Клінічне випробування ER-100 для лікування глаукоми: що ми знаємо на сьогодні та чого очікувати

ER-100: Нове випробування генної терапії для лікування глаукоми та оптичних нейропатій

Глаукома є основною причиною необоротної втрати зору в усьому світі. Вона виникає, коли делікатні нерви, що передають зображення від ока до мозку (ретинальні гангліозні клітини, або РГК), пошкоджуються або відмирають. У більшості пацієнтів із глаукомою це пошкодження нервів пов'язане з високим внутрішньоочним тиском (ВОТ), тому сучасні методи лікування (очні краплі, лазери або хірургія) зосереджені на зниженні цього тиску (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.lifebiosciences.com). Однак, навіть за хорошого контролю тиску, багато пацієнтів продовжують втрачати зір з часом. Насправді, у деяких людей розвивається глаукома "нормального тиску", коли внутрішньоочний тиск ніколи не є високим, але зоровий нерв все одно деградує (www.lifebiosciences.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це показує, що терапія глаукоми, заснована лише на зниженні тиску, може уповільнити розвиток хвороби, але не може її повернути назад.

Інше пов'язане захворювання, неартеритична передня ішемічна оптична нейропатія (НАІОН), викликає раптову втрату зору через порушення кровопостачання зорового нерва (часто називається "інсультом ока"). На жаль, немає схвалених методів лікування НАІОН, тому пацієнтам доводиться чекати і сподіватися на природне відновлення, яке часто так і не настає (www.lifebiosciences.com).

Через ці прогалини – небагато способів фактично захистити або відновити зоровий нерв – дослідники схвильовані абсолютно новим підходом під назвою ER-100. Це експериментальна генна терапія, що випробовується в клінічному дослідженні Фази 1 (починаючи з 2026 року) для людей з відкритокутовою глаукомою або нещодавньою НАІОН. ER-100 зовсім не впливає на внутрішньоочний тиск. Натомість, вона має на меті омолодити старі або пошкоджені клітини сітківки та зорового нерва, повернувши їхній "клітинний годинник" назад (www.lifebiosciences.com) (longevity.technology). Простіше кажучи, ER-100 доставляє генетичні інструкції до нервів ока, які можуть допомогти їм поводитися як молодші, здоровіші клітини.

Як працює ER-100: «Часткове перепрограмування» клітин ока

ER-100 – це перша в своєму роді терапія, заснована на частковому епігенетичному перепрограмуванні. Вона використовує відкриття Нобелівського лауреата доктора Шіньї Яманаки (який виявив, що певні гени можуть скидати вік клітини). Зокрема, ER-100 доставляє три з чотирьох генів Яманаки – OCT4, SOX2 та KLF4 (часто скорочено OSK) – в око (www.lifebiosciences.com). Ці гени доставляються нешкідливими вірусами (модифікованими аденоасоційованими вірусами, або AAV) шляхом ін'єкції безпосередньо в склоподібне тіло ока (ichgcp.net). Потрапивши до нервових клітин сітківки, вірусний носій передає цим клітинам інструкції щодо вироблення OSK-білків. Ідея полягає в тому, що OSK-білки скинуть деякі молекулярні маркери клітин – їхні епігенетичні мітки – відновлюючи більш молодий патерн генної активності без фактичної зміни ДНК клітин (www.lifebiosciences.com) (ichgcp.net).

Важливо, що ER-100 використовує функцію безпеки: гени OSK контролюються «перемикачем», який реагує на доксициклін, поширений антибіотик (ichgcp.net) (longevity.technology). Пацієнти, які беруть участь у випробуванні, прийматимуть низькі дози доксицикліну протягом приблизно 8 тижнів після ін'єкції. Це дозволяє генам OSK активуватися лише під час лікування. Після припинення прийому доксицикліну клітини знижують активність OSK. Це робить її тимчасовою генною терапією (тимчасова експресія генів), спрямованою лише на скидання віку клітини, а не на постійну зміну клітин.

Оскільки ER-100 доставляє лише три фактори (виключаючи четвертий фактор Яманаки, c-Myc, який пов'язаний з ризиком розвитку пухлин), компанія сподівається уникнути перетворення клітин на стовбуроподібні або ракові (longevity.technology). У лабораторних тварин довготривала безперервна експресія OSK не викликала неконтрольованого росту або значних побічних ефектів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (longevity.technology). (Доклінічні випробування на мишах і нелюдських приматах показали, що ER-100 добре переноситься, без значної токсичності (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (longevity.technology).) Загалом, ER-100 є абсолютно новою стратегією: замість ліків або хірургії для покращення дренажу, це нейрорегенеративна генна терапія, яка намагається врятувати та омолодити сам зоровий нерв.

