Електрична стимуляція при глаукомі: посилення сигналу чи справжня нейровідновлення?

Глаукома є основною причиною незворотної втрати зору (вражає >70 мільйонів людей у всьому світі), що характеризується втратою гангліозних клітин сітківки та пошкодженням зорового нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наразі єдине доведене лікування уповільнює пошкодження шляхом зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); жодна терапія не може фактично відновити втрачений зір. Це викликало інтерес до нейростимуляційних методів терапії, спрямованих на захист або навіть пожвавлення нейронів сітківки. Досліджуються два основні підходи: транскорнеальна електрична стимуляція (ТЕС, через корнеальні електроди) та трансорбітальна або транскраніальна стимуляція змінним струмом (САС, через електроди біля очей). Ми розглядаємо плацебо-контрольовані дослідження цих методів при глаукомі, їхні пропоновані механізми, типові параметри стимуляції та спостережувані ефекти на зір (поле зору та контрастна чутливість), а також практичні питання безпеки та доступності.

Як електрична стимуляція може допомогти?

Експериментальні роботи свідчать про кілька способів, якими короткі струми можуть посилити виживання та пластичність нейронів. Один із класів ефектів – це нейротрофічна регуляція: стимуляція спонукає сітківку та зоровий нерв виробляти фактори росту, які живлять нейрони. Наприклад, на тваринних моделях пошкодження зорового нерва ТЕС або САС збільшує рівень нейротрофінів, таких як мозковий нейротрофічний фактор (BDNF), циліарний нейротрофічний фактор (CNTF) та інсуліноподібний фактор росту (IGF-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BDNF, зокрема, є критично важливим для виживання гангліозних клітин сітківки (ГКС) та синаптичної пластичності, тому його підвищення може допомогти «пожвавити» дисфункціональні, але живі клітини. В одному дослідженні змінний струм, застосований до травмованих щурів, підвищив рівень BDNF та CNTF в оці (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Електрична стимуляція також, схоже, запускає антиапоптичні (проти загибелі клітин) сигнали. Генний аналіз сітківки гризунів після ТЕС показав зниження апоптичних факторів та підвищення білків, що забезпечують виживання клітин (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, ТЕС може збільшити Bcl-2 (антиапоптичний білок) та зменшити Bax (проапоптичний білок) у клітинах сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Практично, ці молекулярні зміни корелюють з більшим виживанням нейронів: у моделі глаукоматозного пошкодження очі, оброблені ТЕС, мали значно більше виживших ГКС через місяць після травми, ніж необроблені очі, разом із вищим рівнем протизапального IL-10 та меншою активністю NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, електричні імпульси пригнічують руйнівні шляхи запалення та загибелі клітин, допомагаючи зберегти ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Нарешті, електрична стимуляція може задіяти кортикальну пластичність. Глаукома позбавляє мозок вхідних даних від пошкодженого зорового нерва, але деякі зорові шляхи залишаються інтактними («залишковий зір»). Відправляючи ритмічні струми до очей, rtACS може синхронізувати мозкові хвилі (особливо коливання в альфа-діапазоні) у зоровій корі, потенційно реактивуючи недовикористовувані схеми. В одному контрольованому дослідженні автори зауважили, що заявлені покращення зору від 10 Гц САС були пов'язані з «підвищеною синхронізацією нейронів та когерентною осциляторною активністю через синхронізацію альфа-частот» у потиличній корі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ця ідея, натхненна нейромодуляцією – посилення зв'язності мозку із збереженими вхідними даними – активно вивчається, хоча докази у пацієнтів з глаукомою залишаються непрямими (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Підсумовуючи, лабораторні дані свідчать, що електрична стимуляція може сприяти нейрозахисту шляхом (1) підвищення факторів росту, таких як BDNF, (2) блокування сигналів загибелі клітин (наприклад, шляхом підвищення Bcl-2), (3) зменшення запалення та (4) використання пластичності мозку. Ці ефекти є гіпотетичними у людей, але надають обґрунтування для клінічних випробувань.

