การชราภาพ, ภาวะเซลล์ชรา และโรคต้อหิน

โรคต้อหินเป็นสาเหตุสำคัญของการตาบอดและความเสี่ยงเพิ่มขึ้นตามอายุ ในดวงตาที่สูงวัย เซลล์สามารถเข้าสู่ภาวะเซลล์ชรา (senescent) ซึ่งหมายถึงเซลล์หยุดการแบ่งตัวแต่ยังคงมีชีวิตอยู่ และปล่อยสัญญาณอันตรายที่เรียกว่า senescence-associated secretory phenotype (SASP) ออกมา เซลล์ชราในดวงตาสามารถทำให้อาการของโรครุนแรงขึ้นได้ ตัวอย่างเช่น เซลล์ทราเบคูลาร์เมชเวิร์ก (trabecular meshwork) ที่ชราภาพแล้ว (ตัวกรองที่อยู่ด้านหน้าดวงตา) จะแข็งและอุดตัน ทำให้ความดันลูกตาสูงขึ้น (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในจอประสาทตาและเส้นประสาทตา เซลล์ชราจะปล่อยไซโตไคน์ (เช่น IL-6, IL-8, IL-1β) และเอนไซม์ (MMPs) ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ การปรับโครงสร้างเนื้อเยื่อ และการตายของเซลล์ประสาท (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ปัจจัย SASP เหล่านี้พบได้ในดวงตาของผู้ป่วยต้อหินและในแบบจำลองสัตว์ที่มีความดันลูกตาสูง ซึ่งปัจจัยเหล่านี้กระตุ้นให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์ประสาทจอตา (retinal ganglion cell, RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การพุ่งเป้าไปที่เซลล์เหล่านี้เป็นแนวคิดใหม่: การกำจัดหรือยับยั้งการทำงานของเซลล์เหล่านี้อาจช่วยปกป้องเส้นประสาทตาได้

ภาวะเซลล์ชราในดวงตา

เซลล์ชราสะสมอยู่ในเนื้อเยื่อสำคัญของดวงตา ในทราเบคูลาร์เมชเวิร์ก (TM) ภาวะเซลล์ชราทำให้เมชเวิร์กแข็งตัวขึ้นและเพิ่มความต้านทานต่อการระบายของเหลว (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ซึ่งจะเพิ่มความดันลูกตา ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักของโรคต้อหิน ในมนุษย์ที่เป็นต้อหิน พบว่ามีเซลล์ TM ที่เป็นเซลล์ชรามากขึ้น (โดยมีเอนไซม์เช่น SA-β-gal หรือโปรตีน p16^INK4a และ p21^CIP1 เป็นเครื่องหมาย) เมื่อเทียบกับดวงตาปกติ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ระดับ p16 และ p21 ที่สูงในเซลล์ TM มีความสัมพันธ์กับโรคต้อหิน และเซลล์ TM ที่รอดชีวิตไปจนถึงวัยชรามีจำนวนน้อยลง (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

ในหัวเส้นประสาทตาและจอประสาทตา การชราภาพและความเครียดทำให้ RGCs และเซลล์สนับสนุน (astrocytes, microglia) กลายเป็นเซลล์ชรา เซลล์เหล่านี้จะหลั่งปัจจัย SASP ออกมา ซึ่งได้แก่ ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (IL-6, IL-1β, IL-8), เคมโมไคน์ (CCL2, CXCL5) และเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเอส ซึ่งเป็นพิษต่อเซลล์ประสาทใกล้เคียงและแพร่กระจายภาวะเซลล์ชราไปยังเซลล์ข้างเคียง (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในแบบจำลองหนูที่มีความดันลูกตาสูงและในเนื้อเยื่อต้อหินของมนุษย์ พบระดับ IL-6, IL-1β, IL-8 และเครื่องหมาย SASP อื่นๆ ที่สูงขึ้น ซึ่งเชื่อมโยงกับการอักเสบเรื้อรังและการตายของ RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ดังนั้น ภาวะเซลล์ชราและ SASP จึงมีส่วนทำให้ TM ทำงานผิดปกติและเส้นประสาทตาเสียหายในโรคต้อหิน