Що показують доклінічні дослідження

Перед тим, як випробовувати ER-100 на людях, дослідникам потрібні були докази його ефективності та безпечності на тваринах. Кілька досліджень на моделях глаукоми та ураження зорового нерва були дуже обнадійливими:

У мишей з глаукомоподібним ураженням ока, два місяці генної терапії OSK повністю відновили зір (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ліковані миші відновили зір до майже нормального рівня, і поліпшення тривало багато місяців. Примітно, що навіть після 21 місяця безперервного лікування OSK у мишей не було виявлено несприятливих ефектів на структуру сітківки або вагу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це свідчить про те, що процес омолодження може працювати без шкоди для ока.
В інших дослідженнях на тваринах вчені неодноразово спостерігали відновлення нервових клітин. Наприклад, доктор Девід Сінклер (співзасновник Life Biosciences) та колеги раніше повідомляли, що фактори OSK відновили зір у сліпих мишей після ураження зорового нерва (longevity.technology). Ці експерименти показали, що пошкоджені нервові клітини можуть бути «повернуті до життя» шляхом скидання їхніх епігенетичних міток.
У нелюдських приматів (мавп) компанія Life Biosciences тестувала ER-100 на безпечність. За даними дослідників компанії, ER-100 був добре переносився приматами без значної токсичності або пошкодження органів (longevity.technology). Ці дослідження на приматах – хоча й не опубліковані в журналі – підтверджують ідею, що місцева ін'єкція генів OSK в око не викликає небезпечних побічних ефектів у більших очах.

Всі ці лабораторні дані дозволили компанії звернутися до FDA з проханням про проведення випробувань на людях. Як резюмує Life Biosciences, їхня робота з тваринами продемонструвала «контрольовану експресію OSK, відновлення патернів метилювання та покращення зорової функції» (www.lifebiosciences.com) – ключове підтвердження концепції, що проклало шлях до тестування ER-100 на пацієнтах.

Клінічне випробування ER-100: Дизайн та цілі

Компанія Life Biosciences спонсорувала це випробування. Це відкрите дослідження Фази 1, в першу чергу розроблене для демонстрації безпечності та переносимості у людей (longevity.technology) (www.lifebiosciences.com). Номер випробування на ClinicalTrials.gov – NCT07290244, і реєстрація учасників розпочалася на початку 2026 року (www.lifebiosciences.com). Буде проліковано до 18 пацієнтів: 12 з відкритокутовою глаукомою (ВКГ) та 6 з нещодавньою НАІОН (ichgcp.net).

Ключові особливості випробування включають:

Ін'єкція однієї дози: Кожен учасник отримує одну ін'єкцію ER-100 в одне око (уражене око). Після ін'єкції вони приймають доксициклін перорально протягом 8 тижнів для активації генної терапії (ichgcp.net).
Наступні візити: Пацієнти матимуть інтенсивний графік подальших спостережень. Він включає близько 9 візитів до клініки протягом перших 6 місяців, а потім щорічні перевірки до 5 років загалом (ichgcp.net) (www.clinicaltrialsarena.com). Цей тривалий період спостереження потрібен для виявлення будь-яких відстрочених побічних ефектів та оцінки тривалості переваг.
Оцінка зору та стану здоров'я: Під час кожного візиту учасники проходять повне обстеження очей та зорові тести. Це може включати вимірювання гостроти зору (читання таблиці для перевірки зору), тестування поля зору (перевірка периферичного зору) та візуалізацію сітківки та зорового нерва. Лікарі порівнюватимуть ці результати з початковими показниками кожного пацієнта (до лікування), щоб визначити, чи залишається зір стабільним або покращується (www.lifebiosciences.com) (longevity.technology).
Моніторинг безпечності: Дослідження відстежуватиме побічні ефекти за допомогою обстежень та лабораторних тестів. Наприклад, лікарі контролюватимуть запалення або інші проблеми з очима, а аналізи крові можуть перевіряти імунні реакції на вірусну терапію (www.clinicaltrialsarena.com) (longevity.technology).
Збір біологічних зразків: Учасники надаватимуть зразки сліз, слини, сечі та калу. Ці зразки допомагають дослідникам зрозуміти, як терапія переміщується та виводиться з організму (www.clinicaltrialsarena.com).
Анкети якості життя: Пацієнти також заповнюють анкети щодо якості життя, пов'язаної із зором. Це допомагає оцінити будь-які зміни у повсякденній функції або самопочутті (www.clinicaltrialsarena.com).
Вимірювання імунної відповіді: Оскільки генна терапія може викликати імунну реакцію, випробування спеціально вимірює імунні відповіді. Лікарі перевірятимуть, чи виробляє організм антитіла до терапії (www.clinicaltrialsarena.com).