Клінічні дослідження

Транскорнеальна електрична стимуляція (ТЕС)

При ТЕС провідний контакт (наприклад, корнеальний лінзовий електрод) подає короткі імпульси або синусоїдальні струми через рогівку до сітківки. У дослідженнях глаукоми більшість досліджень ТЕС були невеликими та попередніми. Одна японська пілотна серія випадків лікувала п'ять очей (чотири чоловіки) з відкритокутовою глаукомою щоквартальними 30-хвилинними сесіями ТЕС протягом кількох років (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У цьому неконтрольованому дослідженні кількість кумулятивної стимуляції сильно корелювала з кращими полями зору: очі, що отримували більше сесій, показували більше покращення середнього дефекту (MD) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однак, без контрольної групи це могло відображати повільні природні зміни або ефекти навчання. Навпаки, плацебо-контрольоване РКД ТЕС у 14 пацієнтів з глаукомою не виявило значної користі для поля зору (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). У цьому випробуванні «доза» ТЕС складалася з щотижневих 30-хвилинних сесій протягом 6 тижнів при 66% або 150% від порогового значення фосфенів, і результати (гострота зору та поле Хамфрі) не відрізнялися від плацебо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Серйозних побічних ефектів не було, і, крім одного спонтанного крововиливу в диск зорового нерва (в контрольному оці), ознак небезпеки не виявлено (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Інша невелика серія (K. Ota 2018) спостерігала за п'ятьма очима з щоквартальною надпороговою ТЕС протягом ~4 років; ці очі показали поступове покращення MD пропорційно до кількості лікувань (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, докази ТЕС при глаукомі є неоднозначними: деякі невеликі клінічні дослідження вказують на стабілізацію або помірний приріст поля зору при повторних сесіях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), але єдине опубліковане РКД не підтвердило ефекту (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Важливо, що жодне дослідження TEC не проводилося довше кількох місяців і не перевіряло довгострокове збереження ефекту.

Типові параметри ТЕС у випробуваннях при глаукомі становили приблизно 20–30 хвилин за сесію, часто щотижня або щомісяця, зі струмами, що регулювалися для виклику фосфенів. (Наприклад, один протокол використовував біфазні імпульси 20 Гц на рівні порогового значення фосфенів кожного суб'єкта протягом 30 хвилин раз на тиждень (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) Стандарт доза-відповідь не встановлено, а пристрої відрізняються. Станом на 2025 рік ТЕС для глаукоми залишається експериментальною і пропонується лише в рамках випробувань або спеціалізованих клінік.

Трансорбітальна/транскраніальна стимуляція змінним струмом (rtACS)

Альтернативним підходом є неінвазивна трансорбітальна САС: електроди розміщуються на шкірі навколо ока (часто в оправі, схожій на окуляри) для подачі слабких змінних струмів у зоровий шлях. Протягом останнього десятиліття кілька плацебо-контрольованих випробувань вивчали rtACS при оптичних невропатіях (зазвичай змішані діагнози), включаючи кілька, зосереджених на глаукомі.

Знакове рандомізоване дослідження (Gall et al., 2016) залучило 82 пацієнтів з різними частково сліпими оптичними невропатіями та застосовувало rtACS щодня протягом 10 послідовних робочих днів. У групі, що отримувала лікування, спостерігалося середнє покращення чутливості поля зору на 24% (середній дефект) порівняно з початковим рівнем, що тривало щонайменше два місяці (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це було значно краще, ніж плацебо. (Це дослідження включало деяких пацієнтів з глаукомою, але також інші причини втрати поля зору.) Подальший довгостроковий ретроспективний аналіз багатьох пацієнтів також виявив, що майже дві третини пролікованих очей «зупинили» прогресування приблизно на 1 рік після аналогічного курсу rtACS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): медіана MD покращилася з 14,0 до 13,4 дБ (p<0.01) протягом одного року, при цьому близько 63% очей демонстрували стабільний або кращий MD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Для порівняння, типові пацієнти з глаукомою знижуються в середньому на ~0,5 дБ на рік, тому ця стабільність є значною.

