Вступ

Глаукома – головна причина незворотної сліпоти – в основному спричинена підвищеним внутрішньоочним тиском (ВОТ) в оці. Зниження ВОТ затримує або запобігає пошкодженню зорового нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Останніми роками зростає інтерес до природних добавок для здоров'я очей. Міртогенол є однією з таких добавок, що поєднує екстракт чорниці (багатий на антоціани) та екстракт кори французької приморської сосни (Пікногенол). Його рекламують як засіб для покращення кровообігу та зниження ВОТ. Ми критично розглядаємо клінічні дані щодо Міртогенолу та його компонентів (антоціанів чорниці та Пікногенолу) стосовно зниження ВОТ та покращення очного кровотоку. Ми аналізуємо дизайн досліджень, результати (розміри ефектів) та механізми (наприклад, функцію кровоносних судин, оксид азоту) – а також конфлікти інтересів авторів, відтворюваність, безпечність та практичну економічну ефективність.

Що таке Міртогенол?

Міртогенол® – це запатентована суміш добавок, що містить два основні інгредієнти: Mirtoselect®, стандартизований екстракт плодів чорниці (Vaccinium myrtillus) з ~36% антоціанів, та Pycnogenol®, екстракт кори французької приморської сосни, багатий на проціанідини (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Типові дози “Міртогенолу” в клінічних дослідженнях становлять приблизно 80 мг чорниці + 40 мг соснової кори, що приймаються двічі на день (загалом ~240 мг на добу) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), хоча деякі випробування використовували менші дози (наприклад, 90 мг/40 мг один раз на день (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Вважається, що антоціани чорниці зміцнюють капіляри та покращують мікроциркуляцію, тоді як Пікногенол має відомі антиоксидантні та судинні ефекти. Обидва інгредієнти використовувалися окремо для лікування діабетичної ретинопатії та порушень кровообігу. Міртогенол продається без рецепта (не регулюється як лікарський засіб) для підтримки здоров'я очей та зниження “очної гіпертензії”, але його клінічна користь потребує ретельного вивчення.

Клінічні випробування: ВОТ та кровотік

Кілька невеликих клінічних випробувань перевіряли вплив Міртогенолу на ВОТ та очний кровотік. Ключові дослідження включають Steigerwalt та співавт. (2008, 2010), Gizzi та співавт. (2017) та Manabe та співавт. (2020). У цих дослідженнях розміри вибірок були відносно скромними (кілька десятків пацієнтів), а якість досліджень варіювалася (часто були відкриті або базувалися на реєстрах, а не були плацебо-контрольованими). Результати загалом свідчать про деяке зниження ВОТ та покращення очного кровообігу, але з застереженнями.

• Steigerwalt та співавт. 2008 (Mol Vis) – це шестимісячне відкрите випробування за участю 38 здорових дорослих з очною гіпертензією (ВОТ 22–26 мм рт. ст.). Двадцять суб'єктів приймали Міртогенол (80 мг Пікногенолу + 160 мг чорниці на день), а 18 були контрольною групою без лікування (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Через 3 місяці середній ВОТ у групі Міртогенолу знизився приблизно з 25,2 до 22,0 мм рт. ст. – зниження на ~3,2 мм рт. ст. (≈13%) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Натомість, тиск у нелікованій контрольній групі змінився дуже мало. У дев'ятнадцяти з 20 пролікованих пацієнтів ВОТ знизився через 3 місяці, порівняно з лише 1 з 18 у контрольній групі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Кольорове доплерівське дослідження показало значне збільшення кровотоку (як систолічної, так і діастолічної швидкості) у ключових артеріях ока після 3–6 місяців прийому Міртогенолу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Побічних ефектів не повідомлялося. Це дослідження свідчить, що Міртогенол може помірно знижувати підвищений ВОТ та покращувати очну перфузію протягом кількох місяців (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Steigerwalt та співавт. 2010 (Clin Ophthalmol) – це рандомізоване дослідження за участю 79 пацієнтів з дуже високою очною гіпертензією (вихідний ВОТ ≈37–38 мм рт. ст., без глаукоми). Пацієнти були розподілені на три групи: тільки Міртогенол (одна таблетка на день, що містить 40 мг сосни + 80 мг чорниці), тільки очні краплі латанопросту або комбінація обох (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Через 16–24 тижні у всіх групах спостерігалося значне зниження ВОТ. Лише Міртогенол знизив середній ВОТ приблизно з 38,1 до 29,0 мм рт. ст. через 16 тижнів (зниження на ~9 мм рт. ст.) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Для порівняння, лише латанопрост знизив ВОТ з 37,7 до 27,2 мм рт. ст. протягом 4 тижнів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Комбінація Міртогенолу + латанопросту знизила ВОТ найбільше: до 23,0 мм рт. ст. через 24 тижні (порівняно з 27,2 мм рт. ст. при застосуванні тільки латанопросту) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, додавання Міртогенолу дало кілька додаткових міліметрів покращення. У всіх групах з часом покращився очний кровотік, але комбінована терапія показала вищий діастолічний кровотік після 12+ тижнів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Автори дійшли висновку, що Міртогенол діяв “майже так само ефективно”, як латанопрост, на ВОТ (хоча це займало більше часу: місяці проти тижнів) і що комбінована терапія була найефективнішою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Не було серйозних побічних ефектів, окрім тих, що викликає латанопрост (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це свідчить про потенційний адитивний ефект, але знову ж таки у невеликому випробуванні (23–29 пацієнтів на групу) з несліпим дизайном.

