Інгібітори ROCK за межами ВТО: Регенерація аксонів, перфузія та нейропротекція
Глаукома — це захворювання зорового нерва, що характеризується втратою клітин сітківки (гангліозних клітин сітківки, або ГКС) та втратою зору. Зниження внутрішньоочного тиску (ВТО) є єдиним доведеним способом уповільнення глаукоми, але нервові клітини також гинуть від інших стресів (поганий кровотік, токсини тощо). Інгібітори Rho кінази (ROCK) — це новий клас крапель від глаукоми (наприклад, нетарсудил, ріпасудил), які розслаблюють дренажні канали ока для зниження ВТО. Що цікаво, лабораторні дослідження свідчать, що ці препарати також можуть захищати та сприяти відновленню волокон зорового нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, крім зниження тиску, інгібітори ROCK можуть стимулювати зростання аксонів, покращувати кровотік зорового нерва та безпосередньо захищати ГКС. Нижче ми узагальнюємо лабораторні та ранні клінічні дані щодо цих ефектів, порівнюємо нетарсудил і ріпасудил та обговорюємо, як клінічні дослідження можуть перевірити їхні переваги, не пов'язані з ВТО.
Зростання нейритів та регенерація аксонів
У лабораторних моделях травм нервів інгібітори ROCK неодноразово демонстрували здатність стимулювати відновлення нервів. Наприклад, у гризунів із компресією зорового нерва щоденне місцеве застосування ріпасудилу значно збільшило кількість регенеруючих аксонів ГКС порівняно з відсутністю лікування (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Фактично, у мишей, які отримували ріпасудил, утричі більше нервових волокон поширювалися на відстань понад 250 мкм (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Інше дослідження виявило, що нетарсудил (блокатор ROCK/NE-транспортера) блокував спричинену TNF втрату аксонів у зорових нервах щурів, активуючи клітинні шляхи «очищення» (аутофагію) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). По суті, нетарсудил зберігав аксони при токсичному пошкодженні.
Аналогічно, загальне інгібування ROCK (іншими агентами, такими як Y-27632) може сприяти подовженню нейритів за наявності факторів росту (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). У культурі сітківки дорослого щура з інгібуючим мієліном Y-27632 сам по собі не спричиняв зростання нейритів ГКС – але в поєднанні з фактором росту (CNTF) він викликав інтенсивне розростання нервів (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ці висновки свідчать, що блокада ROCK сама по собі не є чарівною, але може розкрити потенціал для зростання, якщо середовище має відповідну підтримку.
Нещодавно всебічне дослідження на мишах підтвердило, що очні краплі ріпасудилу різко зберегли ГКС після травми. Через шість тижнів після підвищення ВТО в моделі глаукоми було втрачено лише ~6,6% ГКС в очах, що отримували ріпасудил, порівняно з 36% втратою без препарату (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Після компресії зорового нерва ріпасудил зберіг ~68,6% ГКС живими порівняно з лише ~51% у контрольних групах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Коротко кажучи, інгібування ROCK буквально подвоїло або потроїло кількість вижилих нервових клітин при цих ураженнях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Подібні дослідження на тваринах переконливо доводять, що інгібітори ROCK можуть підтримувати регенерацію нервових волокон та виживання ГКС після травми.
Перфузія головки зорового нерва
Зоровий нерв потребує стабільного кровотоку. Інгібітори ROCK можуть розслабляти кровоносні судини та покращувати кровообіг. Теоретично, препарат, що покращує кровотік головки зорового нерва, може захищати ГКС. Дійсно, експерименти показують, що блокатори ROCK роблять саме це. Огляд зазначає, що застосування інгібітора ROCK може посилити регуляцію судинного тонусу через ендотелін-1 шляхи, «покращуючи перфузію головки зорового нерва та, відповідно, зменшуючи втрату ГКС» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Докази на тваринах підтверджують це. У кроликів інгібітор ROCK (під назвою SNJ-1656) значно збільшив кровотік головки зорового нерва після застосування очних крапель (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В інших тестах токсини, що звужували судини та зменшували перфузію зорового нерва (наприклад, ендотелін-1 або фенілефрин), могли бути нейтралізовані очними краплями фасудилу або ріпасудилу. При застосуванні блокаторів ROCK кровотік відновлювався, а виямка диска зорового нерва (ознака пошкодження глаукомою) та втрата ГКС зменшувалися (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Варто зазначити, що одне дослідження виявило, що покращення кровотоку від ріпасудилу не збігалося в часі з падінням ВТО (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), що свідчить про те, що судинний ефект може бути незалежним від тиску.
