Білки комплементу C3 і C4: системний вроджений імунітет і прогресування глаукоми

Глаукома – це хронічне захворювання очей, при якому поступово руйнується зоровий нерв, що призводить до прогресуючої втрати зору (arxiv.org). Хоча високий очний тиск є добре відомим фактором ризику, нові дослідження свідчать, що імунна система – особливо система вродженого імунітету – також може впливати на глаукому. Зокрема, вчені вивчають білки комплементу C3 та C4, які є білками крові, залученими до першої лінії захисту організму, щоб з'ясувати, чи відіграють вони роль у пошкодженні зорового нерва. У цій статті пояснюється, що роблять C3 і C4, як активація комплементу може бути пов'язана з пошкодженням при глаукомі, і чи може вимірювання C3/C4 у крові допомогти передбачити прогресування захворювання (порівняно з іншими тестами на запалення, такими як високочутливий СРБ (hs-CRP) або системний імуно-запальний індекс (SII)). Ми також відзначимо фактори (наприклад, аутоімунні захворювання або інфекції), які можуть впливати на рівень комплементу, і згадаємо будь-які відомі генетичні зв'язки.

Система комплементу та вроджений імунітет

Система комплементу є частиною вродженого імунітету – швидкого, неспецифічного захисту організму від інфекцій або пошкоджень. Комплемент складається з каскаду білків у крові, які при активації допомагають "мітити" мікроби-загарбники або вмираючі клітини, щоб їх могли очистити імунні клітини. Ключовим етапом у всіх шляхах комплементу є активація C3, білка, який розщеплюється на фрагменти, що позначають мішені для знищення. Класичний шлях (запускається антитілами) та лектиновий шлях обидва використовують C4 на ранніх етапах, тоді як альтернативний шлях може безпосередньо посилювати C3. Коли комплемент активний, він сприяє запаленню та очищенню клітин. Наприклад, лікарі часто вимірюють С-реактивний білок (СРБ) – ще один білок, пов'язаний із запаленням, – щоб дізнатися, чи є у пацієнтів системне запалення (time.com). Подібним чином, надзвичайно високі або низькі рівні білків комплементу можуть вказувати на активацію або споживання імунітету.

Аналізи крові на C3 і C4 широко доступні через медичні лабораторії. Ці тести показують рівні C3 і C4 у пацієнта (зазвичай у міліграмах на децилітр) разом з референтними діапазонами. За нормальних умов C3 і C4 залишаються в межах стандартного діапазону. Якщо тест показує низький рівень C3/C4, це може означати, що комплемент активно використовується (наприклад, у поточній аутоімунній реакції). Якщо рівні високі, це може вказувати на гостру реакцію на інфекцію або травму. На практиці тести на C3/C4 зазвичай призначаються лікарями при аутоімунних захворюваннях (таких як вовчак) або певних інфекціях. Пацієнти можуть отримати ці тести через свого лікаря або, в деяких регіонах, через послуги лабораторій, які працюють безпосередньо зі споживачами. Результати зазвичай відзначають "високий", "нормальний" або "низький" відносно нормальних діапазонів. Наприклад, СРБ (виміряний простим аналізом крові) "може сказати лікарям, наскільки велике запалення" у пацієнта (time.com), і лікарі інтерпретують комплемент подібно – у контексті. Оскільки багато станів можуть впливати на рівні комплементу, будь-який аномальний результат потребує професійної інтерпретації.