• Gizzi та співавт. 2017 (Europe Rev Med Pharmacol Sci; цитується в оглядах) повідомили про 12-тижневе реєстрове дослідження за участю 88 пацієнтів з очною гіпертензією. Порівнювали три групи: (а) латанопрост + Міртогенол, (б) тільки латанопрост, (в) дорзоламід/тимолол + Міртогенол. Усі групи мали значне зниження ВОТ та покращення ретинальної мікроциркуляції протягом 12 тижнів, при цьому група латанопрост+Міртогенол показала дещо більший ефект на ВОТ та кровотік (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, у пацієнтів, які отримували добавки, спостерігалася краща перфузія в колі Цинна-Галлера (кровообіг зорового нерва), ніж у тих, хто приймав лише латанопрост (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Анотація цього дослідження зазначає, що маркери окислювального стресу покращилися лише у групах, які отримували добавки, а не у пацієнтів, які приймали тільки очні краплі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однак повні дані не є легкодоступними (опубліковані як короткий звіт), і дослідження не було плацебо-контрольованим. Це підтверджує попередній висновок: Міртогенол як доповнення може незначно посилити зниження ВОТ та очного кровотоку (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Manabe та співавт. 2020 (J Clin Biochem Nutr) випробували добавки французької соснової кори (40 мг) та чорниці (90 мг) один раз на день у 18 японських пацієнтів (29 очей) з первинною відкритокутовою глаукомою, які вже приймали 1–3 ліки (вихідний ВОТ ≥15 мм рт. ст.). Протягом 4 тижнів середній офісний ВОТ знизився з 17,2 до 15,7 мм рт. ст. (зниження на 8,7%, p=0,0046) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Вимірювання вдома також показали зниження ранкового ВОТ на 5,7% (p=0,029). Близько половини пацієнтів були “нереагуючими” без зміни ВОТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Значних змін у тестах на системний окислювальний стрес не відбулося (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це невелике відкрите дослідження (коротка тривалість, без контрольної групи) свідчить, що навіть помірна доза добавок чорниці+сосни може помірно знижувати ВОТ (~1–2 мм рт. ст.) у пацієнтів з глаукомою, які приймають ліки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Інші дані щодо компонентів: Також були досліджені чисті формули чорниці або Пікногенолу. Наприклад, антоціани чорної смородини (схожі на чорницю) у дозі 50 мг/день у подвійному сліпому дослідженні знизили середній ВОТ на ~1–2 мм рт. ст. протягом 2–4 тижнів у здорових суб'єктів, значно більше, ніж плацебо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Протягом 2 років у пацієнтів з глаукомою ті, хто приймав антоціани чорної смородини, мали краще збережені поля зору та збільшений кровотік у голівці зорового нерва порівняно з пацієнтами, які не отримували добавок (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Навпаки, одне невелике японське дослідження, яке додавало екстракти чорниці + гінкго, показало покращення зорової функції при глаукомі нормального тиску, але не змінило ВОТ значно (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Існує мало прямих даних щодо Пікногенолу окремо для ВОТ, але його відомі судинні ефекти (див. нижче) обґрунтовують раціональність комбінації.