Ранні клінічні дані натякають на користь для людини. У пацієнтів з глаукомою одне невелике дослідження OCT-ангіографії порівнювало ефекти ріпасудилу проти альфа-агоніста на перипапілярні кровоносні судини. Після лікування очі, що отримували ріпасудил, показали значне зростання (~12,5%) щільності поверхневих капілярів сітківки, тоді як у контрольній групі змін не було (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це свідчить, що низькодозовий ріпасудил може покращувати кровопостачання сітківки в очах людини (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Важливо, що вимірювання глибокого кровообігу зорового нерва не змінилися в цьому короткому дослідженні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Загалом, дані досліджень на тваринах та ранніх досліджень на людях вказують на те, що інгібування ROCK може посилювати перфузію головки зорового нерва та сітківки, що може допомогти захистити ГКС від ішемічного пошкодження.
Нейропротекція ГКС
Лабораторні дослідження послідовно показують, що інгібітори ROCK можуть безпосередньо захищати ГКС, крім будь-якого впливу на кровотік. Наприклад, глаукоматозні очі часто мають високий рівень активної сигналізації RhoA. У щурів блокатори Rho кінази захищали ГКС як від хімічної (NMDA) токсичності, так і від пошкоджень, спричинених ішемічно-реперфузійною подією (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, ГКС, які зазвичай зазнавали стресу від глутаматподібних токсинів або короткочасної втрати крові, були збережені при інгібуванні ROCK.
Додаткові докази надходять з клітинних та тваринних моделей окисного стресу. Японське дослідження 2025 року піддало ГКС щурів окисному стресу в культурі та ввело NMDA (ексайтотоксин) мишам. Ріпасудил значно інгібував загибель ГКС: у клітинній культурі він запобігав втраті живих ГКС та пригнічував деструктивну ферментативну активність, а у мишей він значно зменшив витончення сітківки та втрату ГКС, спричинені NMDA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Автори дійшли висновку, що користь ріпасудилу зумовлена антиоксидантними механізмами, показуючи, що він може захищати нервові клітини від окисного пошкодження (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Загалом, ці висновки – у моделях щурів, мишей, кроликів та клітинних моделях – вказують на те, що інгібітори ROCK можуть стабілізувати ГКС та аксони у несприятливих умовах. Вони, схоже, протидіють токсичній сигналізації та запальним гліальним реакціям, зберігаючи ГКС живими довше (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Якщо такі ефекти перенесуться на людей, пацієнти можуть довше зберігати зір, навіть коли тиск контролюється.
Порівняння нетарсудилу та ріпасудилу
Нетарсудил та ріпасудил є інгібіторами ROCK, але мають деякі відмінності. Нетарсудил (Rhopressa, 0,02%) був першим, затвердженим у США; він не тільки блокує ROCK, але й інгібує переносник норадреналіну (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Цей ефект NE допомагає розширювати епісклеральні вени та знижувати опір відтоку (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ріпасудил (0,4%) використовується в Японії та частинах Азії; він має дуже низьку молекулярну вагу та сильно розслабляє тканини звичайного відтоку (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Нетарсудил може викликати більше кон'юнктивальних крововиливів (невеликих кровотеч) через свій венозний ефект, тоді як ріпасудил зазвичай викликає почервоніння (гіперемію) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Дозування також відрізняється: нетарсудил застосовується один раз на день (часто перед сном, щоб мінімізувати почервоніння) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ріпасудил зазвичай застосовується двічі на день (вранці та ввечері). Чи впливає графік дозування на нейропротекцію, не доведено. У дослідженнях на тваринах для нервових ефектів можуть знадобитися вищі концентрації або безперервний вплив (наприклад, одне дослідження на мишах використовувало 2% краплі ріпасудилу щодня (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Дослідження на людях досі зосереджувалися на зниженні ВТО та використовували затверджені режими. Залишається відкритим питання, чи може збільшення частоти дозування або часу покращити нейропротекцію без неприйнятних побічних ефектів.
Важливо, що не всі інгібітори ROCK діють однаково. У моделях пошкодження зорового нерва фасудил (менш потужний ROCKi) не сприяв регенерації, тоді як Y-27632 сприяв (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Так само SNJ-1656 та ріпасудил продемонстрували аксонопротекторні ефекти у тварин (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Прямі порівняння нетарсудилу та ріпасудилу щодо нервових ефектів не проводилися на людях. Згідно з наявними даними, обидва, здається, здатні до нейропротекції в лабораторних умовах, але їхня ефективність може відрізнятися. На практиці додаткова дія нетарсудилу, що блокує NE, може додати судинну користь, тоді як сильніше інгібування ROCK ріпасудилом може бути потужнішим для клітин. Потрібні додаткові порівняльні дослідження.
