ต้อหินถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือไม่

บทนำ

ใช่ – ต้อหินมักจะถ่ายทอดในครอบครัว แต่เรื่องราวนี้ซับซ้อนกว่ายีนต้อหินเพียงยีนเดียว การมี ญาติสายตรง (พ่อแม่ พี่น้อง หรือลูก) ที่เป็นต้อหินจะเพิ่มความเสี่ยงของคุณเองอย่างมาก – ประมาณ 4 ถึง 9 เท่า เมื่อเทียบกับประชากรทั่วไป (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) กล่าวอีกนัยหนึ่ง ประวัติครอบครัวเป็นธงแดงเตือนภัยที่แข็งแกร่งมาก อย่างไรก็ตาม กรณีส่วนใหญ่ของต้อหินไม่ได้เกิดจากการกลายพันธุ์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเพียงครั้งเดียว แต่ต้อหินมักเป็นโรค ที่มีหลายยีนเกี่ยวข้องและหลายปัจจัย – หมายความว่ามีการแปรผันทางพันธุกรรมทั่วไปหลายสิบหรือหลายร้อยรูปแบบที่แต่ละรูปแบบเพิ่มความเสี่ยงเล็กน้อย และปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม (อายุ, ความดันโลหิต, การใช้สเตียรอยด์ ฯลฯ) ก็มีบทบาทสำคัญเช่นกัน ในบทความนี้ เราจะเจาะลึกพันธุศาสตร์: ระบุยีนหายากเพียงไม่กี่ชนิดที่สามารถทำให้เกิดต้อหินได้ด้วยตัวมันเอง และอธิบายเครือข่ายขนาดใหญ่ของยีนอื่นๆ ที่เพิ่มความเสี่ยงอย่างละเอียดอ่อน นอกจากนี้ เรายังสำรวจว่าความเสี่ยงทางพันธุกรรมแตกต่างกันไปในแต่ละกลุ่มชาติพันธุ์อย่างไร การตรวจทางพันธุกรรมและการรักษาแบบใหม่ที่น่าตื่นเต้นกำลังจะเกิดขึ้น และผู้ป่วยควรทำอย่างไรกับประวัติครอบครัวหรือผลการตรวจทางพันธุกรรมในปัจจุบัน

ต้อหินที่เกิดจากยีนเดี่ยว – เมื่อยีนเดียวเป็นตัวขับเคลื่อนโรค

ยีนต้อหิน บางชนิดมีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ “เมนเดล” คลาสสิก (เช่นเดียวกับโรคโลหิตจางชนิดเคียว หรือโรคซิสติกไฟโบรซิส) โดยเฉพาะในกรณีที่มีอาการตั้งแต่เนิ่นๆ สิ่งเหล่านี้ค่อนข้างหายาก แต่มีผลกระทบสูงมาก เราจะเน้นยีนหลักๆ ดังนี้:

• MYOC (myocilin) นี่เป็นยีนต้อหินชนิดแรกที่ถูกค้นพบ การกลายพันธุ์ในยีน MYOC เป็นสาเหตุของ ต้อหินมุมเปิดปฐมภูมิในวัยเด็กและวัยผู้ใหญ่ (POAG) ในต้อหินที่เริ่มมีอาการในวัยเด็ก (อายุประมาณ 3–40 ปี) การกลายพันธุ์ของ MYOC พบในผู้ป่วยประมาณ 10% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (สูงถึง ~30–36% ในบางการศึกษาแรกๆ) ใน POAG วัยผู้ใหญ่ (เริ่มมีอาการหลังอายุ 40 ปี) การกลายพันธุ์ของ MYOC คิดเป็นประมาณ 3–5% ของกรณีทั้งหมด (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การกลายพันธุ์เหล่านี้มีลักษณะการออกฤทธิ์แบบ เด่น หากคุณมียีน MYOC ที่ผิดปกติเพียงสำเนาเดียว คุณจะมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นต้อหินตลอดชีวิต (eyewiki.org) ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ของ MYOC ทั่วไปที่เรียกว่า p.Gln368Ter พบได้เกือบเฉพาะในคนเชื้อสายยุโรป และตัวมันเองมีความเสี่ยงสูงมาก – การศึกษาประชากรแสดงให้เห็นว่าผู้ที่มียีนแปรผันนี้มีความเสี่ยงต่อ POAG สูงกว่าผู้ที่ไม่มีประมาณ 7 เท่า (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (ไม่ใช่ทุกคนที่มีการกลายพันธุ์จะเป็นต้อหิน ซึ่งแสดงให้เห็นว่าปัจจัยอื่นๆ ก็มีความสำคัญเช่นกัน)