Розміри ефектів: Загалом, повідомлені зниження ВОТ за допомогою Міртогенолу були скромними: близько 3 мм рт. ст. (13%) в одному дослідженні 2008 року (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), та 9–14 мм рт. ст. (20–30%) у дослідженнях пацієнтів з дуже високим ВОТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Відсоткові зниження схожі на ті, що спостерігаються при типових очних краплях від глаукоми, але ефекти Міртогенолу зазвичай проявлялися довше (кілька місяців), ніж у таких препаратів, як латанопрост. Важливо, що більшість досліджень не мали групи плацебо, а кількість пацієнтів була невеликою. Слід обережно інтерпретувати розміри ефектів, оскільки їх величина може бути завищена у відкритих дослідженнях.

Пропоновані механізми

Як Міртогенол може впливати на очний тиск або кровотік? Біологічні дії компонентів дають підказки:

• Ендотеліальна функція та оксид азоту: Судинна дисфункція (звужені капіляри) може сприяти розвитку глаукоми. Відомо, що Пікногенол покращує ендотеліальну функцію та збільшує вироблення оксиду азоту (NO) у кровоносних судинах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, дослідження на людях показують, що щоденний прийом Пікногенолу може посилювати ендотелій-залежну вазодилатацію (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Збільшення NO викликає розслаблення кровоносних судин і може покращити кровопостачання зорового нерва. Вироблення більшої кількості NO також може знизити опір у трабекулярній сітці (відточні канали), хоча прямі докази відсутні. У дослідженнях Міртогенолу покращений очний артеріальний кровотік свідчить про кращу мікросудинну перфузію з часом (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Проникність циліарних капілярів: Циліарне тіло ока виробляє водянисту вологу. Антоціани чорниці (Mirtoselect) у тваринних моделях показали зниження гіперпроникності циліарних капілярів – тобто вони “ущільнюють” гемато-водяний бар'єр (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, екстракт чорниці запобігав витоку барвника в очну рідину після хірургічного втручання. Якщо проникність циліарних капілярів людини знижується, це може зменшити кількість водянистої вологи, що потрапляє в око, тим самим знижуючи ВОТ. Це одна з гіпотетичних причин, чому Міртогенол може знижувати утворення рідини (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Антиоксидантні та протизапальні ефекти: Як антоціани чорниці, так і Пікногенол є потужними антиоксидантами. Окислювальний стрес та запалення причетні до дисфункції трабекулярної сітки та пошкодження зорового нерва. Шляхом поглинання вільних радикалів та інгібування запальних медіаторів Міртогенол може зберігати клітини ока. В одному дослідженні прийом Міртогенолу зменшив маркери системного окислювального стресу порівняно з контрольною групою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це може захищати зоровий нерв або опосередковано покращувати загальний очний кровообіг.

• Адитивна/“синергічна” дія: Клінічні дослідження з додаванням препаратів від глаукоми натякають на взаємодоповнюючі механізми. Краплі аналогів простагландинів (як латанопрост) переважно збільшують відтік рідини. Міртогенол може діяти в основному шляхом зменшення вироблення рідини (через вплив на циліарні капіляри) та покращення кровотоку (через NO). Разом вони дають кращі результати, ніж кожен окремо (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Підсумовуючи, вважається, що Міртогенол діє шляхом покращення ендотеліальної (судинної) функції, підвищення рівня оксиду азоту, зменшення капілярної проникності та забезпечення антиоксидантного захисту (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однак ці механізми в основному походять з досліджень на тваринах або непрямих досліджень; прямі докази в оці обмежені. Деякі дані (наприклад, збільшення кровотоку в артеріях сітківки) узгоджуються з посиленням кровообігу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Дизайн та якість досліджень

Більшість досліджень Міртогенолу були невеликими та відкритими. Їх дизайн часто мав ключові обмеження:

• Контрольні групи: Дослідження 2008 року в Mol Vis використовувало неліковану контрольну групу, а не плацебо (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дослідження 2010 року було рандомізованим, але не маскувало плацебо. Спостережне дослідження 2017 року не мало рандомізації або сліпого методу. Лише згадані вище дослідження антоціанів чорної смородини були чітко подвійно сліпими, плацебо-контрольованими. Без плацебо-контролю очікування пацієнтів можуть впливати на результати (ефект плацебо може дещо знизити ВОТ).

