เมทฟอร์มิน, ราปาไมซิน และยาทางด้านเจโรไซน์: ผลลัพธ์ต่อดวงตา

บทนำ

การสูญเสียการมองเห็นที่เกี่ยวข้องกับอายุจาก จอประสาทตาเสื่อม (AMD), ต้อหิน, และ เบาหวานขึ้นจอประสาทตา (DR) มักเชื่อมโยงกับชีววิทยาของความชรา นักวิจัยกำลังสำรวจว่ายาที่ทราบกันว่าส่งผลต่อความชรา ซึ่งเรียกว่า สารป้องกันความชรา (geroprotectors) อาจช่วยปกป้องดวงตาได้หรือไม่ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ยาเช่น เมทฟอร์มิน, ราปาไมซิน (และ "ราปาล็อกส์" ที่เกี่ยวข้อง), สารยับยั้ง SGLT2, อะคาร์โบส, และ เซโนลิติกส์ ใหม่ๆ ได้รับความสนใจ สารเหล่านี้ส่งผลต่อกลไกสำคัญของความชรา เช่น เครือข่ายการส่งสัญญาณ mTOR, การกินตัวเองของเซลล์ (autophagy), สุขภาพของไมโทคอนเดรีย, และ การแก่ของเซลล์ (cellular senescence) ในบทความนี้ เราจะทบทวนสิ่งที่ทราบเกี่ยวกับยาเจโรไซน์เหล่านี้และผลกระทบต่อ AMD, ต้อหิน และ DR – โดยสรุปผลการศึกษาประชากร การทดลองในห้องปฏิบัติการ และการทดลองในระยะแรก จากนั้นเราจะเปรียบเทียบสัญญาณจากการสังเกตกับข้อมูลจากการแทรกแซง และเสนอประเด็นสำคัญสำหรับการทดลองที่มุ่งเน้นดวงตาในอนาคต

เมทฟอร์มินกับสุขภาพดวงตา

เมทฟอร์มิน เป็นยาเบาหวานที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย ซึ่งยังกระตุ้น AMP-activated kinase (AMPK), เลียนแบบการจำกัดแคลอรี่, และสามารถลดความเครียดของเซลล์ได้ ยามีผลต่อ การกินตัวเองของเซลล์ (autophagy) (กระบวนการทำความสะอาดของเซลล์), ปรับปรุงการทำงานของไมโทคอนเดรีย, ลดการอักเสบ, และแม้กระทั่งส่งผลต่อเซลล์ที่แก่ตัวแล้ว (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การกระทำเหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงประโยชน์ที่เป็นไปได้สำหรับโรคตาที่เกี่ยวข้องกับอายุ

เมทฟอร์มินกับ AMD

การศึกษาเชิงสังเกตชี้ให้เห็นว่าผู้ใช้เมทฟอร์มินมีอัตราการเกิด AMD ต่ำกว่า การวิเคราะห์เมตตา (meta-analysis) ล่าสุดของผู้คนกว่า 2.6 ล้านคนพบว่าการใช้เมทฟอร์มินมีความสัมพันธ์กับโอกาสการเกิด AMD ลดลงประมาณ 14% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ประโยชน์นี้ปรากฏทั้งในผู้ป่วยเบาหวานและผู้ที่ไม่มีเบาหวาน ตัวอย่างเช่น การศึกษาเชิงย้อนหลังขนาดใหญ่ในจีนพบว่าผู้ป่วยเบาหวานที่ใช้เมทฟอร์มินในระยะยาวเพียง 15.8% เท่านั้นที่เป็น AMD เทียบกับ 45.2% ของผู้ที่ไม่ใช้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในหนูที่มีความเสียหายของจอประสาทตาคล้าย AMD การรักษาเบาหวานด้วยเมทฟอร์มินช่วยชะลอการเสื่อมของจอประสาทตา (คล้ายกับราปาไมซินในหนู OXYS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

อย่างไรก็ตาม การติดตามผลการศึกษาป้องกันเบาหวานแบบสุ่มคล้ายการทดลอง พบว่า ไม่มีความแตกต่าง ในอัตราการเกิด AMD ระหว่างกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยเมทฟอร์มินและกลุ่มควบคุมหลังจาก 16 ปี (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่าสัญญาณจากการสังเกตอาจทำให้เข้าใจผิดได้: อคติในการเลือกผู้ใช้เมทฟอร์มิน (เช่น ผู้ป่วยเบาหวานที่อายุน้อยกว่าและสุขภาพดีกว่า) อาจอธิบายส่วนหนึ่งของประโยชน์ที่เห็นได้ชัด ดังนั้น แม้จะมีหลายการศึกษาที่ชี้ให้เห็นถึงการป้องกัน แต่ข้อมูลจากการทดลองระยะยาวเพียงอย่างเดียว ไม่ ยืนยันผลของเมทฟอร์มินต่อ AMD