Однак інші дослідження стримали ентузіазм. Менше РКД (Ramos-Cadena et al., 2024) за участю 16 пацієнтів з прогресуючою глаукомою застосовувало 10 сесій rtACS протягом 2 тижнів (синусоїдальна хвиля 10 Гц при 0,45–1,5 мА через електроди на чолі/щоці) та спостерігало до 1 місяця (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це випробування не виявило жодних значних змін в об'єктивних тестах зору – ні гострота зору, ні контрастна чутливість, ні MD поля Хамфрі не покращилися порівняно з плацебо (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Група плацебо фактично показала невелике раннє покращення поля зору, яке пізніше зменшилося, що свідчить про ефект тренування (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Проте група, що отримувала лікування, повідомила про вищу якість життя, пов'язану із зором (діяльність поблизу, залежність, психічне здоров'я) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), але без супутніх функціональних покращень. Варто зазначити, що у цих пацієнтів не виникало серйозних побічних ефектів, повідомлялося лише про легке поколювання або відчуття фосфенів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Підсумовуючи, величина користі у випробуваннях rtACS була помірною та непослідовною. Збільшення поля зору на 24% у дослідженні Галла звучить значно, але це середнє відносне покращення, яке тривало лише пару місяців (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Навпаки, подвійне сліпе дослідження Рамоса-Кадени не виявило значного покращення поля зору чи контрастної чутливості протягом 1–4 тижнів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Так само, німецька когорта «реального життя» 2021 року припустила стабілізацію (без середнього зниження) протягом 1 року (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), але без контрольної групи це могло частково відображати очікувану мінливість. На практиці будь-які покращення поля зору, про які повідомлялося при rtACS, є невеликими (кілька децибел) і короткочасними, часто зникаючими через тижні, якщо терапію не повторювати. Зміни контрастної чутливості були ще менш очевидними: у РКД 2024 року жодна з груп не показала вимірюваних покращень порогового значення контрасту (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ключовою проблемою є ефект плацебо/тренування. Повторне виконання периметричних тестів саме по собі може призводити до невеликих покращень «навчання». У дослідженні Рамоса-Кадени група плацебо мала тимчасове покращення поля зору, яке потім зменшилося, що ілюструє це явище (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, будь-яке помірне покращення поля зору при реальній стимуляції має оцінюватися в порівнянні з тим, що відбувається в контрольних групах. Поки що лише кілька випробувань достатньо великі, щоб це оцінити, – і їхні результати неоднозначні. Загалом, терапії заявляють про статистичні покращення порівняно з плацебо в деяких дослідженнях (наприклад, Галл 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), але не в інших (наприклад, Рамос 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Клінічна значущість (наскільки краще бачить пацієнт) помірних досягнень, про які повідомляється, все ще не визначена.

Типові параметри rtACS у дослідженнях глаукоми були приблизно такими: 10 сесій, кожна тривалістю ~25–40 хвилин, низькоінтенсивні (до 2 мА) змінні струми при ~5–20 Гц. Наприклад, Рамос-Кадена використовував синусоїдальну хвилю 10 Гц з поступово зростаючою амплітудою (0,45–1,5 мА) протягом 5 послідовних днів (30 хвилин кожен), потім ще 5 днів по 40 хвилин кожен (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Інші протоколи відрізнялися частотою (часто ~10 Гц, іноді чергуванням смуг до 37 Гц) та розташуванням електродів. На практиці дослідники обирають струми, достатньо сильні, щоб викликати фосфени (короткі спалахи) у пацієнтів.