เควอซิทินและฟิเซตินในฐานะสารซีโนไลติกส์

ยาซีโนไลติกส์ (senolytic drugs) เป็นสารที่ฆ่าเซลล์ชรา ในขณะที่ซีโนมอร์ฟิกส์ (senomorphics) จะยับยั้งการหลั่งสารอันตรายของเซลล์ชรา เควอซิทินและฟิเซตินเป็นฟลาโวนอยด์ธรรมชาติที่มีฤทธิ์เป็นซีโนไลติกส์หรือซีโนมอร์ฟิกส์ เควอซิทินพบในผักและผลไม้หลายชนิดและเป็นที่รู้จักในฐานะสารต้านอนุมูลอิสระ งานวิจัยแสดงให้เห็นว่าเควอซิทินสามารถกำจัดเซลล์ชราได้อย่างจำเพาะเจาะจงและลด SASP ลงได้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) นอกจากนี้ยังมีคุณสมบัติต้านการอักเสบและต้านอนุมูลอิสระในดวงตาด้วย ในแบบจำลองความเครียดของจอประสาทตา เควอซิทินช่วยเพิ่มเอนไซม์ป้องกัน (เช่น Nrf2 และ HO-1) และลดการตายของเซลล์ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในฐานะซีโนไลติกส์ เควอซิทินจะยับยั้ง NF-κB (ตัวควบคุม SASP ที่สำคัญ) และลดการหลั่ง IL-6 และไซโตไคน์อื่นๆ จากเซลล์ชรา (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

ฟิเซติน ซึ่งเป็นญาติของเควอซิทิน กำลังกลายเป็นซีโนไลติกส์ที่มีประสิทธิภาพ ในรายงานฉบับหนึ่ง ฟิเซตินมีประสิทธิภาพเหนือกว่าเควอซิทินในการฆ่าเซลล์ชราในหลอดทดลองและหนูทดลอง (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การรักษาด้วยฟิเซตินในหนูสูงวัยช่วยลด p16^INK4a และเครื่องหมายอื่นๆ ของภาวะเซลล์ชราในเนื้อเยื่อ ปรับปรุงช่วงอายุสุขภาพ (health span) และยืดอายุขัย (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ฟิเซตินถูกใช้เป็นผลิตภัณฑ์เสริมอาหารอยู่แล้วและดูเหมือนจะปลอดภัย ฤทธิ์ซีโนไลติกส์ที่แข็งแกร่งของมันบ่งชี้ว่ามันอาจกำจัดเซลล์ชราในดวงตาได้เช่นกัน ทั้งเควอซิทินและฟิเซตินมีคุณสมบัติด้านความปลอดภัยที่ดีในมนุษย์ จึงน่าสนใจสำหรับการทดลองทางคลินิก (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

หลักฐานก่อนคลินิกในโรคต้อหิน

ในแบบจำลองต้อหิน การกำจัดเซลล์ชราได้แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ที่ชัดเจน ในแบบจำลองหนูที่มีความดันลูกตาสูงเฉียบพลัน RGCs จำนวนมากกลายเป็นเซลล์ชราและกระตุ้นยีน SASP หลังจากความดันลูกตาสูงขึ้น (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในการศึกษานั้น นักวิจัยได้ใช้เทคนิคทางพันธุกรรมและยาซีโนไลติกส์ dasatinib เพื่อทำลาย (ฆ่า) เซลล์ RGCs ที่เป็นเซลล์ชราและมี p16^INK4a เป็นบวก สิ่งที่น่าทึ่งคือ การกำจัดเซลล์เหล่านี้ในช่วงต้นช่วยกอบกู้ RGCs ที่เหลืออยู่: หนูที่ได้รับการรักษามีการตอบสนองทางการมองเห็นและการนับจำนวน RGCs ดีกว่ากลุ่มควบคุมมาก (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) กล่าวอีกนัยหนึ่งคือ ซีโนไลซิส (senolysis) ช่วยปกป้องเส้นประสาทตาจากความเสียหายที่กำลังดำเนินอยู่