Дослідження складається з двох частин (когорт). По-перше, фаза збільшення дози в групі глаукоми: троє пацієнтів з глаукомою отримають низьку дозу, а потім троє – вищу дозу. Комітет з безпеки стежитиме за кожним кроком, перш ніж переходити до наступної дози. Після завершення дозування для глаукоми команда обере дозу та надасть її пацієнтам з НАІОН (спочатку 3, а потім до 6 загалом) (ichgcp.net). Це означає, що група глаукоми допомагає знайти безпечну дозу, перш ніж лікувати пацієнтів з НАІОН.

Хто може взяти участь? Придатними учасниками є дорослі (віком 40–85 років) з:

Відкритокутовою глаукомою (ВКГ) на одному оці, з помірною втратою зору, але внутрішньоочним тиском менше 30 мм рт. ст. (ichgcp.net). Вони повинні отримувати стабільну терапію глаукоми (краплі тощо) і не потребувати операції з приводу глаукоми найближчим часом.
НАІОН на одному оці, з раптовою втратою зору протягом приблизно 2 тижнів до скринінгу, підтвердженою очним фахівцем (ichgcp.net). Уражене НАІОН око все ще повинно мати деяку життєздатну зір і ознаки набряку зорового нерва при обстеженні. Пацієнти повинні мати прозорі оптичні середовища ока (можливість розширення зіниць), добре загальний стан здоров'я та погодитися на графік подальших спостережень (ichgcp.net) (ichgcp.net). Вагітні жінки виключаються, а чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні використовувати контрацепцію під час дослідження. (ichgcp.net)

Наразі дослідження зазначено як таке, що ще не набирає учасників, але очікується, що воно розпочнеться незабаром. Перших пацієнтів планується зарахувати у 2026 році, і компанія очікує, що перші результати можуть з'явитися наприкінці 2026 або на початку 2027 року (trial.medpath.com). (Майте на увазі, що це лише оцінка – клінічні випробування часто тривають довше, ніж очікувалося.)

Наразі єдиним зазначеним місцем проведення дослідження є Global Research Management у Глендейлі, Каліфорнія (ichgcp.net). Майбутні місця (для ширшого набору) можуть бути додані, якщо дослідження розшириться. Зацікавлені пацієнти або лікарі можуть стежити за реєстрацією дослідження (NCT07290244) для отримання оновлень або зв'язатися з Life Biosciences для отримання додаткової інформації.

Чим ER-100 відрізняється від існуючих методів лікування глаукоми

Усі схвалені ліки та операції від глаукоми спрямовані на одну проблему: внутрішньоочний тиск (ВОТ). Очні краплі або зменшують вироблення рідини, або покращують її відтік, що може уповільнити пошкодження нервів. Однак жоден з цих методів лікування безпосередньо не лікує і не відновлює пошкоджені клітини зорового нерва. Ось чому багато пацієнтів з часом продовжують втрачати зір, і чому пацієнт з нормальним тиском все ще може осліпнути (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.lifebiosciences.com).

Натомість, мета ER-100 – відновити самі нервові клітини. Це перша терапія глаукоми (і, можливо, перша для НАІОН), випробувана на людях, яка використовує епігенетичне перепрограмування для спроби відновити нейрони сітківки (www.lifebiosciences.com). Іншими словами, замість того, щоб просто усувати симптоми (тиск), вона усуває першопричину – старіння клітин. У разі успіху це може відкрити шлях до регенеративних методів лікування, які доповнюють ліки, що знижують тиск.

У клінічному плані ER-100 призначена як терапія, що модифікує хворобу. Life Biosciences чітко зазначає, що поточне лікування «не в змозі усунути основну дегенерацію нейронів», залишаючи «значну незадоволену медичну потребу» в терапіях, які захищають або відновлюють зір (www.lifebiosciences.com). ER-100 прагне заповнити цю прогалину, використовуючи фактори OSK для стимулювання відновлення функції пошкоджених РГК. Оскільки вона діє на епігенетичні механізми (білкові маркери та генну активність всередині клітин), вона представляє новий механізм, не помічений у жодному доступному лікуванні глаукоми.

Занадто рано говорити, чи ER-100 фактично знизить ВОТ. Насправді, випробування взагалі не спрямоване на тиск – воно лікує безпосередньо зоровий нерв. Будь-який вплив на внутрішньоочний тиск є вторинним питанням. Якщо ER-100 працює переважно шляхом нейропротекції/регенерації, це було б значним зрушенням у лікуванні глаукоми. Навіть якщо вона сама по собі не покращить зір, її потенційно можна використовувати разом з краплями або іншими видами терапії, щоб дати пацієнтам кращий шанс зберегти зір.

Таким чином, незадоволена потреба, яку вирішує ER-100, є очевидною: відсутність будь-якого лікування, яке може регенерувати клітини зорового нерва або відновити втрачений зір при глаукомі/НАІОН. Усі існуючі методи терапії лише уповільнюють пошкодження. ER-100 є унікальним у спробі повернути назад пошкодження на клітинному рівні.