• OPTN (optineurin) และ TBK1 (TANK-binding kinase 1) ยีนสองตัวนี้เชื่อมโยงกับ ต้อหินความดันปกติ (NTG) ซึ่งเป็นต้อหินมุมเปิดชนิดหนึ่งที่เกิดขึ้นแม้ความดันตาจะไม่สูงขึ้น ในครอบครัวที่หายากซึ่งมี NTG รุนแรง พบการกลายพันธุ์ใน OPTN หรือการเพิ่มจำนวนของ TBK1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การกลายพันธุ์เหล่านี้ยังออกฤทธิ์แบบเด่น เนื่องจาก OPTN และ TBK1 เกี่ยวข้องกับกลไกความเครียดและการตายของเซลล์ การค้นพบของพวกเขาแสดงให้เห็นว่ากลไกความเสื่อมของระบบประสาท (ไม่ใช่แค่ความดันสูง) ก็สามารถทำให้เกิดต้อหินได้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

• CYP1B1 ยีนนี้ (ซึ่งเข้ารหัสเอนไซม์ไซโตโครม P450) เป็น สาเหตุหลักของต้อหินแต่กำเนิดปฐมภูมิ (PCG) – ต้อหินที่ปรากฏตั้งแต่แรกเกิดหรือในวัยทารก การกลายพันธุ์ใน CYP1B1 เป็นแบบ ออโตโซมอลรีเซสซีฟ ซึ่งหมายความว่าเด็กจะต้องได้รับสำเนาที่ไม่ดีสองชุด (หนึ่งจากพ่อและหนึ่งจากแม่) เพื่อพัฒนาโรคนี้ ทั่วโลก การกลายพันธุ์ของ CYP1B1 เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของ PCG โดยเฉพาะในประชากรที่มีอัตราการแต่งงานในครอบครัวสูง (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (ในการทบทวนขนาดใหญ่ พบการกลายพันธุ์ของ CYP1B1 มากกว่า 70 ชนิดในผู้ป่วย PCG จากหลายประเทศ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) เนื่องจากเป็นสาเหตุที่ได้รับการยืนยันแล้ว เด็กที่มีต้อหินแต่กำเนิดจริงมักจะได้รับคำแนะนำ การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม และการทดสอบ CYP1B1

• FOXC1 และ PAX6 แม้จะไม่ใช่ “ยีนต้อหิน” โดยตรง การกลายพันธุ์ในยีนพัฒนาการเหล่านี้ทำให้เกิด ภาวะความผิดปกติของการพัฒนาส่วนหน้าของตา (การพัฒนาที่ไม่สมบูรณ์ของมุมตาและม่านตา) ซึ่งมักจะมาพร้อมกับต้อหินในระยะแรก (เช่น กลุ่มอาการ Axenfeld–Rieger หรือ Aniridia) สิ่งเหล่านี้เป็นแบบออโตโซมอลโดมินันท์ พวกมันเตือนเราว่า ยีนพัฒนาการของตา สามารถเป็นสาเหตุของต้อหินได้โดยอ้อม (การกลายพันธุ์ของ FOXC1 และ PAX6 มักจะปรากฏพร้อมกับความผิดปกติของดวงตาหรือกลุ่มอาการ แต่บางครั้งสิ่งแรกที่พบคือต้อหิน) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (eyewiki.org)

• LOXL1, ABCA1 (ยีนต้อหินชนิด Exfoliation) ความเสี่ยงทางพันธุกรรมที่สำคัญอีกประการหนึ่งมาจาก กลุ่มอาการหลุดลอกของถุงหุ้มเลนส์ตา (pseudoexfoliation - PXF) ซึ่งเป็นภาวะที่เกี่ยวข้องกับอายุที่วัสดุเกล็ดอุดตันทางระบายน้ำ พบว่ารูปแบบต่าง ๆ ใกล้กับยีน LOXL1 มีความเสี่ยงสูงมากต่อต้อหินชนิดหลุดลอกของถุงหุ้มเลนส์ตา (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ที่น่าสนใจคือ เกือบทุกคนที่มีอายุเกิน 60 ปี มีหนึ่งใน “อัลลีลเสี่ยง LOXL1” แต่มีเพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่เป็นกลุ่มอาการหลุดลอกของถุงหุ้มเลนส์ตา (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ปริศนาที่ถูกไขนี้แสดงให้เห็นว่าแม้ความเสี่ยงทางพันธุกรรมที่ “แข็งแกร่ง” ก็อาจไม่ทำให้เกิดโรคเว้นแต่ปัจจัยอื่นๆ จะสอดคล้องกัน นักวิจัยยังได้ค้นพบตำแหน่งอื่นๆ (เช่น ABCA1 และ FNDC3B) ในการสแกนจีโนมของผู้ป่วยภาวะหลุดลอกของถุงหุ้มเลนส์ตา (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) แต่สิ่งเหล่านี้มีความเสี่ยงน้อยกว่ามาก