Безпека

У всіх випробуваннях електрична стимуляція добре переносилася. У РКД ТЕС не було жодних серйозних побічних ефектів, пов'язаних з лікуванням (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Основними побічними ефектами є легкі: поколювання або посмикування повік, кілька пацієнтів можуть відчувати струм або легкий головний біль під час стимуляції. Випробування rtACS 2024 року взагалі не повідомляло про серйозні побічні ефекти (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дійсно, в Європі понад 1000 пацієнтів вже пройшли 10-денні курси rtACS (10×60 хв) під медичним наглядом, при цьому нуль повідомлень про серйозну шкоду (www.ophthalmologytimes.com). Загалом, ризик для пацієнтів виявляється незначним, крім тимчасового дискомфорту – одна з причин, чому ці методи привабливі для пацієнтів, які прагнуть нових терапій.

Терапії нового покоління

Пристрої та доступність: Наразі електрична стимуляція при глаукомі є переважно дослідницькою або нішевою клінічною послугою. Одна комерційна система, Eyetronic Nextwave, забезпечує трансорбітальну САС через окуляри та має маркування CE в Європі для всіх оптичних нейропатій (включаючи глаукому) (ichgcp.net). Вона використовується в Німеччині та деяких інших країнах, хоча не покривається страховкою, тому пацієнти зазвичай оплачують її з власної кишені. У США терапія Eyetronic доступна лише в клінічних випробуваннях. Варто зазначити, що доктор Суніта Радхакрішнан (Glaucoma Center of SF) нещодавно лікувала першого пацієнта в США в такому випробуванні (www.ophthalmologytimes.com). Зареєстроване випробування Eyetronic планує 10 сесій стимуляції по 1 годині (щоденно) і відстежуватиме поля Хамфрі протягом року (ichgcp.net).

Інші дослідницькі підходи «нового покоління» включають імплантовані стимулятори. Наприклад, недавнє доклінічне дослідження випробувало супрахоріоідальний сітківковий імплантат (електродний масив, розміщений між сітківкою та хоріоідеєю), що подає безперервні імпульси (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У котів хронічна надпорогова стимуляція за допомогою цього імплантату не викликала пошкодження сітківки або проблем безпеки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, імплантований пристрій одного дня може забезпечувати постійні нейропротекторні струми, не вимагаючи щоденних візитів до клініки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Тим часом, такі випробування, як дослідження GREAT у Гонконзі, вивчають транскраніальні стимулятори, що носяться на голові, у поєднанні з тренуванням зору (перцептивне навчання) для посилення будь-якого залишкового зору. Коротше кажучи, докладаються зусилля, щоб зробити нейростимуляцію більш персоналізованою (наприклад, розташування електродів за допомогою МРТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) та зручною для користувача.

Висновок

Терапії електричної стимуляції пропонують інтригуючу стратегію посилення сигналу при глаукомі, але все ще невідомо, чи досягають вони справжнього нейровідновлення. Ранні дослідження показують випадкові невеликі покращення полів зору та зору, про які повідомляють пацієнти, але результати були непослідовними, а покращення (якщо такі є) зазвичай короткочасні. Наукове обґрунтування (підвищення BDNF, антиапоптоз, кортикальна пластичність) є надійним на тваринах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), але докази у пацієнтів поки що скромні. Потрібні більш великі, плацебо-контрольовані випробування, щоб визначити, наскільки ці терапії дійсно перевищують ефект плацебо. Наразі електрична стимуляція залишається експериментальною – безпечною, але недоведеною – і не повинна замінювати стандартне лікування, що знижує ВОТ. Клініцисти та пацієнти повинні стежити за поточними випробуваннями (такими як дослідження VIRON) для отримання більш вагомих доказів. Якщо це підтвердиться, неінвазивна нейромодуляція може стати цінним доповненням для збереження зору поза контролем ВОТ, нарешті пропонуючи пацієнтам з глаукомою шанс на фактичне покращення зору.