Що слід знати пацієнтам та опікунам

Це експериментальне випробування. ER-100 не схвалений для загального використання. Наразі він перебуває на дуже ранній Фазі 1 дослідження для перевірки безпечності. Пацієнти повинні розуміти, що це науковий експеримент, а не доведене лікування. Переваги невизначені, і існують невідомі ризики.
Хто може взяти участь? Дорослі пацієнти, які відповідають критеріям (помірна глаукома або гостра НАІОН) і можуть дістатися до дослідницького центру, можуть розглянути можливість скринінгу. Обговоріть зі своїм офтальмологом придатність до участі у випробуванні. Щоб бути зарахованим, вам потрібно буде дати згоду на дослідження та дотримуватися його графіку. (Life Biosciences має контактну електронну пошту та список ClinicalTrials.gov для NCT07290244 з додатковою інформацією.)
Що відбувається під час випробування? Кожен учасник отримає одну ін'єкцію ER-100 в одне око, після чого протягом приблизно двох місяців прийматиме доксициклін перорально. Потім лікарі будуть ретельно спостерігати за вами: часті огляди очей, візуалізація (наприклад, ОКТ-сканування), тести зору (таблиці для перевірки зору та поля зору) та лабораторні аналізи протягом наступних місяців і років (ichgcp.net) (www.clinicaltrialsarena.com). Ви також заповнюватимете анкети щодо вашого зору та якості життя. Ці оцінки здебільшого схожі на рутинні клінічні візити, але включають деякі додаткові перевірки (наприклад, збір сліз або крові час від часу).
Спостереження та безпека: Персонал дослідження спостерігатиме за вами щодо побічних ефектів. Оскільки ER-100 є генною терапією, вони приділяють особливу увагу запаленням або імунним реакціям. Період спостереження тривалий (майже 5 років), щоб виявити будь-які пізні проблеми. Ваші лікарі порівнюватимуть результати кожного візиту з вашими вихідними даними до лікування, щоб побачити будь-які зміни.
Можливі переваги та ризики: Ми не знаємо, чи може ER-100 покращити зір у пацієнтів-людей – це питання для майбутніх випробувань. У цій Фазі 1 першою метою є підтвердження безпечності ін'єкційної дози ER-100. Якщо терапія матиме будь-який позитивний вплив на показники зору під час випробування, це буде обнадійливим (але будь-які такі результати потребуватимуть підтвердження у більших дослідженнях) (longevity.technology). Потенційні ризики включають запалення, підвищення внутрішньоочного тиску або несподівані ефекти генної терапії. Дизайн дослідження включає багато запобіжних заходів (низька доза, антибіотичний перемикач, локальне введення в око) для мінімізації ризику (longevity.technology), але невідомі проблеми все ще можуть виникнути.
Після випробування: Якщо ER-100 продемонструє безпечний профіль та ознаки переваг, Life Biosciences може планувати випробування Фази 2 на більшій кількості пацієнтів. Зрештою, якщо все піде добре протягом кількох років, ER-100 може подати заявку на регуляторне схвалення. Однак це тривалий процес – навіть якщо це дослідження пройде безперешкодно, може пройти кілька років, перш ніж ER-100 (або будь-яка подібна терапія) стане комерційно доступною.

Висновок

ER-100 представляє сміливий, новий підхід до лікування глаукоми та НАІОН. Намагаючись скинути вік нервових клітин сітківки, він може дати надію на лікування, яке виходить за рамки контролю тиску. Майбутнє випробування покаже нам, чи можна безпечно застосовувати цю генну терапію пацієнтам. Наразі пацієнти повинні залишатися поінформованими: якщо ви або ваш близький відповідаєте критеріям, ви та ваш лікар можете розглянути цю можливість. Незалежно від результату, ER-100 вже вносить цінний внесок у знання про можливості та виклики відновлення старіючого ока.

Клініцисти та дослідники будуть уважно стежити. Безпечний та багатообіцяючий результат може спровокувати хвилю нових досліджень в офтальмологічній генній терапії та нейропротекції. Якщо ER-100 врешті-решт виявиться ефективним, це може змінити ландшафт лікування глаукоми, задовольняючи нагальну незадоволену потребу. До того часу головним висновком для пацієнтів є обережний оптимізм: це випробування є першим кроком до потенційно нового способу боротьби з глаукомою, але для того, щоб дізнатися, чи дійсно воно виправдає свої обіцянки, потрібні сувора наука та час.

Джерела: Вищенаведена інформація взята з прес-матеріалів та новинних повідомлень Life Biosciences, а також з рецензованих досліджень генної терапії OSK (www.lifebiosciences.com) (ichgcp.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (longevity.technology).