แม้ว่า dasatinib จะเป็นยาที่ใช้ในการศึกษานั้น แต่ก็เป็นการยืนยันแนวคิดที่ว่า: หากเซลล์ RGCs และเซลล์เกลีย (glia) ที่เป็นเซลล์ชราเป็นต้นเหตุ การพุ่งเป้าไปที่เซลล์เหล่านั้นควรจะช่วยได้ เควอซิทินหรือฟิเซตินอาจมีบทบาทคล้ายกัน มีหลักฐานบางอย่างที่ชี้ว่าฟิเซตินจากอาหารช่วยปรับปรุงการทำงานของดวงตาในหนูต้อหินทางพันธุกรรม (สายพันธุ์ DBA/2J) โดยลดการอักเสบของจอประสาทตาและรักษาเซลล์ประสาทไว้ได้ (แม้ว่าการค้นพบนี้ยังต้องการการยืนยันเพิ่มเติม)

การศึกษาอีกชิ้นหนึ่งได้พิจารณาผู้ป่วยมนุษย์ที่ได้รับสารซีโนไลติกส์โดยบังเอิญ ในการทบทวนย้อนหลังของผู้ป่วยต้อหินที่บังเอิญได้รับสารซีโนไลติกส์ (สำหรับภาวะอื่นๆ) ไม่พบอันตรายใดๆ: ผู้ป่วยที่ได้รับสารซีโนไลติกส์ไม่มีอาการตามัวลง ความดันตาเพิ่มขึ้น หรือการสูญเสียลานสายตาที่เร็วขึ้นเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่จับคู่กัน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) อันที่จริง นี่บ่งชี้ว่าสารซีโนไลติกส์ไม่ก่อให้เกิดอันตรายต่อดวงตา และสนับสนุนการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับผลการป้องกันของพวกมัน

ประโยชน์และความเสี่ยงของซีโนไลซิสในดวงตา

ประโยชน์ที่อาจได้รับ: การกำจัดเซลล์ชราใน TM และเส้นประสาทตาอาจช่วยลดการอักเสบและการทำงานของเนื้อเยื่อที่ผิดปกติได้ ใน TM อาจช่วยฟื้นฟูช่องทางการระบายของเหลวให้ดีขึ้นและลดความดันลูกตาได้ ในจอประสาทตา/หัวเส้นประสาทตา อาจช่วยทำลายวงจรความเสียหายที่เกิดจาก SASP ทำให้ RGCs ที่อาจตายไปถูกรักษาไว้ได้ ซีโนไลซิสสามารถเสริมการรักษาโรคต้อหินที่มีอยู่แล้ว (การลดความดันตา) โดยการพุ่งเป้าไปที่องค์ประกอบของการชราภาพของโรค

ความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้น: เส้นประสาทตาเป็นเนื้อเยื่อประสาทที่ละเอียดอ่อน ตามทฤษฎีแล้ว การฆ่าเซลล์—แม้ว่าจะเป็นเซลล์ชราที่ “เป็นซอมบี้”—อาจมีผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ ตัวอย่างเช่น เซลล์สนับสนุนบางส่วนอาจกลายเป็นเซลล์ชราบางส่วนเพื่อจำกัดความเสียหาย และการกำจัดเซลล์เหล่านั้นอย่างกะทันหันอาจกระตุ้นให้เกิดการอักเสบได้ นอกจากนี้ ยาซีโนไลติกส์ที่ออกฤทธิ์ทั่วร่างกายบางครั้งก็ส่งผลกระทบต่อเนื้อเยื่ออื่นๆ ยาซีโนไลติกส์ชื่อ navitoclax ที่เป็นที่รู้จักสามารถทำให้เกล็ดเลือดต่ำได้ ดังนั้นการเลือกยาและปริมาณยาจะต้องระมัดระวัง เควอซิทินและฟิเซตินโดยทั่วไปแล้วทนต่อได้ดี แต่ยังไม่มีการทดสอบผลกระทบในระยะยาวหรือในปริมาณสูงในดวงตา การทดลองใดๆ จะต้องเฝ้าระวังการอักเสบของจอประสาทตาหรือเส้นประสาทตา เลือดออก หรือการสูญเสียการทำงานของอวัยวะที่เกี่ยวข้อง จนถึงขณะนี้ ข้อมูลที่จำกัด (เช่น รายงานในมนุษย์ข้างต้น) ไม่แสดงความเป็นพิษต่อดวงตาที่ชัดเจน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ซึ่งเป็นกำลังใจที่ดี

