краплі або проводьте операції для підтримки низького ВОТ. Обговоріть зі своїм лікарем, перш ніж починати приймати будь-які добавки чи альтернативні методи лікування. Деякі з них (як вітаміни В3 або CoQ10) мають теоретичні переваги та низький ризик, але ми ще не знаємо, чи допоможуть вони вам особисто. Ключові моменти, які слід пам’ятати:

• Контроль тиску доведений. Постійне використання препаратів або методів лікування глаукоми для підтримки цільового ВОТ є критично важливим (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Нейропротекторних «чарівних куль» ще не існує. Терапії, такі як бримонідин, нікотинамід, CoQ10 тощо, є дослідницькими. В огляді 2022 року зазначається, що посилення виживання нейронів значною мірою залишається на стадії досліджень (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Зосереджуйтесь на зорі, а не на галасі. Якщо ви читаєте новини про нові «нейропротекторні» очні краплі, перевірте, чи вони справді допомогли людям зберегти зір, чи просто змінили лабораторний показник. Важливі лише результати для пацієнтів.
• Здоровий спосіб життя допомагає. Хороший загальний стан здоров'я (фізичні вправи, відсутність куріння, контроль артеріального тиску та діабету) підтримує здоров'я очей. Освітлення та харчування також важливі для всієї сітківки. Розгляньте такі поживні речовини, як лютеїн, антиоксиданти та Омега-3, які мають доведені загальні переваги для очей, але знайте, що вони не є замінниками лікування глаукоми.

Для клініцистів та опікунів: Будьте в курсі поточних випробувань. Сучасні напрямки досліджень, на які варто звернути увагу, включають: вищі дози нікотинаміду (вітаміну B₃) або його попередників (нікотинамід рибозид), які показали дозозалежний захист у моделях; нові інгібітори ROCK з кращим проникненням або комбіновані терапії; біомаркери метаболічного стресу; та передові методи візуалізації/ШІ для виявлення ранніх ушкоджень. Можуть з'явитися випробування імуномодулюючих препаратів (наприклад, антикомплементарних або антицитокінових засобів). Важливо, що будь-яке дослідження, яке показує користь сурогатного маркера, потребуватиме подальших випробувань з оцінкою результатів для пацієнтів. Клініцисти повинні допомагати пацієнтам підтримувати реалістичні очікування: прогрес досягається, але немає швидких рішень. Заохочуйте охочих пацієнтів брати участь у клінічних випробуваннях, оскільки добре контрольовані дослідження є важливими для доведення або спростування цих нових ідей.

Висновок

Підсумовуючи, хоча лабораторна наука виявила багато інтригуючих способів захисту нервів сітківки, єдиним доведеним методом лікування глаукоми залишається зниження внутрішньоочного тиску (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Усі інші «нейропротекторні» стратегії, від альфа-2 агоністів до мемантину та далі, наразі мають або недоведені, або невтішні результати у пацієнтів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Нові мішені – такі як інгібування Rho-кіназ, підтримка мітохондрій та контроль запалення – є захоплюючими напрямками досліджень, але їхня клінічна цінність не підтверджена. Пацієнти та їхні родини повинні продовжувати терапію, засновану на доказах, і обережно стежити за новими розробками.

Клініцистам слід збалансовувати надію та скептицизм: ці нові методи терапії одного дня можуть доповнити лікування глаукоми, але поки що вони залишаються на стадії досліджень. Як зазначається в одному експертному огляді, після тривалих досліджень лише «жменька» нейропротекторних методів лікування виявилася ефективною при нейродегенеративних захворюваннях людини (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Спільнота з нетерпінням чекає результатів більших, добре розроблених випробувань (особливо тих, що зосереджені на реальних результатах зору, таких як поля зору та якість життя). З точки зору пацієнта, повідомлення зрозуміле: контролюйте тиск, підтримуйте здоров’я та будьте поінформованими, але не піддавайтеся галасу.

Суть: Продовжуйте використовувати перевірені методи лікування глаукоми та підтримуйте тісний зв’язок зі своїм офтальмологом. Повідомляйте про будь-які побічні ефекти з цікавістю, але пам'ятайте, що нові заяви про «прорив» потребують ретельної перевірки. Наука щороку дізнається все більше, але на сьогоднішній день зниження тиску є вашим найкращим захистом від втрати зору (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).