เมทฟอร์มินกับต้อหิน

การศึกษาขนาดใหญ่หลายชิ้นเชื่อมโยงเมทฟอร์มินกับความเสี่ยงต้อหินที่ต่ำลง ในการศึกษาประชากรชาวดัตช์ ผู้ป่วยเบาหวานที่ใช้เมทฟอร์มินมีอุบัติการณ์ของต้อหินมุมเปิดต่ำกว่าผู้ป่วยเบาหวานที่ไม่ได้รับการรักษาอย่างมาก (ความเสี่ยงตลอดชีวิตประมาณ 1.5% เทียบกับ 7.2% ในผู้ที่ไม่มีเบาหวาน) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในกลุ่มผู้ป่วยเบาหวาน 18,000 คนในสหรัฐฯ ผู้ใช้เมทฟอร์มินมีโอกาสเป็นต้อหินประมาณหนึ่งในสามของผู้ที่ไม่ใช้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การวิจัยเชิงกลไกรองรับเรื่องนี้: ในหนูที่มีความเสียหายของจอประสาทตา เมทฟอร์มินรักษาสภาพเซลล์ประสาทแกงเกลียนในจอประสาทตา (ซึ่งเป็นส่วนประกอบของเส้นประสาทตา) โดยกระตุ้นการกินตัวเองของเซลล์และการควบคุมคุณภาพไมโทคอนเดรีย (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในทางคลินิก ผู้ป่วยเบาหวานที่เป็นต้อหินและใช้เมทฟอร์มินไม่พบการลดลงของลานสายตาในช่วง 6 เดือน ขณะที่ผู้ที่ใช้อินซูลินมีอาการแย่ลง (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

อย่างไรก็ตาม ไม่ใช่ทุกการศึกษาที่เห็นด้วย การติดตามผล 6 ปีของกลุ่มประชากรตาในอินเดียไม่พบความแตกต่างในอุบัติการณ์ของต้อหินระหว่างผู้ป่วยเบาหวานที่ใช้เมทฟอร์มินและผู้ที่ไม่ใช้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ความแตกต่างในประชากร การควบคุมเบาหวาน และคำจำกัดความของต้อหิน อาจอธิบายผลลัพธ์ที่หลากหลายนี้ โดยสรุป การทำงานในการปกป้องระบบประสาทของเมทฟอร์มิน (ผ่าน AMPK และ autophagy) ทำให้เป็นทางเลือกการรักษาต้อหินที่น่าสนใจ แต่ยังขาดหลักฐานทางคลินิกที่ชัดเจน

เมทฟอร์มินกับเบาหวานขึ้นจอประสาทตา

ฤทธิ์ลดน้ำตาลในเลือดและต้านการอักเสบของเมทฟอร์มินอาจชะลอเบาหวานขึ้นจอประสาทตาได้ การศึกษาในขั้นก่อนคลินิกชี้ว่ามันช่วยลดการอักเสบในจอประสาทตาและความเครียดออกซิเดชัน จากการสังเกต การศึกษาบางชิ้นพบว่าการใช้เมทฟอร์มินมีความสัมพันธ์กับการเกิดจอประสาทตาเสื่อมน้อยลงในผู้ป่วยเบาหวาน แม้ว่าหลักฐานจะไม่แข็งแกร่งเท่ากับ AMD หรือต้อหิน การทบทวนแบบครอบคลุม (umbrella review) ล่าสุดไม่พบความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างเมทฟอร์มินกับการลดความเสี่ยง DR ในผู้ป่วยเบาหวาน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) อย่างไรก็ตาม การวิจัยพื้นฐานแสดงให้เห็นว่าเมทฟอร์มินสามารถลดความเสียหายจากระดับน้ำตาลสูงในเซลล์จอประสาทตาได้ ตัวอย่างเช่น ในหนูที่เป็นเบาหวาน เมทฟอร์มินช่วยป้องกันการรั่วไหลของอุปสรรคเลือด-จอประสาทตาได้บางส่วน (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) โดยรวมแล้ว เมทฟอร์มินยังคงเป็นตัวเลือกที่ควรค่าแก่การทดสอบในการทดลอง DR แต่ข้อมูลทางคลินิกที่มีคุณภาพสูงยังคงมีน้อย

ราปาไมซิน (ราปาล็อกส์) กับความชราของดวงตา

ราปาไมซิน และยาที่เกี่ยวข้อง (เอเวอโรลิมัส, ไซโรลิมัส) จะยับยั้ง mTOR โดยตรง ซึ่งเป็นเอนไซม์คิเนสสำคัญที่ตรวจจับสารอาหาร การยับยั้ง mTOR เป็นกลไกที่รู้จักกันดีในการยืดอายุ: ราปาไมซินช่วยยืดอายุขัยในสัตว์หลายชนิดและยับยั้งการแก่ของเซลล์ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในดวงตา กิจกรรมของ mTOR มีแนวโน้มเพิ่มขึ้นตามอายุและในภาวะของโรค (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การยับยั้ง mTOR ด้วยราปาล็อกส์ช่วยส่งเสริมการกินตัวเองของเซลล์, ลดความเครียดออกซิเดชัน, และสามารถลดสัญญาณการแก่ตัวที่เกิดจากการอักเสบ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

ราปาไมซินกับ AMD

การศึกษาในสัตว์ชี้ว่าราปาไมซินป้องกันการเปลี่ยนแปลงที่คล้าย AMD ได้ ในหนูที่มีการเร่งการแก่ (แบบจำลองของ AMD ชนิดแห้ง) ราปาไมซินที่ให้ทางปากช่วยลดการพัฒนาและความรุนแรงของรอยโรคในจอประสาทตาได้อย่างมาก (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) ช่วยกำจัดเซลล์ที่ผิดปกติในชั้นจอประสาทตาเม็ดสี (RPE), รักษาเซลล์รับแสง, และป้องกันการหดตัวของเซลล์ประสาท (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) ในเซลล์ RPE ของมนุษย์ที่เพาะเลี้ยงและถูกกระตุ้นด้วยน้ำตาลสูง การยับยั้ง mTOR ช่วยลดความเสียหายจากออกซิเดชัน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