Ранні клінічні ознаки функціонального відновлення
Клінічні докази переваг, не пов'язаних з ВТО, у пацієнтів все ще з'являються. Як зазначалося, збільшення щільності капілярів сітківки за допомогою ріпасудилу в очах з глаукомою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) натякає на користь для очної перфузії, яка може перетворитися на функціональну користь. Крім візуалізації, можна було б шукати покращення зору або стабільності поля зору. Однак жодні великі дослідження ще не показали, що будь-який інгібітор ROCK повертає втрачений зір. Тести поля зору та візуалізація зорового нерва в основних дослідженнях здебільшого відстежували безпеку та ВТО, а не нейропротекцію. Проте, деякі клінічні випадки описують покращення периметрії або контрастної чутливості за допомогою інгібіторів ROCK, але це лише анекдотичні дані.
Однією багатообіцяючою ознакою є вплив на кровотік: оскільки зменшений кровотік є фактором ризику при глаукомі нормального тиску, препарат, що покращує очну перфузію, може допомогти цим пацієнтам особливо (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дані OCT-A з ріпасудилом свідчать, що реальна, вимірювана зміна кровотоку ока можлива. Щоб пов'язати це з «функціональним відновленням», майбутні дослідження повинні будуть показати, що такі судинні покращення уповільнюють втрату зору або відновлюють функцію нервів (наприклад, покращений патерн ЕРГ або гострота зору). Доти лабораторні результати дають надію на те, що існують ВТО-незалежні переваги, які можна використовувати в клінічній практиці.
Розробка досліджень для перевірки нейропротекторних ефектів
Виділення переваг, не пов'язаних з ВТО, у пацієнтів вимагатиме ретельного дизайну дослідження. Одна стратегія полягає в мінімізації відмінностей у ВТО, щоб будь-яка зміна нейрофункції могла бути віднесена до інших ефектів препарату. Наприклад, дослідження могло б залучити пацієнтів, які отримують максимальну терапію для зниження ВТО (або з глаукомою нормального тиску), і додати нетарсудил або плацебо. Якщо обидві групи зберігають схожий тиск, то будь-яке повільніше звуження поля зору або покращення кровотоку зорового нерва на знімках можна було б приписати інгібітору ROCK. Іншою ідеєю є перехресний дизайн: пацієнти переходять від крапель, що знижують лише тиск (як простагландин), до крапель, що містять інгібітор ROCK, зберігаючи при цьому ті ж цільові показники ВТО.
Кінцеві точки повинні зосереджуватися на здоров'ї нервів, а не тільки на тиску. Прогресування поля зору, контрастна чутливість або тести зору з низьким контрастом можуть виявляти тонкі функціональні зміни. Біомаркери візуалізації, такі як ОСТ-ангіографія (щільність судин) або товщина шару нервових волокон, виміряна за допомогою ОСТ, можуть вимірюватися з часом. Електрофізіологічні тести (патерн електроретинограми) безпосередньо оцінюють функцію ГКС і можуть виявити покращення раніше, ніж тести зору або поля зору. Тривалість дослідження повинна бути достатньою для виявлення відмінностей у прогресуванні. Нарешті, можна використовувати комбіновані стратегії (інгібітор ROCK плюс стандартні краплі проти стандартних крапель окремо), при цьому всі пацієнти мають бути узгоджені за середнім тиском.
У всіх випадках ключ полягає у «фіксації» ефекту ВТО. Наприклад, якщо одна група приймає нетарсудил на додаток до простагландину, а інша група приймає плацебо на додаток до простагландину, обидві повинні підтримувати однаковий ВТО (регулюючи інші ліки за потреби). Потім дослідники порівнюють результати, не пов'язані з тиском. Як прецедент, дослідження, подібне до LoGTS (яке порівнювало два препарати зі схожим зниженням ВТО, але різними нейро-ефектами), могло б слугувати моделлю. Зрештою, добре контрольовані рандомізовані контрольовані дослідження з нейроспецифічними кінцевими точками будуть необхідні для доведення будь-яких переваг інгібіторів ROCK щодо збереження зору, крім зниження тиску.
Висновок
Підсумовуючи, інгібітори ROCK обіцяють значно більше, ніж просто зниження ВТО. У лабораторних дослідженнях вони посилюють регенерацію аксонів та стабілізують ГКС під час стресу, а також покращують кровотік зорового нерва. Як нетарсудил, так і ріпасудил можуть викликати ці захисні ефекти у тварин. Ранні дані досліджень на людях натякають на кращу перфузію сітківки за допомогою ріпасудилу та свідчать, що цей шлях варто досліджувати. Для пацієнтів це означає, що інгібітори ROCK одного дня можуть допомогти зберегти зір не лише за рахунок розрідження очної рідини. Поточні дослідження та розумно розроблені клінічні випробування покажуть нам, чи перетворюються ці переваги, не пов'язані з тиском, на повільнішу втрату зору або навіть на деяке відновлення функцій. Якщо так, інгібітори ROCK можуть стати терапією подвійної дії: знижуючи тиск та активно захищаючи зоровий нерв.