Активація комплементу та пошкодження при глаукомі

Чи може комплемент бути залучений до нейродегенерації при глаукомі? Іншими словами, чи викликає стрес зорового нерва каскад комплементу, сприяючи пошкодженню? Це сфера активних досліджень. При багатьох нейродегенеративних захворюваннях (таких як хвороба Альцгеймера) вчені виявили, що білки комплементу можуть накопичуватися в мозку та допомагати мікроглії (імунним клітинам мозку) видаляти синапси та нейрони. За аналогією, деякі дослідники підозрюють, що при глаукомі пошкоджені нервові клітини сітківки також можуть активувати комплемент. Наприклад, гліальні клітини (клітини підтримки в сітківці та голівці зорового нерва) під хронічним стресом можуть вивільняти сигнали, що запускають C3 або C4. Активовані фрагменти комплементу (наприклад, C3b) можуть зв'язуватися з сусідніми клітинами або уламками. Це може допомогти очистити відходи, але також може випадково позначити здорові нервові волокна для знищення, посилюючи запалення. Проте прямих доказів при глаукомі все ще мало. Дослідження на тваринах та аналізи тканин ока показали певну присутність комплементу в очах з глаукомою, але ще не повністю доведено, чи це спричиняє додаткові пошкодження, чи є лише відповіддю. Коротше кажучи, вчені підозрюють, що комплемент може відігравати роль у глаукомному пошкодженні зорового нерва, але точний ефект у людини ще не встановлений.

Найважливіше, жодне велике клінічне дослідження ще не підтвердило, що рівні C3 або C4 у крові можуть передбачати прогресування глаукоми. Дослідники пропонують дослідження, які вимірюватимуть сироваткові C3 та C4 у пацієнтів з часом та з'ясовуватимуть, чи корелюють зміни з погіршенням поля зору або показників нерва. Якщо активація комплементу сприяє пошкодженню, можна припустити, що пацієнти з вищими або нижчими C3/C4 (залежно від механізму) можуть мати швидше прогресування. Але для належного тестування цього дослідження має контролювати інші фактори, що впливають на комплемент.

Врахування інших факторів, що впливають на C3/C4

Будь-яке дослідження сироваткових C3/C4 повинно враховувати інші стани, що змінюють рівень комплементу. Наприклад:

• Аутоімунні захворювання. Такі стани, як системний червоний вовчак (СЧВ) або ревматоїдний артрит, можуть значно споживати комплемент. При вовчаку імунні комплекси виснажують компоненти комплементу, тому лікарі часто бачать низькі рівні C3 і C4 під час загострень. В одному новинному повідомленні описувався пацієнт з вовчаком, у якого відмовили нирки, тому що “її імунна система весь цей час атакувала її власне тіло” (apnews.com). У таких випадках лікарі знають, що потрібно перевіряти рівень комплементу. У дослідженні глаукоми дослідникам потрібно було б знати, чи має пацієнт вовчак або подібні аутоімунні захворювання, оскільки це може знижувати C3/C4 незалежно від того, що відбувається в оці.

• Інфекції. Активні інфекції зазвичай підвищують активність комплементу (частина імунної відповіді). Наприклад, важка інфекція або запалення (наприклад, пневмонія) може викликати тимчасове підвищення C3/C4, оскільки організм посилює вроджений захист. Пацієнт, який одужує після інфекції, може мати підвищений комплемент, не пов'язаний з глаукомою.

• Медикаменти та добавки. Деякі ліки можуть впливати на комплемент. Наприклад, екулізумаб (препарат для рідкісних захворювань крові) безпосередньо пригнічує комплемент, знижуючи рівні C3/C4. Стероїди та імуносупресанти, що використовуються при аутоімунних захворюваннях, також можуть опосередковано змінювати активність комплементу. Деякі добавки (наприклад, ніацин у високих дозах) можуть впливати на запальні білки в крові. Належне дослідження повинно було б реєструвати відповідні медикаменти та, можливо, виключати пацієнтів, які приймають препарати, що змінюють комплемент.

Якщо дослідники знайдуть зв'язок між C3/C4 та прогресуванням глаукоми, їм доведеться показати, що він зберігається навіть після врахування цих факторів. На практиці лікар, який інтерпретує тест C3/C4 пацієнта, насамперед шукає ознаки інфекції або аутоімунного захворювання. Для пацієнта: це означає, що ви повинні поділитися своєю медичною історією (наприклад, вовчак, інфекції, медикаменти) при обговоренні результатів тесту комплементу зі своїм лікарем.