อย่างไรก็ตาม การทดลองในมนุษย์เกี่ยวกับราปาล็อกส์ใน AMD ยังไม่แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ การทดลองระยะที่ I/II ที่ทดสอบการฉีดไซโรลิมัสใต้เยื่อบุตาในภาวะจอประสาทตาฝ่อทางภูมิศาสตร์ (AMD ชนิดแห้ง) พบว่ายาปลอดภัยแต่ ไม่ ชะลอการเติบโตของรอยโรคหรือการสูญเสียการมองเห็น (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การทดลองที่กำลังดำเนินอยู่กำลังประเมินยาที่คล้ายราปาไมซินสำหรับ AMD แต่จนถึงขณะนี้ยังไม่มีหลักฐานทางคลินิกที่ยืนยันถึงประโยชน์ อาจเป็นไปได้ว่าการยับยั้ง mTOR เพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอ หรืออาจจำเป็นต้องมีการส่งยา/ระยะเวลาที่แตกต่างกัน

ราปาไมซินกับต้อหิน

ต้อหินมีลักษณะคล้ายกับโรคความเสื่อมของระบบประสาทและเกี่ยวข้องกับการตายของ RGC ซึ่งส่วนหนึ่งเกิดจากความเครียดออกซิเดชัน การทดลองชี้ว่าราปาไมซินสามารถปกป้อง RGC ได้ ในแบบจำลองความเสียหายของจอประสาทตาจากเบาหวานหรือภาวะขาดเลือด การยับยั้ง mTOR ช่วยลดการตายของเซลล์และการอักเสบในจอประสาทตา (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ราปาไมซินยังยับยั้งปัจจัยการสร้างหลอดเลือดใหม่ ซึ่งอาจช่วยต้อหินรองบางชนิด (เช่น ต้อหินจากหลอดเลือดงอกใหม่) แต่ยังไม่ได้รับการพิสูจน์ ยังไม่มีการทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับราปาไมซินสำหรับต้อหิน แต่แนวคิดเรื่องสารยับยั้ง mTOR ในฐานะสารปกป้องระบบประสาทในต้อหินกำลังอยู่ระหว่างการพิจารณา

ราปาไมซินกับเบาหวานขึ้นจอประสาทตา

เนื่องจาก DR เกี่ยวข้องกับภาวะน้ำตาลในเลือดสูงเรื้อรังและการอักเสบ mTOR จึงมีส่วนเกี่ยวข้องในพยาธิวิทยาของโรค ในสัตว์ที่เป็นเบาหวาน สารยับยั้ง mTOR ช่วยลดการรั่วไหลของหลอดเลือดในจอประสาทตาและการสูญเสียเซลล์ประสาท (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การทดลองทางคลินิกขนาดเล็กได้ให้ราปาไมซินชนิดรับประทานแก่ผู้ป่วยภาวะจอประสาทตาบวมจากเบาหวาน (swelling) และพบว่าปลอดภัยแต่มีประสิทธิภาพที่ไม่แน่นอน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) โดยรวมแล้ว หลักฐานในส่วนนี้ยังเป็นเพียงเบื้องต้นมาก อุปสรรคที่ใหญ่ที่สุดสำหรับราปาล็อกส์คือผลกดภูมิคุ้มกัน ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยบางรายที่ได้รับราปาไมซินอาจเกิดแผลในปากหรือมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อ ซึ่งจำกัดปริมาณยา การศึกษาในอนาคตอาจพิจารณาการส่งยาแบบเฉพาะเจาะจงที่ดวงตา หรือสารใหม่ที่ปรับแต่ง mTOR ได้อย่างละเอียด

สารยับยั้ง SGLT2 กับโรคตา

สารยับยั้ง SGLT2 (เช่น เอ็มปากลิฟโลซิน, คานากลิฟโลซิน, ดาปากลิฟโลซิน) เป็นยาเบาหวานที่ออกฤทธิ์ที่ไตเพื่อลดระดับน้ำตาลในเลือดและความดันโลหิต นอกจากนี้ยังช่วยลดภาวะแทรกซ้อนที่หัวใจและไตจากเบาหวาน ผลงานวิจัยล่าสุดชี้ว่าสารยับยั้ง SGLT2 อาจมีประโยชน์ต่อดวงตาด้วยเช่นกัน

สารยับยั้ง SGLT2 กับเบาหวานขึ้นจอประสาทตา

การศึกษาเชิงสังเกตขนาดใหญ่แสดงให้เห็นว่าการใช้สารยับยั้ง SGLT2 มีความเชื่อมโยงกับ DR ที่ น้อยลง ในกลุ่มผู้ป่วยชาวไต้หวันทั่วประเทศ (3.5 ล้านคน) ผู้ป่วยที่ใช้สารยับยั้ง SGLT2 มีอัตราการเกิด DR ที่เป็นอันตรายต่อการมองเห็นต่ำกว่าผู้ที่ใช้ยาเบาหวานอื่นๆ อย่างมีนัยสำคัญ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การวิเคราะห์เมตาของการศึกษาในโลกจริงยังพบว่ามีการลดลงของการดำเนินไปของ DR และ DR ที่เป็นอันตรายต่อการมองเห็นได้ถึงประมาณ 30% ด้วยการรักษาด้วย SGLT2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) อย่างไรก็ตาม การทดลองแบบสุ่มเกี่ยวกับผลของ SGLT2 ต่อ DR ยังไม่สามารถสรุปได้ในขณะนี้ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) ส่วนหนึ่งเป็นเพราะการทดลองเบาหวานที่มีอยู่ไม่ได้มุ่งเน้นที่ดวงตา