โดยสรุป ต้อหินที่เกิดจากยีนเดี่ยวบริสุทธิ์นั้นไม่พบบ่อย (อาจเป็น 3–5% ของกรณีผู้ใหญ่โดยรวม (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) แต่เมื่อเกิดขึ้น มักจะโจมตีในวัยเด็กและอาจรุนแรง การรู้จักยีนเหล่านี้ช่วยในครอบครัวที่หายากหรือกรณีในวัยเด็ก ต้อหินส่วนใหญ่ในปัจจุบันเกิดจากหลายยีน

ต้อหินในฐานะโรคหลายยีน

สำหรับผู้ป่วยส่วนใหญ่ ไม่มี “ยีนต้อหิน” เพียงยีนเดียวที่อธิบายโรคนี้ได้ แต่ รูปแบบพันธุกรรมทั่วไปหลายรูปแบบ แต่ละรูปแบบจะเพิ่มความเสี่ยงเล็กน้อย ปัจจุบันมี ตำแหน่งเสี่ยงกว่า 120 ตำแหน่ง ที่เชื่อมโยงกับต้อหินโดยการศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมขนาดใหญ่ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) แต่ละตำแหน่งมักมียีนหนึ่งหรือหลายยีนที่เกี่ยวข้องกับโครงสร้างตาหรือสุขภาพของเส้นประสาท นี่คือประเด็นสำคัญจากการค้นพบเหล่านี้:

• ยีนควบคุมความดันลูกตา (IOP Regulation Genes): ความดันลูกตาสูงเป็นปัจจัยเสี่ยงที่ปรับเปลี่ยนได้มากที่สุด จึงไม่น่าแปลกใจที่รูปแบบความเสี่ยงหลายอย่างส่งผลต่อการควบคุมความดัน รูปแบบที่อยู่ในหรือใกล้กับยีน TMCO1, GAS7, CAV1/CAV2, ABCA1, AUTS2 และอื่นๆ มีความสัมพันธ์กับความดันลูกตาที่สูงขึ้น (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ตัวอย่างเช่น การศึกษา GWAS พบว่า SNPs ทั่วไปในยีน GAS7 และ TMCO1 มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับระดับ IOP และ SNPs เดียวกันเหล่านี้แสดงความสัมพันธ์เล็กน้อยกับต้อหินในการวิเคราะห์แบบรวม (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (TMCO1 และ GAS7 ทั้งคู่ทำงานในโครงข่ายลูกตาและเรตินา) รูปแบบที่กำหนด ความหนาของกระจกตาตรงกลาง (ยีนเช่น COL5A1 และ CYP1B1) ยังส่งผลต่อความเสี่ยงโดยอ้อมด้วย เพราะกระจกตาที่บางกว่าจะวัดความดันได้ต่ำกว่าปกติและเป็นปัจจัยเสี่ยงแยกต่างหาก โดยสรุปแล้ว การศึกษาทั่วทั้งจีโนมได้ยืนยันว่า ชีววิทยาที่เกี่ยวข้องกับความดัน (การผลิตและการระบายน้ำของของเหลว ความยืดหยุ่นของเนื้อเยื่อ ฯลฯ) ถูกขับเคลื่อนด้วยยีนหลายชนิด

• ยีนของเส้นประสาทตาและเซลล์ปมประสาทจอประสาทตา: ตำแหน่งอื่นๆ มีอิทธิพลต่อความแข็งแรงของเส้นประสาทตา หรือวิธีที่เซลล์ปมประสาทจัดการกับความเครียด ตัวอย่างเช่น SIX6 และ ATOH7 เป็นยีนพัฒนาการที่สำคัญต่อการอยู่รอดของเซลล์ปมประสาทจอประสาทตา และรูปแบบที่นี่ส่งผลต่อความเสี่ยงต้อหิน SNPs ในยีนที่เกี่ยวข้องกับ เมทริกซ์นอกเซลล์ ของ lamina cribrosa (ซึ่งเส้นใยประสาทออกจากตา) ก็ปรากฏขึ้นเช่นกัน การศึกษายังพบรูปแบบในยีนเช่น CYP1B1 (อีกครั้ง) และ LAMB2 ที่เกี่ยวข้องกับเนื้อเยื่อเกี่ยวพันของตา หรือ CKS1B ที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของเซลล์ประสาท ยีนที่ทำงานได้จริงยังคงอยู่ในระหว่างการคัดแยก แต่โดยพื้นฐานแล้วรูปแบบเหล่านี้ทำให้เส้นประสาทตาอ่อนแอต่อความเสียหายจากความดันหรือการบาดเจ็บอื่นๆ มากขึ้นหรือน้อยลง (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

• เส้นทางหลอดเลือดและความเสื่อมของระบบประสาท: ตำแหน่งต้อหินบางแห่งทับซ้อนกับยีนที่รู้จักในการควบคุมความดันโลหิตหรือความเสื่อมของระบบประสาท ตัวอย่างเช่น รูปแบบที่ PDE7B และ FMNL2 (พบในการศึกษาหลายเชื้อชาติ) ส่งผลต่อการทำงานของหลอดเลือดและเชื่อมโยงกับต้อหิน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ตำแหน่ง CAV1/CAV2 เกี่ยวข้องกับการทำงานของเยื่อบุหลอดเลือด (endothelial function) การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการไหลเวียนของเลือดบกพร่อง หรือสุขภาพของเซลล์ประสาทจอประสาทตาชั้นใน เป็นส่วนหนึ่งของภาพรวมที่ซับซ้อนของต้อหิน

