การบำบัดด้วยยีนและเซลล์เข้าสู่การทดลองทางคลินิกสำหรับโรคต้อหินในเดือนเมษายน 2569

การทดลองโรคต้อหินโดยใช้ยีนและเซลล์บำบัด (เมษายน 2569)

การบำบัดด้วยยีนและเซลล์ที่กำลังพัฒนาขึ้นใหม่แสดงให้เห็นถึงความหวังสำหรับโรคต้อหิน ซึ่งเป็นโรคที่ทำลายเซลล์ปมประสาทจอประสาทตา (RGCs) (เซลล์ประสาทที่ส่งสัญญาณการมองเห็นไปยังสมอง) อย่างช้าๆ และขัดขวางการระบายของเหลวตามธรรมชาติของดวงตา (ทางเดินการระบายน้ำหล่อเลี้ยงลูกตา) การรักษาในยุคถัดไปเหล่านี้มีเป้าหมายเพื่อปกป้องหรือฟื้นฟู RGCs (การป้องกันเซลล์ประสาท) หรือปรับปรุงการทำงานของเนื้อเยื่อระบายน้ำและลดความดันลูกตา ในเดือนเมษายน 2569 การทดลองในมนุษย์ครั้งแรกหลายครั้งสำหรับแนวทางดังกล่าวจะเริ่มต้นขึ้น ด้านล่างนี้ เราสรุปคุณสมบัติหลักของพวกมัน เช่น พาหะ, เป้าหมายระดับโมเลกุล, แผนการให้ยา และมาตรการความปลอดภัยทางภูมิคุ้มกัน รวมถึงวิธีการส่งและควบคุม เรายังสังเกตเห็นประเด็นทางจริยธรรมของการควบคุมโดยการจำลอง และการติดตามความปลอดภัยระยะยาวที่จำเป็น

การบำบัดด้วยยีนเพื่อการป้องกันเซลล์ประสาท RGC

การทดลองบางส่วนส่งยีนที่เข้ารหัสปัจจัยป้องกันเซลล์ประสาทเข้าไปในดวงตาเพื่อช่วยให้ RGCs รอดชีวิต ตัวอย่างเช่น แนวทางหนึ่งใช้พาหะไวรัสที่ไม่เป็นอันตราย (มักเป็น adeno-associated virus, AAV) เพื่อนำยีนสำหรับ ciliary neurotrophic factor (CNTF) หรือ brain-derived neurotrophic factor (BDNF) เข้าสู่เซลล์จอประสาทตา โปรตีนเหล่านี้ทำหน้าที่คล้ายปัจจัยการเจริญเติบโตเพื่อรักษาสุขภาพของ RGCs (อันที่จริง การศึกษาในห้องปฏิบัติการรายงานว่าปัจจัยต่างๆ เช่น BDNF และ glial cell–derived neurotrophic factor (GDNF) สามารถปรับปรุงการรอดชีวิตของ RGC ได้อย่างมาก (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) ตัวอย่างเช่น ในการทดลองระยะที่ 1 ที่กำลังจะมาถึง ผู้ป่วยจะได้รับการฉีด AAV vector ที่บรรจุยีน CNTF ของมนุษย์เข้าทางช่องวุ้นตา (เข้าไปในเจลของดวงตา) การทดลองนี้เป็นการเพิ่มขนาดยา: ผู้ป่วยแต่ละกลุ่มจะได้รับไวรัสในปริมาณที่สูงขึ้นเพื่อค้นหาช่วงที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ (การออกแบบระยะที่ 1 ทั่วไป) การตรวจเลือดและตาจะตรวจสอบปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันอย่างสม่ำเสมอ – ตัวอย่างเช่น การวัดว่าร่างกายสร้างแอนติบอดี (ที่จับหรือทำให้เป็นกลาง) ต่อแคปซิดของไวรัสหรือผลิตภัณฑ์ยีนใหม่หรือไม่ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). การทดลองยีนในดวงตาหลายครั้งยังใช้ยาหยอดตาคอร์ติโคสเตียรอยด์ในระยะเวลาสั้นๆ ในช่วงเวลาของการฉีดเพื่อลดการอักเสบ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