ที่สำคัญคือ การวิจัยในห้องปฏิบัติการแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้ง SGLT2 อาจปกป้องจอประสาทตาได้โดยตรง ในหนูที่เป็นเบาหวาน ดาปากลิฟโลซินช่วยลดความเสียหายของเส้นเลือดฝอยและการสูญเสียเซลล์ประสาทในจอประสาทตา (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) ดาปากลิฟโลซินยังเพิ่มระดับ FGF21 ซึ่งเป็นปัจจัยที่ทราบกันดีว่ามีฤทธิ์ต้านความชราในดวงตา (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) การศึกษาอื่นพบว่า SGLT2 มีอยู่ในเซลล์เพอริไซต์ในจอประสาทตา (เซลล์ที่ค้ำจุนหลอดเลือด) และการยับยั้ง SGLT2 ช่วยลดความเครียดออกซิเดชันและการอักเสบในหลอดเลือดจอประสาทตา (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในแบบจำลอง DR ในสัตว์ต่างๆ สารยับยั้ง SGLT2 ช่วยลดการผลิต VEGF และการรั่วไหลของหลอดเลือด (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ผลการวิจัยเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่ายา SGLT2 ทำงานนอกเหนือจากการควบคุมน้ำตาล – โดยการปรับปรุงการไหลเวียนของเลือดในจอประสาทตา, ลดสัญญาณความเครียด, และทำให้เส้นเลือดฝอยคงที่

การทดลองทางคลินิกขนาดเล็ก (กำลังดำเนินอยู่ในอียิปต์) กำลังสุ่มผู้ป่วยเบาหวานที่มี DR ระยะเริ่มต้นให้เพิ่มสารยับยั้ง SGLT2 (ดาปากลิฟโลซิน 10 มก.) เทียบกับการดูแลมาตรฐาน (clinicaltrials.gov) หากผลเป็นบวก การทดลองดังกล่าวสามารถแสดงให้เห็นว่า SGLT2i ชะลอการดำเนินไปของ DR ทำให้เป็นยาที่ "ปกป้องจอประสาทตา" อย่างแท้จริง

สารยับยั้ง SGLT2 กับ AMD

บางการศึกษาได้พิจารณาสารยับยั้ง SGLT2 สำหรับ AMD ในฐานข้อมูลไต้หวันเดียวกัน ผู้ใช้ SGLT2 ใหม่มีความเสี่ยงในการเกิด AMD ต่ำกว่าผู้ป่วยที่คล้ายกันที่ไม่ใช้ SGLT2i ประมาณ 30% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) การศึกษาแบบสหสถาบันยังรายงานว่าผู้ป่วยเบาหวานที่ใช้สารยับยั้ง SGLT2 มีความเสี่ยงต่อ AMD ต่ำกว่าผู้ที่ใช้สารยับยั้ง DPP-4 อย่างมีนัยสำคัญ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ผลการป้องกันดูเหมือนจะแข็งแกร่งที่สุดสำหรับ AMD ชนิดแห้ง (โอกาสลดลงประมาณ 40%) สาเหตุยังไม่ชัดเจน แต่อาจเกี่ยวข้องกับการปรับปรุงเมตาบอลิซึมโดยรวม (การผันผวนของน้ำตาลและการอักเสบน้อยลง) หรือความดันโลหิตและสุขภาพหลอดเลือดที่ดีขึ้น

ยังไม่มีการทดลองทางคลินิกที่ทดสอบสารยับยั้ง SGLT2 เพื่อป้องกัน AMD โดยเฉพาะ อย่างไรก็ตาม หลักฐานเชิงสังเกตที่สะสมมาน่าสนใจ เมื่อพิจารณาว่ายา SGLT2 โดยทั่วไปปลอดภัย และแนวทางปฏิบัติของสหรัฐฯ แนะนำให้ใช้สำหรับผู้ป่วยเบาหวานมากขึ้น การป้องกัน AMD ที่เป็นไปได้จึงเป็นแรงจูงใจเพิ่มเติมสำหรับแพทย์และผู้ป่วย

สารยับยั้ง SGLT2 กับต้อหิน

มีข้อมูลเกี่ยวกับ SGLT2i สำหรับต้อหินน้อยมาก อาจมีการคาดเดาว่าผลลดความดันโลหิตและขับปัสสาวะอาจลดความดันลูกตาได้เล็กน้อย แต่ยังไม่มีการศึกษาใดที่ยืนยันเรื่องนี้ การวิจัยเกี่ยวกับยา SGLT2 ได้มุ่งเน้นไปที่ DR และ AMD มากกว่าต้อหิน ดังนั้นสาขานี้ยังคงเปิดกว้าง