• ยีนอื่นๆ ที่มีส่วนร่วม: การศึกษา GWAS ยังชี้ให้เห็นถึงยีนที่ส่งผลต่อขนาดและกายวิภาคของตา (ซึ่งอาจทำให้มีแนวโน้มที่จะเกิดภาวะมุมปิด) และการเผาผลาญ (เช่น ยีนที่เกี่ยวข้องกับการจัดการคอเลสเตอรอล เช่น ABCA1 ซึ่งอาจส่งผลต่อสุขภาพของเส้นประสาท) บ่อยครั้งที่แต่ละรูปแบบมีการ ออกฤทธิ์เพียงเล็กน้อย จะเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคอย่างมีนัยสำคัญก็ต่อเมื่อมีการสะสมของอัลลีลเสี่ยงหลายตัว

โดยรวมแล้ว โครงสร้างทางพันธุกรรม ของต้อหินในผู้ใหญ่มีความซับซ้อน: การกลายพันธุ์ที่หายากและมีผลกระทบมากเพียงไม่กี่ชนิดสามารถทำให้เกิดโรคที่รุนแรงในระยะแรกได้ แต่ การเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยหลายร้อยตำแหน่ง ในจีโนมแต่ละตำแหน่งจะเพิ่มความเสี่ยงเล็กน้อย จะเห็นได้ชัดเจนก็ต่อเมื่อรวมกันทั้งหมด (บางครั้งวัดโดยคะแนนความเสี่ยงหลายยีน) เท่านั้น

ความเสี่ยงทางพันธุกรรมและเชื้อชาติ

ภูมิทัศน์ทางพันธุกรรมของต้อหินดูแตกต่างกันอย่างมากในแต่ละกลุ่มชาติพันธุ์ ปัจจัยเสี่ยงบางอย่างเป็นลักษณะเฉพาะของบรรพบุรุษ:

• ประชากรเชื้อสายยุโรป: รูปแบบต้อหินบางอย่างพบได้บ่อยกว่ามากในคนเชื้อสายยุโรป ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ของ MYOC p.Gln368Ter ที่กล่าวมาข้างต้นนั้นพบได้เฉพาะในชาวยุโรปเท่านั้น (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) กลุ่มประชากรยุโรปขนาดใหญ่ยังพบตำแหน่งหลายแห่ง (มากกว่า 100 ตำแหน่ง) ผ่านการวิเคราะห์แบบเมตา (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ด้วยเหตุนี้ ผู้ที่สืบเชื้อสายมาจากยุโรปที่มีประวัติครอบครัวเป็นต้อหินอย่างชัดเจนจึงมีแนวโน้มที่จะมียีนเสี่ยงสูงที่รู้จัก (เช่นใน MYOC หรือ CAV1/CAV2) มากกว่าผู้ที่มาจากเชื้อสายอื่น

• ประชากรเชื้อสายแอฟริกา: บุคคลที่มีเชื้อสายแอฟริกาตะวันตกมี อุบัติการณ์ของ POAG สูงกว่า ชาวยุโรปและชาวเอเชียประมาณ 3-4 เท่า สาเหตุทางพันธุกรรมที่แน่ชัดยังคงอยู่ระหว่างการศึกษา การศึกษา GWAS ในหลายเชื้อชาติบางส่วนแสดงให้เห็นว่า ความสามารถในการถ่ายทอดทางพันธุกรรม โดยรวมของต้อหินนั้นสูงในทุกกลุ่ม แต่ยีนเสี่ยงที่รู้จักหลายชนิดที่ระบุในชาวยุโรปไม่ได้อธิบายความเสี่ยงที่สูงขึ้นในชาวแอฟริกาได้อย่างสมบูรณ์ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การศึกษาเช่นการวิเคราะห์เมตาของ GERA/UK Biobank พบว่า ชาวแอฟริกัน-อเมริกัน ในกลุ่มทดลองมีอุบัติการณ์ของต้อหินสูงกว่ามาก (16.1%) เมื่อเทียบกับคนผิวขาว (7.4%) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) พวกเขายังแสดงให้เห็นว่าภายในเชื้อสายแอฟริกัน-อเมริกัน สัดส่วนของเชื้อสายทางพันธุกรรมที่มาจาก แอฟริกา (เทียบกับยุโรป) ที่สูงขึ้นนั้นเพิ่มความเสี่ยงต่อ POAG (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ยีนใดที่ขับเคลื่อนสิ่งนี้เป็นจุดสนใจหลักของการวิจัย – อาจเกี่ยวข้องกับยีนแปรผันบางชนิดที่พบได้บ่อยในคนเชื้อสายแอฟริกาแต่หายากในที่อื่น ปัจจุบัน แผงการทดสอบทางพันธุกรรมที่ส่วนใหญ่ใช้ข้อมูลจากยุโรปมีความสามารถในการทำนายผลสำหรับผู้ป่วยผิวดำน้อยลง