การบำบัดด้วยยีนที่อาจเกิดขึ้นอีกวิธีหนึ่งมีเป้าหมายที่กระบวนการเสื่อมของเซลล์ประสาทโดยตรง ตัวอย่างเช่น การทดลองอาจส่งเครื่องมือ "เบรก" ทางพันธุกรรม (เช่น short hairpin RNA หรือ CRISPR nucleases) เพื่อยับยั้งสัญญาณที่เป็นอันตรายใน RGCs ตัวอย่างหนึ่งในการศึกษาในสัตว์ใช้ระบบแก้ไขยีน Cas9 ที่ส่งโดย AAV เพื่อปิดใช้งานเส้นทางการเสื่อมแบบ Wallerian degeneration (ซึ่งทำให้แอกซอนตายหลังการบาดเจ็บ) ในหนู การรักษาดังกล่าวช่วยให้แอกซอนของ RGCs คงสภาพอยู่ได้ดีขึ้น ประเด็นสำคัญ: การบำบัดด้วยยีนสำหรับ RGCs มักใช้การฉีดเข้าช่องวุ้นตาหรือใต้จอประสาทตา (การผ่าตัดตาเล็กน้อยคล้ายกับการฉีดสำหรับจอประสาทตาเสื่อม (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) และติดตามการทำงานของการมองเห็นด้วยการทดสอบทางเลือก (การถ่ายภาพ, ลานสายตา ฯลฯ) เมื่อเวลาผ่านไป เนื่องจากการแสดงออกของยีนมีผลคงอยู่นาน การทดลองจึงวางแผนการติดตามผลระยะยาว ตัวอย่างเช่น แนวทางของ FDA กำหนดให้มีการติดตามผลหลังการรักษาในการทดลองยีนบำบัดนานถึง 15 ปี โดยเน้นที่เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในระยะยาว เช่น การเกิดเนื้องอก (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). อาจมีการเก็บทะเบียนผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาไว้เพื่อระบุปัญหาที่เกิดขึ้นได้ยาก

การบำบัดด้วยยีนเพื่อการระบายน้ำหล่อเลี้ยงลูกตา / การลดความดันลูกตา

การทดลองอื่นๆ ในเดือนเมษายน 2569 มีเป้าหมายเพื่อลดความดันตาโดยการปรับปรุงการระบายของเหลว สิ่งเหล่านี้มีเป้าหมายที่เนื้อเยื่อตาข่ายลูกตาและคลองของชเลมม์ (เนื้อเยื่อในมุมม่านตา-กระจกตาที่ปกติปล่อยให้น้ำหล่อเลี้ยงลูกตาไหลออก) กลยุทธ์หนึ่งที่มีแนวโน้มดีคือการแก้ไขยีน: ตัวอย่างเช่น AAV vector ที่บรรจุส่วนประกอบ CRISPR/Cas9 สามารถถูกฉีดเข้าสู่ช่องหน้าลูกตาเพื่อให้มันถ่ายทอดยีนไปยังเซลล์เนื้อเยื่อตาข่ายลูกตา การศึกษาพรีคลินิกแสดงให้เห็นว่าการปิดกั้นยีนบางชนิดสามารถลดความดันลูกตาได้ ตัวอย่างเช่น ในแบบจำลองโรคต้อหินในหนู AAV-CRISPR ที่มุ่งเป้าไปที่ยีนช่องน้ำ AQP1 สามารถลดความดันตาได้อย่างมีนัยสำคัญและป้องกันการสูญเสีย RGCs ได้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ในทำนองเดียวกัน การมุ่งเป้าไปที่ยีนโรคต้อหิน MYOC (myocilin) ด้วย Cas9 ในหนูได้กำจัดโปรตีนที่เป็นอันตรายออกไปและทำให้ IOP ลดลงอย่างต่อเนื่อง (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). การทดลองอื่นๆ อาจใช้ AAV เพื่อส่งเอนไซม์ (เช่น matrix metalloproteinases) หรือสารยับยั้งการเกิดแผลเป็นไปยังเนื้อเยื่อตาข่ายลูกตา โดยมีเป้าหมายเพื่อเพิ่มการระบายน้ำตามธรรมชาติ ในทุกกรณี โปรโตคอลการทดลองจะอธิบายแผนการเพิ่มขนาดยา (เริ่มด้วยขนาดยาพาหะต่ำในกลุ่มแรก จากนั้นจึงเพิ่มขนาดยาในกลุ่มถัดไป) เพื่อค้นหาขนาดยาที่ปลอดภัย ตลอดกระบวนการ นักวิจัยจะตรวจเลือดเพื่อหาแอนติบอดีต่อพาหะและทรานส์ยีน เพื่อวัดความเป็นภูมิคุ้มกัน และจะประเมินการอักเสบของดวงตาผ่านการตรวจและภาพถ่าย เนื่องจากช่องหน้าลูกตาเป็นส่วนที่มีภูมิคุ้มกันค่อนข้างดี ปฏิกิริยารุนแรงจึงไม่พบบ่อย แต่การเฝ้าระวังการเกิดม่านตาอักเสบหรือการอักเสบอื่นๆ ถือเป็นมาตรฐาน