Генетичні варіанти в шляхах комплементу

Деякі люди мають генетичні відмінності (варіанти) у генах комплементу, які впливають на кількість C3 або C4, що вони виробляють. Наприклад, варіанти гена фактора H комплементу (CFH) є відомими факторами ризику вікової макулярної дегенерації (іншого захворювання очей) – вони призводять до підвищеної активації комплементу в сітківці. При глаукомі кілька досліджень шукали генетичні зв'язки в системі комплементу, але поки що нічого остаточного немає. Жодна поширена мутація генів C3 або C4 не була підтверджена як основний фактор ризику глаукоми. Проте, якщо пацієнт мав відомий варіант, пов'язаний з комплементом (з експериментального геномного тестування), це було б ще однією причиною звернути увагу на його рівень комплементу. Наразі генетичне тестування на варіанти комплементу не є стандартною частиною лікування глаукоми.

Порівняння C3/C4 з hs-CRP та SII

Високочутливий С-реактивний білок (hs-CRP) та Системний імуно-запальний індекс (SII) – це два інших маркери запалення, що визначаються в крові. На відміну від C3/C4, які є специфічними для каскаду комплементу, СРБ є загальним білком гострої фази, що виробляється печінкою, а SII – це розрахунок, заснований на кількості клітин крові. Ось як вони порівнюються:

• hs-CRP: Цей аналіз крові вимірює мізерні кількості СРБ. Він широко використовується при серцево-судинних захворюваннях та в інших галузях для оцінки хронічного запалення низького рівня. Лікар може легко призначити hs-CRP, і він повідомляє число (наприклад, мг/л) з категоріями ризику. Вищий СРБ зазвичай означає більше запалення. Дослідження вивчали СРБ при глаукомі зі змішаними результатами; деякі не виявили чіткого зв'язку. Однак СРБ не є специфічним для ока – багато факторів (таких як ожиріння, куріння, інфекції) можуть його підвищувати. Як зазначило одне джерело, тестування на СРБ "говорить лікарям, наскільки велике запалення у їхніх пацієнтів" (time.com), що є корисним загалом, але не специфічним для глаукоми.

• Системний імуно-запальний індекс (SII): Це новий маркер, розрахований на основі вашого загального аналізу крові:

  SII = (Кількість тромбоцитів) × (Кількість нейтрофілів) / (Кількість лімфоцитів).

  Всі три значення отримуються зі стандартного аналізу крові. Ідея полягає в тому, що високі нейтрофіли та тромбоцити (з низькими лімфоцитами) вказують на активний запальний стан. SII вивчався як прогностичний маркер при онкологічних та серцево-судинних захворюваннях, але він ще не є стандартом у дослідженнях глаукоми. Розрахунок SII самостійно не потребує спеціальної лабораторії – вам просто потрібен бланк результатів ЗАК – але його інтерпретація для пацієнтів не є простою.

Для порівняння прогностичних значень: наразі жодне дослідження не говорить, що “hs-CRP кращий” або “C3 кращий” для прогнозування результатів глаукоми. Потрібно було б виміряти всі ці показники у великій групі пацієнтів з глаукомою з часом. Кожен маркер має свої переваги та недоліки: hs-CRP простий і дешевий, але неспецифічний; SII потребує ЗАК і поєднує кілька типів клітин; C3/C4 безпосередньо відображають систему комплементу. Якби таке дослідження було проведене, дослідники сказали б, наприклад: “Після коригування на такі фактори, як вік та лікування, чи прогнозує рівень C3 на вихідному рівні втрату зору краще, ніж СРБ або SII?” Доки такі дані не з'являться, ми можемо лише сказати, що всі ці маркери можуть містити певну інформацію про системне запалення, але жоден з них не є доведеним тестом для прогресування глаукоми.