• ประชากรเอเชีย – ต้อหินมุมปิดปฐมภูมิ (PACG): ชาวเอเชียตะวันออก (จีน ญี่ปุ่น เป็นต้น) มีอัตราการเกิดต้อหินชนิด มุมปิด สูงมาก ซึ่งเป็นรูปแบบที่แตกต่างกันมากโดยมีสาเหตุมาจากกายวิภาคของตาที่แคบ การศึกษาทางพันธุกรรมในชาวเอเชียได้ระบุตำแหน่งที่ แตกต่างกันโดยสิ้นเชิง ที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของต้อหินมุมปิด การศึกษา GWAS ครั้งสำคัญโดย Vithana และคณะ พบว่า PLEKHA7, COL11A1 และตำแหน่งใกล้ PCMTD1/ST18 มีความเชื่อมโยงกับ PACG ในชาวเอเชีย (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ยีนเหล่านี้มีอิทธิพลต่อโครงสร้างของส่วนหน้าของตาและม่านตา ดังนั้น บุคคลชาวเอเชียตะวันออกอาจมียีนเสี่ยงที่ทำให้มีแนวโน้มที่จะมีมุมตาแคบ ซึ่งแทบจะไม่มีในประชากรยุโรป (ในทางตรงกันข้าม ชาวยุโรปมีแนวโน้มที่จะเป็นโรค มุมเปิด มากกว่า) กลุ่มประชากรในแปซิฟิกตะวันตกและเอเชียตะวันออกเฉียงใต้แสดงรูปแบบที่คล้ายคลึงกัน

• พันธุศาสตร์ของภาวะหลุดลอกของถุงหุ้มเลนส์ตา (PXF) ทั่วโลก: ภาวะหลุดลอกของถุงหุ้มเลนส์ตาพบได้บ่อยมากในสแกนดิเนเวีย ไอซ์แลนด์ และบางส่วนของทะเลเมดิเตอร์เรเนียน และยังพบในคนผิวดำและชาวเอเชียด้วย แต่มี “อัลลีลเสี่ยง” ที่แตกต่างกัน* ดังที่กล่าวไว้ รูปแบบความเสี่ยงของ LOXL1 นั้นเกือบจะเป็นสากลในทุกเชื้อชาติ – เกือบทุกคนได้รับสำเนาเสี่ยงหนึ่งชุด (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – แต่มีเพียงบางคนเท่านั้นที่จะเป็นต้อหินชนิดหลุดลอกของถุงหุ้มเลนส์ตา สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่ายังคงมี “ปัจจัยที่สอง” ทางพันธุกรรมหรือสิ่งแวดล้อมที่ไม่ทราบ นักวิจัยสังเกตเห็นว่าแม้ว่าอัลลีลเสี่ยง LOXL1 จะพบบ่อย (มักพบมากกว่า 80% ในผู้ป่วย) แต่การแสดงออกของมันแตกต่างกันไป ตัวอย่างเช่น ในประชากรกลุ่มนอร์ดิก แฮปโลไทป์เสี่ยง LOXL1 พบในผู้ป่วย PXF ประมาณ 80% แต่ก็พบในกลุ่มควบคุมที่จับคู่กันประมาณ 40% เช่นกัน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในประชากรแอฟริกันและเอเชีย รุ่น “เสี่ยง” และ “ไม่เสี่ยง” ของ LOXL1 กลับสลับกัน – ซึ่งเป็นตัวอย่างที่ชัดเจนว่า LOXL1 เพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอที่จะอธิบายว่าใครจะเป็นโรค โดยสรุป LOXL1 แสดงให้เห็นว่าการมีอัลลีลเสี่ยงเป็นสิ่งเกือบจะแน่นอน แต่การเกิดโรคยังคงต้องการปัจจัยอื่นๆ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

เครื่องมือและงานวิจัยทางพันธุกรรมที่กำลังจะเกิดขึ้น

พันธุศาสตร์กำลังก้าวเข้าสู่การปฏิบัติทางคลินิกสำหรับต้อหินในหลายวิธี:

• คะแนนความเสี่ยงหลายยีน (Polygenic Risk Scores - PRS): PRS รวมยีนแปรผันที่มีความเสี่ยงเล็กน้อยหลายร้อยหรือหลายพันยีนเข้าเป็นคะแนนเดียว การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าบุคคลที่อยู่ในเปอร์เซ็นไทล์สูงสุดไม่กี่เปอร์เซ็นต์ของ PRS ต้อหินอาจมีความเสี่ยงเทียบเท่ากับผู้ที่มีการกลายพันธุ์ที่มีความเสี่ยงสูงเพียงครั้งเดียว (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในทางปฏิบัติ นักวิจัยสามารถตรวจสอบยีนของบุคคลสำหรับ SNPs ที่เกี่ยวข้องกับต้อหินและคำนวณเปอร์เซ็นไทล์ความเสี่ยง APOGs และกลุ่มอื่นๆ ได้แสดงให้เห็นว่า PRS ที่สูงสามารถระบุ ผู้ที่ไม่มีอาการ ซึ่งมีความเสี่ยงตลอดชีวิตสูงกว่ามากหลายทศวรรษก่อนที่จะเกิดความเสียหายใดๆ ตัวอย่างเช่น การวิเคราะห์ biobank ของสหราชอาณาจักรพบว่าผู้ที่อยู่ใน 5% แรกของ PRS มีความเสี่ยงต้อหินสูงกว่าผู้ที่มีคะแนนปานกลางหลายเท่า (ขนาดใกล้เคียงกับการมีประวัติครอบครัวเป็นต้อหิน) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในแต่ละปีมีการค้นพบยีนแปรผันเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ดังนั้นความแม่นยำของ PRS จึงดีขึ้นอย่างต่อเนื่อง ในไม่ช้า PRS ที่ได้รับการตรวจสอบอย่างดี (อาจรวมกับอายุและการวัดตาของผู้ป่วย) อาจถูกนำมาใช้เพื่อ ระบุบุคคลที่มีความเสี่ยงสูงสำหรับการคัดกรองเบื้องต้น แม้ก่อนที่จะมีอาการต้อหินที่ชัดเจนทางคลินิก (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

• เภสัชพันธุศาสตร์ (Pharmacogenomics): เหตุใดผู้ป่วยบางรายจึงตอบสนองต่อการรักษาได้ดีในขณะที่บางรายไม่ตอบสนอง การศึกษากำลังเริ่มให้คำตอบนี้ ตัวอย่างเช่น รูปแบบพันธุกรรมในยีนตัวรับพรอสตาแกลนดิน F (PTGFR) และเส้นทางการออกฤทธิ์ของยาอื่นๆ มีความเชื่อมโยงกับประสิทธิภาพในการลดความดันตาของผู้ป่วยด้วยยาหยอดตาชนิดพรอสตาแกลนดินอะนาล็อก (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การทบทวนล่าสุดระบุ SNPs ในยีนเช่น ABCB1 (ตัวขนส่งยา), SLCO2A1, GMDS, PTGS1, MRP4 (ABCC4) และ PTGFR เอง ที่สัมพันธ์กับประสิทธิภาพของยาหยอดพรอสตาแกลนดิน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในอนาคต เราอาจทดสอบ DNA ของผู้ป่วยเพื่อทำนายว่ายาต้อหินชนิดใดจะทำงานได้ดีที่สุดหรือทำให้เกิดผลข้างเคียงน้อยที่สุด ก้าวไปสู่การบำบัดแบบเฉพาะบุคคล

• การบำบัดด้วยยีนและ CRISPR: การวิจัยในห้องปฏิบัติการกำลังสำรวจวิธีการแก้ไขหรือชดเชยข้อบกพร่องทางพันธุกรรมอย่างแข็งขัน กลยุทธ์หนึ่งคือการส่ง สำเนาของยีนที่ดี หรือปัจจัยป้องกันผ่านเวกเตอร์ไวรัส (เช่น AAV) เข้าสู่เนื้อเยื่อตา ตัวอย่างเช่น การศึกษาในสัตว์ได้นำยีนที่เพิ่มการระบายน้ำของโครงข่ายลูกตาหรือยีนที่เข้ารหัสปัจจัยการเจริญเติบโตที่ป้องกันระบบประสาท อีกกลยุทธ์หนึ่งคือ การแก้ไขยีนด้วย CRISPR การพิสูจน์แนวคิดที่น่าทึ่งมาจาก Jain และคณะ (PNAS, 2017) ซึ่งใช้ CRISPR/Cas9 ในแบบจำลองต้อหิน MYOC ในหนู โดยการตัดยีน MYOC ที่กลายพันธุ์ในโครงข่ายลูกตาอย่างเลือกสรร พวกเขาสามารถบรรเทาความเครียดของ ER ลดความดันตา และหยุดความเสียหายของเส้นประสาทตาเพิ่มเติมได้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่าสามารถแก้ไขยีนต้อหินในเนื้อเยื่อตาที่ยังมีชีวิตอยู่ได้ในทางเทคนิค ห้องปฏิบัติการอื่นๆ กำลังทดสอบ CRISPR กับเป้าหมายต้อหินที่แตกต่างกันและใช้การส่งผ่านไวรัส แม้ว่าการทดลองในมนุษย์จะยังอีกหลายปี แต่ความก้าวหน้าเหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงความเป็นไปได้ที่จะ “แก้ไข” การกลายพันธุ์ของต้อหินในวันหนึ่งก่อนที่ผู้ป่วยจะได้รับความเสียหายของเส้นประสาทด้วยซ้ำ (อย่างน้อยที่สุด แนวทางเหล่านี้อาจเป็นแรงบันดาลใจในการพัฒนายาใหม่ที่เลียนแบบผลกระทบของพวกมัน)