• Розмір вибірки: Ці дослідження включали десятки суб'єктів (наприклад, 20 лікованих проти 18 контрольних (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), 79 загалом у РКД 2010 року). Хоча такі розміри можуть виявляти великі зміни, менші переваги можуть бути пропущені або переоцінені. Дослідження в Японії 2020 року мало лише 18 суб'єктів (29 очей) і тривало 4 тижні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – фактично, це невелике пілотне випробування.

• Тривалість: Більшість випробувань тривали 3–6 місяців; одне – лише 4 тижні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Глаукома – це хронічне захворювання, тому в ідеалі потрібні довгострокові дослідження. Невідомо, чи зберігаються переваги Міртогенолу або чи потрібне безперервне використання.

• Результати: Усі дослідження вимірювали ВОТ за допомогою стандартної тонометрії (апарат Гольдмана) і часто повторювали вимірювання для зменшення варіабельності. Багато з них також вимірювали очний кровотік за допомогою доплерівської візуалізації. Заявлені значення p показують, що більшість змін ВОТ були статистично значущими (p<0,05) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однак без незалежного відтворення статистична значущість може бути оманливою.

Враховуючи ці проблеми, якість доказів є низькою до помірної за медичними стандартами. Жодне з випробувань не відповідає критеріям широкомасштабного, подвійно сліпого, плацебо-контрольованого дослідження – “золотого стандарту”. Отже, отримані дані слід розглядати як попередні.

Конфлікти інтересів та відтворюваність

Багато досліджень Міртогенолу включають авторів, пов'язаних з виробниками добавки. Наприклад, комбінація Міртогенол є зареєстрованою торговою маркою Indena (Італія) та Horphag Research (Велика Британія) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – компаній, що виробляють екстракти чорниці та сосни. Ключові автори робіт Steigerwalt 2008 та 2010 років є дослідниками Indena або пов'язаними з Horphag (наприклад, Паоло Мораццоні та Еціо Бомбарделлі є співзасновниками Indena). Ці дослідження нечітко декларували конфлікти інтересів, що викликає занепокоєння щодо упередженості. У японському дослідженні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) три автори розкрили зв'язки з Santen Pharmaceutical (яка продає пов'язану добавку); двоє були співробітниками компанії (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Натомість, незалежне підтвердження результатів обмежене. Крім команд, пов'язаних з Indena/Horphag, та однієї помітної азіатської дослідницької групи, незалежні рецензовані випробування є рідкісними. Нам невідомо про жодне велике багатоцентрове РКД, яке б відтворило ці результати. Немає опублікованих негативних випробувань. Позитивні результати, часто отримані від однієї дослідницької групи, можуть відображати упередженість публікацій або вибіркове звітування. Недавній огляд глаукоми та рослинних засобів зазначає, що всі дослідження Міртогенолу показують користь, але також закликає до подальших досліджень (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Підсумовуючи, хоча повідомлені ефекти є багатообіцяючими, вони базуються на кількох невеликих, пов'язаних з компаніями випробуваннях. Ця ситуація вимагає обережності щодо відтворюваності.

Профіль безпеки

У всіх опублікованих випробуваннях Міртогенол добре переносився. Steigerwalt та співавт. повідомили про відсутність побічних ефектів або виходу з дослідження у своєму 6-місячному випробуванні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У випробуванні 2010 року також зазначено “відсутність серйозних побічних ефектів”, лише типові ефекти латанопросту (для груп, що приймали очні краплі) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У реєстрі добавок 2017 року “всі схеми лікування добре переносилися [без] побічних ефектів” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). У 4-тижневому японському дослідженні не було виявлено жодних проблем з добавкою чорниці/сосни (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ці висновки не є дивними, оскільки екстракти чорниці та Пікногенол мають давню історію використання. Загальні побічні ефекти Пікногенолу (з інших контекстів) включають легкі шлунково-кишкові розлади або головний біль, але вони не спостерігалися у випробуваннях щодо очного тиску. Оскільки регуляторний нагляд за добавками обмежений, точні дані про безпеку є рідкісними, але жодних тривожних сигналів з невеликих досліджень не виникло. Важливо, що жодні очні краплі або ліки не замінювалися – Міртогенол додавався. Тому будь-які проблеми безпеки стосуються лише самої добавки.