อะคาร์โบสกับความชราของดวงตาจากเบาหวาน

อะคาร์โบส เป็นยาเบาหวานรุ่นเก่าที่ช่วยชะลอการดูดซึมคาร์โบไฮเดรตในลำไส้ ยาช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือดที่พุ่งสูงขึ้นหลังมื้ออาหารได้อย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งตามทฤษฎีแล้วควรลด ผลิตภัณฑ์ไกลเคชั่นขั้นสูง (AGEs) และความเครียดออกซิเดชันในหลอดเลือด อะคาร์โบสมีความเชื่อมโยงกับการยืดอายุขัยในการศึกษาในหนูบางส่วน (ซึ่งเชื่อว่าเป็นสารเลียนแบบการจำกัดแคลอรี่) แต่ข้อมูลในมนุษย์ยังมีจำกัด

ในจอประสาทตา ผลหลักของอะคาร์โบสคือการลดการสัมผัสกับกลูโคส ในการทดลองในหนูเบาหวาน อะคาร์โบสช่วยป้องกันการหนาตัวของเยื่อหุ้มเส้นเลือดฝอยในจอประสาทตา (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่นำไปสู่การรั่วไหลและความเสียหาย การศึกษาในหนูอีกชิ้นพบว่าอะคาร์โบสช่วยกลับภาวะการไหลเวียนของเลือดที่ผิดปกติที่พบในเบาหวานขึ้นจอประสาทตาระยะเริ่มต้นได้ส่วนใหญ่ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) ผลการวิจัยเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการลดระดับน้ำตาลที่พุ่งสูงขึ้นสามารถปกป้องหลอดเลือดขนาดเล็กในดวงตาได้

อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการศึกษาทางคลินิกขนาดใหญ่ในมนุษย์ที่เชื่อมโยงอะคาร์โบสกับผลลัพธ์ทางสายตา เนื่องจากอะคาร์โบสทำงานเฉพาะในระบบทางเดินอาหารและมักจะมีประสิทธิภาพน้อยกว่ายาใหม่ๆ ผลต่อดวงตาจึงยังไม่ได้รับการจัดลำดับความสำคัญในการวิจัย อาจยังคงคุ้มค่าที่จะศึกษาอะคาร์โบสในผู้ป่วยเบาหวานที่มีความเสี่ยงสูง (เช่น การใช้ร่วมกับสารอื่นๆ) เพื่อดูว่าความเสียหายของหลอดเลือดขนาดเล็กสามารถชะลอได้หรือไม่ สำหรับตอนนี้ อะคาร์โบสเป็นยาเสริมสำหรับจอประสาทตาที่มีแนวโน้มดี โดยส่วนใหญ่ผ่านฤทธิ์ลดน้ำตาลในเลือด

เซโนลิติกส์กับความชราของดวงตา

เซลล์แก่ (Senescent cells) คือเซลล์ที่มีอายุมากขึ้นซึ่งไม่แบ่งตัวอีกต่อไปและหลั่งสัญญาณการอักเสบ (SASP factors) เซลล์เหล่านี้สะสมอยู่ในเนื้อเยื่อที่แก่ชรา รวมถึงดวงตา และมีส่วนทำให้เกิดโรค ยาเซโนลิติก (Senolytic drugs) จะเลือกทำลายเซลล์ที่แก่ชรา ทำให้ลดสภาพแวดล้อมที่อักเสบและเป็นพิษเหล่านั้น

การวิจัยแสดงให้เห็นว่าเซลล์แก่ปรากฏใน จอประสาทตาเม็ดสี (RPE) และจอประสาทตาส่วนประสาทในภาวะ AMD, ต้อหิน และ DR ตัวอย่างเช่น RPE ของมนุษย์ที่มีอายุและจอประสาทตาของสัตว์ตระกูลลิงมีเครื่องหมายของการแก่ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในหนู AMD ที่เร่งด้วยรังสีเอกซ์ เซลล์ RPE ที่แก่แล้วเป็นตัวขับเคลื่อนการเสื่อมสภาพ ในการศึกษาที่พลิกวงการ การกำจัดเซลล์ RPE ที่แก่ด้วยเซโนลิติกแบบเฉพาะเจาะจง (สารยับยั้ง MDM2–p53) ช่วยให้จอประสาทตาฟื้นตัวและหยุดการสูญเสียการมองเห็นในหนูแบบจำลอง AMD ได้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) สิ่งนี้ให้หลักฐานแนวคิดที่แข็งแกร่ง: การกำจัดเซลล์แก่ในจอประสาทตาสามารถชะลอหรือย้อนกลับการเสื่อมสภาพได้บางส่วน

ในโรคตาจากเบาหวาน การแก่ตัวของเซลล์ก็มีบทบาทเช่นกัน ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงและความเครียดใน DR สามารถกระตุ้นให้เซลล์หลอดเลือดในจอประสาทตาแก่ก่อนวัยได้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การทบทวนแบบจำลอง DR ตั้งข้อสังเกตว่าการกำจัดเซลล์จอประสาทตาที่แก่ (ด้วยเซโนลิติกส์เช่น dasatinib+quercetin หรือ navitoclax) อาจป้องกันความเสียหายของเส้นเลือดฝอยและการสร้างหลอดเลือดใหม่ที่ผิดปกติได้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) แท้จริงแล้ว สารใหม่ UBX-1325 ซึ่งมุ่งเป้าไปที่เซลล์แก่โดยเฉพาะกำลังถูกทดสอบ: ข้อมูลเบื้องต้นในภาวะจอประสาทตาบวมจากเบาหวานและ AMD ชนิดเปียกแสดงให้เห็นการมองเห็นที่ดีขึ้นหลังการฉีด UBX-1325 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในแบบจำลองในห้องปฏิบัติการ UBX-1325 กำจัดเซลล์แก่, ลดการสร้างหลอดเลือดใหม่และการรั่วไหลในจอประสาทตา, และเพิ่มการตอบสนองต่อสารยับยั้ง VEGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