การตรวจทางพันธุกรรมและคำแนะนำสำหรับครอบครัว

เมื่อพิจารณาความซับซ้อนทั้งหมดนี้ ผู้ป่วย ในปัจจุบัน ควรทำอย่างไรเกี่ยวกับพันธุศาสตร์ นี่คือแนวทางปฏิบัติ:

• เมื่อใดที่การตรวจทางพันธุกรรมเหมาะสม? ปัจจุบัน การตรวจทางพันธุกรรมตามปกติสำหรับต้อหินในวัยผู้ใหญ่ ไม่ใช่มาตรฐาน เนื่องจากกรณีส่วนใหญ่เกิดจากหลายยีนและการทดสอบในปัจจุบันยังไม่สามารถทำนายผลได้ ข้อยกเว้นที่หายากคือ เด็กหรือวัยหนุ่มสาวที่มีต้อหินในครอบครัวชัดเจน จักษุแพทย์อาจสั่งการทดสอบยีนเดี่ยวหรือแผงเล็กๆ สำหรับ MYOC, OPTN, CYP1B1, FOXC1 เป็นต้น หากผู้ป่วยมีต้อหินระยะเริ่มต้นมากหรือเป็นโรคแต่กำเนิด การระบุการกลายพันธุ์ในกรณีดังกล่าวสามารถช่วยในการจัดการและยืนยันการวินิจฉัย (ดูแนวทางปฏิบัติจากการสำรวจแห่งชาติ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) สำหรับผู้ป่วยสูงอายุทั่วไปที่เป็น POAG ไม่มีการทดสอบยีนเฉพาะเพื่อยืนยันโรค – การวินิจฉัยยังคงเป็นไปตามคลินิก (การตรวจตาและข้อมูล) คลินิกพันธุศาสตร์เฉพาะทางบางแห่งอาจเสนอแผงยีนต้อหินที่กว้างขวาง แต่สิ่งเหล่านี้ส่วนใหญ่ใช้เพื่อการวิจัยหรือกรณีที่ซับซ้อน

• การตีความประวัติครอบครัว: หากคุณมีญาติสนิทที่เป็นต้อหิน คุณควรแจ้งให้จักษุแพทย์ทราบ คุณ ไม่จำเป็นต้อง ตรวจทางพันธุกรรม แต่คุณควรเริ่ม การคัดกรองตามปกติเร็วขึ้นและบ่อยขึ้น ตัวอย่างเช่น เด็กที่มีพ่อแม่เป็น POAG อาจเริ่มพบจักษุแพทย์ในช่วงอายุ 30 กลางๆ แทนที่จะรอจนถึงอายุ 50 ปี เช่นเดียวกัน พี่น้องของผู้ป่วยต้อหินควรได้รับการตรวจเป็นประจำ โปรดจำไว้ว่าคนสองคนสามารถมีการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมเดียวกันและมีผลลัพธ์ที่แตกต่างกันมาก – คนหนึ่งอาจเป็นต้อหินชนิดรุนแรงน้อยในวัยสูงอายุ ในขณะที่อีกคนหนึ่งเป็นต้อหินรุนแรงในวัยเด็ก พันธุศาสตร์ไม่ใช่โชคชะตา อย่างไรก็ตาม ความรู้เกี่ยวกับประวัติครอบครัวเป็นหนึ่งในตัวบ่งชี้ความเสี่ยงที่ดีที่สุดที่เรามี ดังนั้นควรระมัดระวังในการตรวจ

• สิ่งที่ควรบอกลูกและพี่น้องของคุณ: แจ้งให้พวกเขาทราบว่า ต้อหินสามารถถ่ายทอดในครอบครัวได้ ดังนั้นพวกเขาจึงจำเป็นต้องได้รับการตรวจตาเป็นประจำ ต้อหินเป็นโรคที่แอบแฝงและไม่มีอาการปวดในระยะแรก ดังนั้นการตรวจโดยจักษุแพทย์เท่านั้นที่จะสามารถพบได้ก่อนที่การมองเห็นจะสูญเสียไป ไม่จำเป็นต้องตกใจ แต่ให้แน่ใจว่าญาติทราบว่าจะต้องได้รับการตรวจ อาจเป็นการตรวจขยายม่านตาครั้งแรกในวัยหนุ่มสาว หากมีประวัติครอบครัวที่ชัดเจนอีกครั้ง แม้ว่าพ่อแม่จะเป็นต้อหิน ก็ ไม่ได้รับประกัน ว่าลูกจะได้รับโรคนี้ – เพียงแต่เพิ่มโอกาสเท่านั้น พวกเขาสามารถมั่นใจได้ว่าการรักษาที่ทันสมัย (ยาหยอดตา เลเซอร์ การผ่าตัด) สามารถปกป้องการมองเห็นได้หากตรวจพบต้อหินตั้งแต่เนิ่นๆ