การส่งยาโดยการผ่าตัด: การบำบัดด้วยยีนที่มุ่งเป้าไปที่การระบายน้ำมักจะให้โดยการฉีดเล็กน้อยเข้าไปในบริเวณมุมระบายน้ำของดวงตา สิ่งนี้สามารถทำได้โดยศัลยแพทย์ผ่านการผ่าตัดกระจกตาเล็กๆ (คล้ายกับการฝังอุปกรณ์ระบายน้ำสำหรับโรคต้อหิน) หรือเป็นการฉีดเข้าเหนือคอรอยด์ การส่งยาจะต้องเข้าถึงเซลล์เนื้อเยื่อตาข่ายลูกตา/คลองของชเลมม์ได้อย่างแม่นยำ เทคนิคการผ่าตัดที่ดีและการถ่ายภาพ (บ่อยครั้งคือ optical coherence tomography ระหว่างการผ่าตัด) ช่วยให้มั่นใจว่าพาหะอยู่ในตำแหน่งที่ต้องการ

การบำบัดด้วยเซลล์

ควบคู่กันไป การทดลองบางส่วนจะทดสอบการบำบัดด้วยเซลล์เพื่อสนับสนุน RGCs หรือซ่อมแซมเนื้อเยื่อระบายน้ำ สำหรับ RGCs ตัวอย่างหนึ่งคือการฝังเซลล์ห่อหุ้มที่ผลิต CNTF อุปกรณ์นี้ (แคปซูลขนาดเท่าหนอนคืบที่วางอยู่ภายในดวงตา) ประกอบด้วยเซลล์ประสาทของมนุษย์ที่ได้รับการดัดแปลง ซึ่งจะปล่อย CNTF ออกมาอย่างต่อเนื่อง การฝังจะทำผ่านการผ่าตัดช่องวุ้นตาและจะอยู่ในช่องวุ้นตา เช่นเดียวกับการฝัง NT-501 ที่ศึกษามาแล้ว มันให้การสนับสนุนเซลล์ประสาทอย่างต่อเนื่องโดยไม่จำเป็นต้องฉีดซ้ำ (www.reviewofophthalmology.com). ผลการศึกษาในระยะที่ I/II จากการศึกษาครั้งก่อน (ไม่ใช่ในโรคต้อหินแต่ในภาวะจอประสาทตาเสื่อม) แสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยและการปล่อย CNTF อย่างช้าๆ การทดลองในเดือนเมษายน 2569 จะทดสอบเพิ่มเติมว่าการฝังคู่หรือการผลิต CNTF ที่สูงขึ้นสามารถปกป้องดวงตาที่เป็นโรคต้อหินได้หรือไม่ ผู้ป่วยจะได้รับการตรวจตาเป็นประจำ (การถ่ายภาพและการทดสอบการทำงานของการมองเห็น) เพื่อตรวจหาการอักเสบหรือปฏิกิริยาของเนื้อเยื่อต่ออุปกรณ์ เนื่องจากเซลล์ที่ฝังถูกบรรจุอยู่ การสัมผัสกับระบบจึงมีน้อย แต่เช่นเดียวกับการบำบัดด้วยยีน/เซลล์ทั้งหมด การติดตามผลรวมถึงการตรวจหาแอนติบอดีต่อโปรตีนที่มาจากเซลล์