ต้อหินยังเชื่อมโยงกับการแก่ของเซลล์ ความดันลูกตาที่สูงสามารถกระตุ้นความเครียดและการแก่ของเซลล์ประสาทแกงเกลียนในจอประสาทตาและเซลล์เกลียได้ ในแบบจำลองต้อหินในหนู การฆ่าเซลล์จอประสาทตาที่แก่ด้วย dasatinib ช่วยรักษาสภาพเซลล์ประสาทแกงเกลียนที่เหลืออยู่และการทำงานของการมองเห็นได้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในมนุษย์ การศึกษาเชิงย้อนหลังขนาดเล็กในผู้ป่วยต้อหินที่บังเอิญใช้ยาเซโนลิติก (ด้วยเหตุผลอื่น) ไม่พบอันตราย: การมองเห็นและความดันลูกตาคงที่ และการสูญเสียลานสายตาไม่เร่งขึ้นเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ผลงานนี้ชี้ให้เห็นว่าเซโนลิติกปลอดภัยต่อดวงตาและอาจมีฤทธิ์ในการป้องกันด้วยซ้ำ

สารประกอบเซโนลิติกหลายชนิดเป็นที่น่าสนใจ นอกเหนือจาก UBX-1325 แล้ว ยังมี dasatinib (ยาต้านมะเร็ง) ร่วมกับ quercetin (สารฟลาโวนอยด์จากพืช), fisetin, navitoclax และอื่นๆ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) บางชนิด (เช่น fisetin) กำลังถูกทดสอบในการทดลองในมนุษย์สำหรับภาวะที่เกี่ยวข้องกับอายุต่างๆ ยังไม่มีชนิดใดที่ได้รับการอนุมัติสำหรับโรคตา แต่เนื่องจากเซโนลิติกมุ่งเป้าไปที่สาเหตุหลักของพยาธิสภาพของความชราหลายอย่าง จึงมีความกระตือรือร้นมากขึ้นในการทดสอบใน AMD, DR และต้อหิน – โดยใช้จุดสิ้นสุดทางกายวิภาคและหน้าที่การทำงาน

หลักฐานเชิงสังเกตเทียบกับหลักฐานจากการแทรกแซง

โดยรวมแล้ว การศึกษาเชิงสังเกต มักจะชี้ให้เห็นว่ายาป้องกันความชราอาจชะลอโรคตาได้ แต่ การทดลองทางคลินิก จนถึงขณะนี้ยังให้ผลที่ไม่ชัดเจน ตัวอย่างเช่น:

• เมทฟอร์มิน: การศึกษาแบบกลุ่มประชากรขนาดใหญ่หลายชิ้นชี้ว่าการใช้เมทฟอร์มินมีความเสี่ยงต่อ AMD และต้อหินต่ำลง (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) แต่ข้อมูลจากการศึกษาป้องกันเบาหวานที่คล้ายการทดลองเพียงชิ้นเดียวไม่แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ต่อ AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

• สารยับยั้ง SGLT2: การวิเคราะห์เมตาของการทดลองไม่พบการลด DR อย่างมีนัยสำคัญ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) ทว่ากลุ่มผู้ป่วย "ในโลกจริง" ขนาดใหญ่กลับพบการป้องกันอย่างมีนัยสำคัญ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ผลการทดลองที่เป็นกลางหรืออ่อนแอควบคู่ไปกับประโยชน์เชิงสังเกตที่แข็งแกร่ง คล้ายกับเมทฟอร์มินใน AMD

• ราปาไมซิน: ข้อมูลในสัตว์แข็งแกร่ง แต่การทดลองในมนุษย์สำหรับ AMD และ DR ยังไม่เป็นที่น่าพอใจ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ความเป็นพิษของราปาล็อกส์ยังทำให้การตีความซับซ้อนขึ้น

• อะคาร์โบส: เท่าที่เราทราบยังไม่มีการทดลองในมนุษย์สำหรับผลลัพธ์ทางสายตา มีเพียงข้อมูลจากสัตว์

• เซโนลิติกส์: มีเพียงข้อมูลในมนุษย์ในระยะเริ่มต้นเท่านั้น (เช่น รายงาน UBX-1325 และการศึกษาเชิงย้อนหลังในต้อหิน) แต่ผลการทดลองก่อนคลินิกนั้นมีแนวโน้มที่ดี (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

โดยสรุป สัญญาณยังผสมผสานกัน ข้อมูลเชิงสังเกตอาจมีปัจจัยรบกวน (ผู้ป่วยที่สุขภาพดีกว่าได้รับเมทฟอร์มิน หรือผู้ที่ใช้ SGLT2i อาจมีข้อได้เปรียบอื่นๆ) จำเป็นต้องมีการทดลองที่เข้มงวดโดยมีจุดสิ้นสุดทางสายตา เพื่อยืนยันว่ายาเหล่านี้ชะลอความชราของดวงตาได้อย่างแท้จริงหรือไม่