• ข้อจำกัดในปัจจุบัน: โปรดจำไว้ว่าการทำนายทางพันธุกรรมยังไม่สมบูรณ์แบบ จดหมายหรือการทดสอบที่ระบุว่า “คุณมียีนต้อหิน” ไม่ได้หมายความว่าจะต้องตาบอดในทันที – ผู้มียีนหลายรายไม่เคยเป็นโรคเลย เนื่องจากความซับซ้อนทางพันธุกรรมและปัจจัยการดำเนินชีวิต ในทางกลับกัน การทดสอบที่เป็นลบก็ไม่ได้ตัดความเป็นไปได้ที่จะเป็นต้อหินในอนาคต เนื่องจากความเสี่ยงจากหลายยีนและสิ่งแวดล้อมมีบทบาทสำคัญอย่างมาก ประเด็นด้านจริยธรรมรวมถึงความเป็นส่วนตัวของข้อมูลพันธุกรรมและผลกระทบทางจิตวิทยาจากการรู้ความเสี่ยงของตนเองต่อโรคที่รักษาไม่หาย ปัจจุบัน การทดสอบทางพันธุกรรมมักจะทำในการวิจัยหรือศูนย์เฉพาะทาง และผลลัพธ์ควรได้รับการตีความร่วมกับที่ปรึกษาหรือผู้เชี่ยวชาญ ผู้ป่วย ไม่ควร เปลี่ยนการรักษาหรือหยุดการตรวจตาเพียงเพราะผลการค้นพบทางพันธุกรรมในปัจจุบัน

• มองไปข้างหน้า – การใช้พันธุศาสตร์ตามปกติ: ในอีก 5–10 ปีข้างหน้า เราคาดว่าเครื่องมือทางพันธุกรรมจะรวมเข้าด้วยกันมากขึ้น เครื่องมือคำนวณ PRS สำหรับความเสี่ยงต้อหินอาจได้รับการรับรองและนำเสนอผ่านคลินิกตา หรือแม้แต่บริการทางพันธุกรรมที่ส่งตรงถึงผู้บริโภค (เช่นเดียวกับที่เกิดขึ้นในโรคหัวใจ) การบำบัดด้วยยีนสำหรับต้อหินไม่น่าจะเป็นเรื่องปกติในเวลาไม่ถึงทศวรรษ แต่การทดลอง CRISPR หรือการส่งยีนอาจเริ่มขึ้นในอีกไม่กี่ปีข้างหน้าสำหรับกรณีที่มีความเสี่ยงสูง สำหรับตอนนี้ ขั้นตอนที่สำคัญที่สุดคือ การคัดกรองโดยมีข้อมูลครบถ้วน: ใช้ประวัติครอบครัวของคุณ (และในที่สุด คะแนนความเสี่ยงหลายยีนของคุณ) เพื่อเป็นแนวทางว่า เมื่อใด และบ่อยแค่ไหนที่คุณควรได้รับการตรวจ

สรุป

สรุป: พันธุศาสตร์มีความสำคัญในต้อหิน แต่ไม่ใช่โชคชะตา หากคุณมีประวัติครอบครัว คุณมีความเสี่ยงสูงขึ้นและควรได้รับการตรวจเป็นประจำ อย่าตื่นตระหนกหากญาติหรือการทดสอบแสดงการกลายพันธุ์ – มันหมายความว่าคุณและแพทย์ของคุณควรระมัดระวังเป็นพิเศษในการตรวจวัดความดันตาและสุขภาพของเส้นประสาทตา ในทางกลับกัน แม้จะไม่มีการกลายพันธุ์ที่รู้จัก คุณก็สามารถเป็นต้อหินได้จากผลรวมของยีนเสี่ยงเล็กๆ หลายตัวและการสูงวัย ความก้าวหน้าในแผงยีน คะแนนความเสี่ยง และการบำบัดกำลังจะเกิดขึ้น ในไม่ช้า การใช้พันธุศาสตร์สำหรับการดูแลต้อหินแบบเฉพาะบุคคลอาจกลายเป็นเรื่องปกติ – การระบุบุคคลที่มีความเสี่ยงสูงก่อนที่เซลล์ประสาทจะเสียหาย และการปรับแต่งการรักษาให้เข้ากับองค์ประกอบทางพันธุกรรมของพวกเขา ในระหว่างนี้ กลยุทธ์ที่ดีที่สุดยังคงเป็นการตรวจพบตั้งแต่เนิ่นๆ ผ่านการตรวจตาเป็นประจำ โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับผู้ที่มีประวัติครอบครัวเป็นต้อหิน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)