Практичні аналізи крові та інтерпретація

Для пацієнтів, які хочуть знати свій статус комплементу: рівні C3 і C4 зазвичай призначаються лікарем за допомогою аналізу крові. Багато звичайних лабораторій (наприклад, Quest або LabCorp у США) пропонують панелі “Комплемент C3, C4”. Забір крові такий самий, як і для інших аналізів. Результати надаються з референтними діапазонами (які можуть відрізнятися залежно від лабораторії). Наприклад, нормальний діапазон C3 може становити ~90–180 мг/дл, а C4 ~10–40 мг/дл. Якщо ваші результати виходять за межі норми, ви повинні обговорити це зі своїм лікарем. Інтерпретація:

• Низький рівень C3 або C4: Це часто свідчить про активне споживання. На практиці низький рівень комплементу може спостерігатися при вовчаку, деяких захворюваннях нирок або важких інфекціях. Це означає, що ваша імунна система, ймовірно, “витрачає” комплемент як частину інтенсивної імунної відповіді. Сам по собі цей висновок не діагностує глаукому, але може вказувати на іншу проблему зі здоров'ям.
• Високий рівень C3 або C4: Вищі за норму рівні можуть спостерігатися при загальному запаленні, але ізольовані високі значення менш поширені. Іноді вони інтерпретуються як гострофазна реакція (подібно до того, як підвищується СРБ). Знову ж таки, контекст має значення – наприклад, вагітність може підвищувати C3/C4, як і ожиріння або метаболічний синдром.

Приклад: Якщо пацієнт з глаукомою без будь-якого відомого аутоімунного захворювання має нормальний очний тиск, але несподівано низькі показники C3/C4 за аналізом крові, лікар може шукати приховане загострення вовчака або інфекцію. Якщо вони нічого не знайдуть, буде незрозуміло, що це означає для глаукоми – потрібно буде провести подальші дослідження, щоб визначити, чи прогнозує низький рівень комплементу в цьому випадку швидшу втрату зору.

Підсумовуючи, тести на комплемент доступні, але складні. Пацієнти можуть запитати свого офтальмолога або лікаря первинної ланки про вимірювання C3/C4 (а також hs-CRP або загального аналізу крові, якщо зацікавлені). Однак отримання результату – це лише перший крок – його розуміння вимагає медичного контексту. Наприклад, тестування на СРБ (як пояснило одне джерело) керується медичними рекомендаціями, тому що воно інформує лікарів про запалення загалом (time.com). Аналогічно, ваш лікар інтерпретуватиме ваші показники C3/C4 у світлі всієї вашої картини здоров'я.

Висновок

У дослідженнях глаукоми вчені прагнуть зрозуміти всі фактори, що спричиняють пошкодження зорового нерва. Система комплементу (включаючи білки C3 та C4) є природним кандидатом, оскільки вона пов'язує імунітет з нейродегенерацією при інших захворюваннях. Наразі докази, що безпосередньо пов'язують сироваткові C3/C4 з прогресуванням глаукоми, обмежені або анекдотичні. Щоб визначити, чи передбачають ці рівні в крові втрату зору, майбутні дослідження повинні вимірювати їх у пацієнтів, ретельно враховуючи аутоімунні захворювання, інфекції, медикаменти та генетику. Наразі загальні маркери крові, такі як hs-CRP, легше тестувати, але вони дуже неспецифічні, тому незрозуміло, чи дадуть білки комплементу якусь перевагу в прогнозуванні глаукоми.

Пацієнти, зацікавлені в цій темі, повинні знати, що аналізи крові на C3 і C4 існують і можуть бути призначені лікарями. Однак, навіть якщо тест показує аномальні рівні, це не дає остаточної відповіді щодо глаукоми – це може просто вказувати на інший імунний процес. Завжди обговорюйте свою повну медичну історію (інші захворювання та медикаменти) при розгляді результатів імунологічних аналізів крові. Отже, білки комплементу C3 і C4 є частиною вродженої захисної системи організму, і дослідники вивчають, чи зможуть вони одного дня допомогти нам краще зрозуміти або контролювати глаукому. Наразі вони залишаються інтригуючою сферою дослідження, а не клінічно доведеним інструментом.