การทดลองและลำดับความสำคัญในอนาคต

เพื่อทดสอบสมมติฐาน "การปกป้องจากความชรา" ในดวงตาอย่างเข้มงวด จำเป็นต้องมีการทดลองที่ออกแบบมาอย่างดี นี่คือแนวคิดสำคัญ:

• การทดลองเมทฟอร์มิน: สุ่มผู้สูงอายุ (มีหรือไม่มีเบาหวาน) ให้ได้รับเมทฟอร์มินเทียบกับยาหลอก และติดตามผลลัพธ์ทางสายตา ตัวอย่างเช่น การทดลองในผู้ป่วย AMD ระยะเริ่มต้นสามารถวัดการดำเนินไปสู่ AMD ระยะท้าย หรือการลดลงของความคมชัดของการมองเห็น ในทำนองเดียวกัน การทดลองในผู้ที่สงสัยว่าเป็นต้อหินสามารถประเมินว่าเมทฟอร์มินชะลอความเสียหายของเส้นประสาทตาได้หรือไม่ (เช่น การบางลงของชั้นใยประสาทโดย OCT หรือการสูญเสียลานสายตา) การติดตามผลโครงการป้องกันเบาหวานชี้ว่าเมทฟอร์มินไม่ลด AMD ในช่วงประมาณ 15 ปี (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) แต่การทดลองที่มุ่งเน้นในระยะสั้นกับผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงยังคงน่าสนใจ

• การทดลองราปาไมซิน/ราปาล็อกส์: การศึกษาเฟส II ขนาดเล็กของราปาล็อกส์ชนิดรับประทานหรือฉีดใน AMD ชนิดแห้งหรือต้อหินสามารถวัดการเปลี่ยนแปลงทางกายวิภาคหรือการดำเนินไปของลานสายตา ตัวอย่างเช่น การทดลองราปาไมซินชนิดรับประทานในปริมาณต่ำใน AMD ที่กำลังดำเนินไป (ระยะเริ่มต้นหรือปานกลาง) อาจติดตามขนาดของดรูเซนหรือ GA growth บน OCT หรือการทดลองต้อหินอาจเพิ่มราปาไมซินเข้ากับการรักษาลดความดันมาตรฐานและติดตามลานสายตา การส่งยาเข้าสู่ดวงตา (การฉีดเข้าวุ้นตา, ใต้เยื่อบุตา) ก็เป็นไปได้ – ระบบส่งยาในอนาคต (เช่น ราปาล็อกส์แบบแคปซูล) อาจช่วยให้มีการปลดปล่อยยาในระยะยาว

• การทดลองสารยับยั้ง SGLT2: ต่อยอดจากการทดลองดาปากลิฟโลซินของอียิปต์ (clinicaltrials.gov) การศึกษาเพิ่มเติมควรใช้จุดสิ้นสุดของ DR การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมแบบหลายศูนย์สามารถเปรียบเทียบ SGLT2i กับยาเบาหวานอื่นๆ (หรือยาหลอกเพิ่มเติมจากการรักษาพื้นฐาน) และวัด DR โดยการให้คะแนนจอประสาทตาหรือ OCT เนื่องจาก SGLT2i เป็นการรักษามาตรฐานสำหรับการป้องกันโรคหัวใจ/ไตในผู้ป่วยเบาหวานอยู่แล้ว การเพิ่มการตรวจตาในการทดลองเหล่านั้น (หรือการทดลองเฉพาะทางตา) จะช่วยชี้แจงประโยชน์ต่อดวงตาของยาเหล่านี้

• อะคาร์โบสและสารปรับระดับน้ำตาลอื่นๆ: จากข้อมูลในสัตว์ อาจมีการทดสอบอะคาร์โบสหรือยาอื่นๆ ที่ช่วยชะลอน้ำตาลในผู้ป่วยเบาหวานสำหรับจุดสิ้นสุดของหลอดเลือดขนาดเล็ก ตัวอย่างเช่น การศึกษาในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ที่มีจอประสาทตาเสื่อมระยะเริ่มต้นสามารถประเมินว่าการเพิ่มอะคาร์โบสเข้ากับระบบการรักษาช่วยชะลอการดำเนินไปของรอยโรค (โดยใช้การถ่ายภาพจอประสาทตา) ในระยะเวลา 1-2 ปีได้หรือไม่

• การทดลองเซโนลิติก: เหล่านี้เป็นยาใหม่ล่าสุด UBX-1325 (ขณะนี้อยู่ในเฟส 2) กำลังคืบหน้า แต่เซโนลิติกอื่นๆ เช่น dasatinib+quercetin ก็สามารถลองใช้ได้ การออกแบบการทดลองที่เป็นไปได้คือการใช้การฉีดเข้าตาหรือการให้ยาเซโนลิติกที่ทราบแล้วแก่ผู้ป่วย DR หรือ AMD ระดับปานกลาง จากนั้นติดตามโครงสร้างจอประสาทตา (OCT, การรั่วไหลของหลอดเลือด) และการทำงาน (การมองเห็น) อีกวิธีหนึ่งคือการใช้ประโยชน์จากการทดลองเซโนลิติกที่มีอยู่: ตัวอย่างเช่น การทดลอง fisetin หรือ dasatinib สำหรับภาวะความชราอื่นๆ แต่ยังวัดผลการตรวจตาด้วย สิ่งสำคัญคือการเลือกจุดสิ้นสุดที่เหมาะสม: ผลลัพธ์ในระยะแรก เช่น การลดลงของเครื่องหมายการอักเสบในจอประสาทตา หรือการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดขนาดเล็ก อาจเป็นหนทางไปสู่การทดลองระยะยาวเกี่ยวกับการมองเห็น