Однак обережність є доречною: вагітні або жінки, що годують груддю, були виключені з усіх випробувань (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), і етикетки продуктів часто не рекомендують використання під час вагітності. Пікногенол може дещо впливати на згортання крові та може взаємодіяти з антикоагулянтними препаратами. Будь-хто, хто приймає ліки або страждає на хронічні захворювання, повинен проконсультуватися з лікарем перед додаванням добавок. Проте, загалом, профіль безпеки в дослідженнях, пов'язаних з очима, виглядає сприятливим.

Клінічна значущість та економічна ефективність

Критичне питання полягає в тому, чи виправдовують скромні переваги Міртогенолу його використання на практиці. Наявні дані свідчать про лише невеликий до помірного ефект на ВОТ (порядку зниження на кілька мм рт. ст.) протягом місяців, досягнутий у дослідницьких умовах з мотивованими пацієнтами. Це не є незначним, але це далеко не лікування. Традиційні ліки від глаукоми (очні краплі, лазер, хірургія) залишаються набагато ефективнішими та добре перевіреними у зниженні ВОТ. Міртогенол не є замінником рецептурного лікування, коли це необхідно.

Як допоміжний засіб – наприклад, для когось з легкою очною гіпертензією або як додаткова підтримка – Міртогенол може бути розглянутий. Японське дослідження показало додаткове зниження ВОТ на 8–9% навіть у пацієнтів, які вже приймали краплі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), що схоже на інші додаткові стратегії. Якщо майбутні дослідження підтвердять синергію (як натякали випробування 2010 року та реєстр), Міртогенол може відігравати роль поряд з ліками. Але це спекулятивно, поки не будуть проведені більші випробування на комерційних популяціях. Американська академія офтальмології не включає жодну добавку до стандартної терапії глаукоми; Міртогенол не є частиною жодних рекомендацій щодо лікування.

Вартість також є фактором. Міртогенол продається як дієтична добавка, за яку потрібно платити з власної кишені. У США місячний запас “Eye Pressure Support with Mirtogenol” від Life Extension коштує близько $30 зі знижкою (www.lifeextension.asia). Багато людей приймають дві таблетки на день, що подвоїть цю вартість (близько $720 на рік). Страховка не покриває добавки. Для порівняння, генеричні очні краплі з тимололом можуть коштувати менше $5–10 на місяць. За таку ціну можна очікувати чіткої користі; але для Міртогенолу ефект є сумнівним. Аналіз економічної ефективності конкретно для Міртогенолу не проводився. На основі поточних даних, будь-яке потенційне зниження ризику глаукоми повинно бути зважене проти значної вартості довгострокового прийому добавок.

Висновок

Підсумовуючи, Міртогенол (чорниця+Пікногенол) показав деяку здатність знижувати підвищений очний тиск та покращувати очний кровотік у невеликих дослідженнях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Запропоновані механізми (краща функція кровоносних судин, більше оксиду азоту, менша проникність капілярів) є біологічно правдоподібними (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важливо, що добавка виявляється безпечною у короткостроковій перспективі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Однак є значні застереження. Проведені на сьогодні випробування є нечисленними, невеликими і часто пов'язані з виробниками добавки. Жодне з них не є великим, плацебо-контрольованим дослідженням. Розміри ефектів, хоча й статистично значущі в цих дослідженнях, є скромними і походять з незалежних досліджень. Залишається незрозумілим, чи будуть спостерігатися зниження ВОТ тривалий час або чи перетворяться вони на менше прогресування глаукоми. Добавка є дорогою і не покривається страховкою.

Вердикт: Міртогенол може забезпечити незначну допоміжну користь у зниженні очного тиску та покращенні очного кровообігу, але поточні докази недостатньо надійні, щоб рекомендувати його як основну терапію. Пацієнти, зацікавлені в добавках, повинні обговорити це зі своїм офтальмологом. Традиційні методи лікування глаукоми (краплі, лазери, хірургія) мають значно сильніші докази. Якщо Міртогенол використовується, то він повинен бути додатковим, а не заміною перевірених методів лікування. Необхідні більш ретельні, незалежні клінічні випробування для підтвердження його ефектів та цінності в управлінні очним тиском.