สำหรับการระบายน้ำหล่อเลี้ยงลูกตา แนวทางสำคัญคือการปลูกถ่ายหรือฉีดสเต็มเซลล์เข้าไปในเนื้อเยื่อตาข่ายลูกตาเพื่อฟื้นฟูการทำงานของการกรอง ตัวอย่างเช่น สเต็มเซลล์เนื้อเยื่อตาข่ายลูกตาที่ได้จากผู้ป่วยเอง (autologous) หรือ mesenchymal stem cell (MSC) สามารถถูกฉีดเข้าไปในช่องหน้าลูกตาได้ การใช้เซลล์ของผู้ป่วยเองช่วยลดความเสี่ยงของการถูกปฏิเสธได้อย่างมาก (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (นักวิจัยของ NYU ได้เสนอแนวทางนี้ โดยให้ความสำคัญกับ autologous MSCs สำหรับการซ่อมแซม TM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) การทดลองในระยะแรกจะทดสอบความปลอดภัย: การเพิ่มขนาดยาอาจหมายถึงการฉีดเซลล์ในปริมาณน้อยก่อน จากนั้นจึงเพิ่มปริมาณให้สูงขึ้น ดวงตาของผู้ป่วยจะถูกตรวจสอบหาสิ่งที่เจริญเติบโตผิดปกติหรือการอักเสบที่ไม่พึงประสงค์ หากใช้เซลล์ allogeneic (จากผู้บริจาค) อาจมีการกดภูมิคุ้มกัน (เช่น สเตียรอยด์ระยะสั้น) ที่น่าสังเกตคือ การทดลองสเต็มเซลล์ในดวงตาครั้งก่อน (เช่น การปลูกถ่ายเซลล์เม็ดสีจอประสาทตา) พบปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันที่ไม่รุนแรงซึ่งสามารถควบคุมได้ด้วยสเตียรอยด์เฉพาะที่ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ไม่มีการคาดการณ์ว่าจะเกิดเนื้องอกหรือเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงหากเซลล์ได้รับการระบุลักษณะอย่างดี; ถึงกระนั้น การถ่ายภาพ (OCT) และการทดสอบการมองเห็นจะติดตามผลข้างเคียงใดๆ

การควบคุมทางจริยธรรม: การจำลองและการรักษาแบบหน่วงเวลา

ประเด็นสำคัญในการออกแบบคือกลุ่มควบคุม ในการทดลองยาแบบคลาสสิก จะมีการให้ยาหลอกในรูปแบบเม็ด แต่สำหรับการรักษาในดวงตา การทำเช่นนี้เป็นเรื่องยาก การผ่าตัดจำลอง (การฉีดปลอมที่ไม่มีการส่งยีน/เซลล์จริง) จะช่วยให้การปกปิดข้อมูลเป็นไปได้อย่างสมบูรณ์ แต่มีความเสี่ยงทางจริยธรรมเพราะทำให้ผู้ป่วยต้องเผชิญกับความเสี่ยงจากกระบวนการโดยไม่ได้รับประโยชน์ ผู้เชี่ยวชาญเตือนว่าการทดลองการผ่าตัดจำลองจำเป็นต้องมีการให้เหตุผลและการป้องกันที่ซับซ้อน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ในทางปฏิบัติ การทดลองโรคต้อหินมักใช้กลุ่มควบคุมทางเลือก: ตัวอย่างเช่น อาจเปรียบเทียบผู้ป่วยที่ได้รับการรักษากับผู้ที่ใช้ยามาตรฐานเพียงอย่างเดียว หรือใช้การควบคุมแบบหน่วงเวลาการรักษา (ผู้ป่วยที่ถูกกำหนดให้รอ 6–12 เดือนแล้วจึงได้รับการบำบัด) ด้วยวิธีนี้ ผู้ป่วยทุกคนจะได้รับการบำบัดทดลองในที่สุด และสามารถเปรียบเทียบผลลัพธ์ในระยะสั้นได้ก่อนที่กลุ่มที่ถูกหน่วงเวลาจะได้รับการรักษา การออกแบบดังกล่าวสร้างสมดุลระหว่างความเข้มงวดและจริยธรรม โดยตระหนักว่าโรคต้อหินนำไปสู่การสูญเสียการมองเห็นอย่างถาวรหากไม่ได้รับการรักษา การใช้การจำลองหรือการหน่วงเวลาใดๆ จะต้องได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการจริยธรรมและอธิบายไว้อย่างชัดเจนในแบบฟอร์มยินยอม (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