ในการทดลองทั้งหมดนี้ ผลลัพธ์ ควรประกอบด้วยทั้งการวัดทางกายวิภาค (การถ่ายภาพ OCT ของจอประสาทตา, การถ่ายภาพหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน, การสแกนเส้นประสาทตา) และการทดสอบการทำงาน (ความคมชัดของการมองเห็น, ลานสายตา, ความไวในการรับรู้ความแตกต่างของแสง) เครื่องหมายชีวภาพของความชราในจอประสาทตา (เช่น การสะสมของโปรตีนดรูเซน, การเปลี่ยนแปลงขนาดของหลอดเลือดจอประสาทตา) และการประเมินคุณภาพชีวิตสามารถเสริมกรณีนี้ได้ ที่สำคัญคือ การออกแบบการทดลองต้องคำนึงถึงลักษณะที่ดำเนินไปช้าของโรคเหล่านี้ – อาจต้องใช้เวลาหลายปีเพื่อเห็นความแตกต่างที่ชัดเจน ดังนั้นเครื่องหมายตัวแทนจึงมีความสำคัญอย่างยิ่ง

สรุป

ยาทางด้านเจโรไซน์ เช่น เมทฟอร์มิน, ราปาไมซิน, สารยับยั้ง SGLT2, อะคาร์โบส, และ เซโนลิติกส์ ที่กำลังเกิดขึ้น แสดงให้เห็นถึงแนวโน้มที่น่าสนใจสำหรับ ความชราของดวงตา การศึกษาในห้องปฏิบัติการเผยให้เห็นว่าสารเหล่านี้สามารถส่งเสริมการกินตัวเองของเซลล์, ปรับปรุงสุขภาพไมโทคอนเดรีย, และกำจัดเซลล์แก่ในจอประสาทตาและเส้นประสาทตาได้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การศึกษาผู้ป่วยขนาดใหญ่ชี้ว่าเมทฟอร์มินและสารยับยั้ง SGLT2 มีความเชื่อมโยงกับอัตราการเกิด AMD และจอประสาทตาเสื่อมที่ต่ำลง (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) อย่างไรก็ตาม "สัญญาณ" ไม่ใช่ "หลักฐาน": ข้อมูลจากการทดลองทางคลินิกเพิ่งจะเริ่มปรากฏ และจนถึงขณะนี้ยังไม่ยืนยันประโยชน์ที่การศึกษาเชิงสังเกตแนะนำไว้อย่างสมบูรณ์ สำหรับตอนนี้ เราสามารถกล่าวได้ว่ายาเหล่านี้เป็น ตัวสร้างสมมติฐาน: พวกมันมุ่งเป้าไปที่กลไกความชราเดียวกันที่ส่งผลต่อเซลล์ในดวงตา แต่เราต้องการ การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม โดยเฉพาะเพื่อทราบว่าพวกมันชะลอการสูญเสียการมองเห็นได้จริงหรือไม่

ลำดับความสำคัญสูงสุดคือการรวมจุดสิ้นสุดทางสายตาเข้ากับการทดลองยาเหล่านี้ บางส่วนกำลังดำเนินการอยู่แล้ว (เช่น ดาปากลิฟโลซินสำหรับจอประสาทตาเสื่อม, UBX-1325 สำหรับ DME/AMD) แนวคิดอื่นๆ ได้แก่ การทดสอบเมทฟอร์มินใน AMD หรือต้อหิน, ราปาไมซินอนาล็อกใน AMD ระยะเริ่มต้น, และเซโนลิติกใหม่ๆ ในโรคตาจากเบาหวาน เมื่อพิจารณาว่าความชราเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักสำหรับภาวะที่ทำให้ตาบอดเหล่านี้ การค้นหายาที่สามารถ "ย้อนเวลา" ให้กับจอประสาทตาหรือเส้นประสาทตาได้อย่างปลอดภัยอาจเปลี่ยนแปลงการดูแลดวงตาในผู้สูงอายุได้ สำหรับตอนนี้ ผู้ป่วยและแพทย์ควรพิจารณาแนวทางการรักษาเหล่านี้ว่ามีแนวโน้มที่ดี แต่ยังไม่ได้รับการพิสูจน์ ในปีต่อๆ ไป การทดลองที่ออกแบบมาอย่างดีโดยใช้ผลลัพธ์ทางสายตาจะมีความสำคัญอย่างยิ่งในการทราบว่าสารป้องกันความชราสามารถปกป้องการมองเห็นของเราได้อย่างแท้จริงเมื่อเราอายุมากขึ้น

เอกสารอ้างอิง: การศึกษาทางคลินิกและก่อนคลินิกเมื่อเร็วๆ นี้ได้ตรวจสอบความเชื่อมโยงเหล่านี้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การทดลองที่กำลังดำเนินอยู่กำลังทดสอบสมมติฐานหลายอย่างที่กล่าวมาข้างต้น