ความปลอดภัยและการติดตามผลระยะยาว

เนื่องจากการบำบัดด้วยยีนและเซลล์อาจมีผลถาวรหรือคงอยู่นาน หน่วยงานกำกับดูแลจึงกำหนดให้มีการติดตามความปลอดภัยในระยะยาว ตัวอย่างเช่น แนวทางของ FDA สำหรับผลิตภัณฑ์ยีนบำบัดกำหนดให้มีการติดตามผลผู้ป่วยนานถึง 15 ปี โดยมีการตรวจสถานที่ฉีดและสุขภาพร่างกายโดยรวมเป็นประจำ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ข้อมูลสำคัญที่รวบรวมเมื่อเวลาผ่านไป ได้แก่ การตรวจตา (เพื่อตรวจจับการอักเสบหรือความเสื่อมที่ล่าช้า) และการตรวจสุขภาพทั่วไป (เพื่อตรวจหามะเร็งใดๆ ที่เกี่ยวข้องกับพาหะ) ผู้ป่วยอาจได้รับการลงทะเบียนในฐานข้อมูลเพื่อรวบรวมและวิเคราะห์ผลลัพธ์ในช่วงหลายปี สำหรับการบำบัดด้วยเซลล์ ยังแนะนำให้มีการติดตามผลระยะยาว (บ่อยครั้ง 5–10 ปี) เพื่อเฝ้าระวังผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นในภายหลัง ในทางปฏิบัติ โปรโตคอลการทดลองจะระบุการนัดหมายที่เกินกว่าช่วงสิ้นสุดของการเพิ่มขนาดยา: การตรวจตาประจำปีและการทดสอบการมองเห็น รวมถึงการตรวจเลือดที่จำเป็น จะดำเนินต่อไปเป็นเวลาหลายปี สิ่งนี้ช่วยให้มั่นใจได้ถึง "ตาข่ายความปลอดภัย" – หากมีปัญหาที่หายาก (เช่น พาหะไวรัสที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางจีโนม) เกิดขึ้น ก็จะถูกตรวจพบ

โดยสรุป การทดลองการบำบัดโรคต้อหินด้วยการปรับเปลี่ยนยีนหรือเซลล์ที่กำลังจะเริ่มต้นในเดือนเมษายน 2569 จะเกี่ยวข้องกับการใช้พาหะไวรัสหรือเซลล์ที่คัดเลือกมาอย่างระมัดระวัง, เป้าหมายระดับโมเลกุลที่ชัดเจน (เช่น CNTF, BDNF, MYOC, AQP1, ปัจจัยเมทริกซ์นอกเซลล์) และการเพิ่มขนาดยาทีละขั้นตอน จะมีการติดตามความเป็นภูมิคุ้มกันด้วยการตรวจวิเคราะห์แอนติบอดีในเลือดและการประเมินระดับการอักเสบของดวงตา (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). การส่งยาจะเป็นการผ่าตัด (การฉีดเข้าช่องวุ้นตาหรือช่องหน้าลูกตา หรือการฝัง) ภายใต้สภาวะปลอดเชื้อ กลุ่มควบคุมจะนิยมแนวทางหน่วงเวลาการรักษาหรือการดูแลมาตรฐานมากกว่าการผ่าตัดจำลองที่มีความเสี่ยง (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). และผู้เข้าร่วมการทดลองทั้งหมดจะเข้ารับการติดตามความปลอดภัยเป็นเวลาหลายปี บ่อยครั้งในทะเบียน เพื่อให้มั่นใจถึงสุขภาพตาในระยะยาว มาตรการเหล่านี้เป็นไปตามคำแนะนำปัจจุบันสำหรับการทดลองยีนและเซลล์ และมีเป้าหมายเพื่อเพิ่มความปลอดภัยของผู้ป่วยให้สูงสุดในขณะที่ทดสอบการรักษาโรคต้อหินที่เป็นนวัตกรรมใหม่เหล่านี้

แหล่งที่มา: บทวิจารณ์และเอกสารคำแนะนำล่าสุดเกี่ยวกับการบำบัดด้วยยีน/เซลล์ในดวงตาถูกนำมาใช้เพื่ออธิบายการทดลองเหล่านี้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.reviewofophthalmology.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).