การออกแบบการทดลอง, ไบโอมาร์คเกอร์ และการติดตามผล

ในการทดสอบซีโนไลติกส์สำหรับโรคต้อหินหรือการชราภาพของดวงตา จำเป็นต้องมีการทดลองที่ออกแบบมาอย่างรอบคอบ การออกแบบที่เป็นไปได้: การทดลองแบบสุ่มและควบคุมด้วยยาหลอกในผู้ป่วยที่เป็นต้อหินระยะเริ่มต้นหรือความดันลูกตาสูง สารซีโนไลติกส์ (เช่น ฟิเซตินหรือเควอซิทินในปริมาณสูงเป็นครั้งคราว) จะถูกให้โดยการรับประทานหรือยาหยอดตา (หากมีสูตรยาสำหรับใช้ภายนอก)

จุดสิ้นสุด (Endpoints): ผลลัพธ์หลักจะรวมถึงมาตรวัดต้อหินมาตรฐาน – ความดันลูกตา (IOP), ความหนาของชั้นใยประสาทจอตา (RNFL) จากการถ่ายภาพด้วย OCT, การทดสอบลานสายตา, และ pattern electroretinogram (PERG) หรือ visual evoked potentials (VEPs) เพื่อประเมินการทำงานของเส้นประสาท การปรับปรุงหรือการชะลอการเสื่อมถอยของค่าเหล่านี้จะเป็นสัญญาณหลักของการป้องกันระบบประสาท

ไบโอมาร์คเกอร์: ในด้านห้องปฏิบัติการ การติดตามไบโอมาร์คเกอร์ของภาวะเซลล์ชราจะช่วยแสดงให้เห็นถึงการทำงานของยา เครื่องหมายสำคัญคือ p16^INK4a ตัวยับยั้งวงจรเซลล์นี้จะถูกเพิ่มขึ้นในเซลล์ชรา ในการทดลอง สามารถวัดระดับ p16^INK4a RNA หรือโปรตีนในตัวอย่างตัวแทนได้ ตัวอย่างเช่น ทีเซลล์ในเลือดหรือเซลล์ผิวหนังมักสะท้อนภาวะเซลล์ชราของสิ่งมีชีวิตและอาจลด p16 ลงหลังจากการรักษา (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในดวงตาโดยเฉพาะ นักวิจัยสามารถวิเคราะห์เซลล์ TM ที่ถูกผ่าตัดออก (หากมีการกำจัดออกในการผ่าตัดต้อหินปกติ) เพื่อหา p16 หรือ SA-β-gal ของเหลวในน้ำตาหรือน้ำหล่อเลี้ยงลูกตา (aqueous humor) สามารถนำมาวิเคราะห์หาปัจจัย SASP เช่น IL-6, IL-8 และ MMPs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การลดลงของไซโตไคน์เหล่านี้หลังการรักษาจะบ่งชี้ถึงการลดลงของ SASP การทำ optical coherence tomography (OCT) angiography แบบต่อเนื่องอาจแสดงการเปลี่ยนแปลงของการไหลเวียนเลือดหรือเมทริกซ์นอกเซลล์ในบริเวณ TM ได้ด้วย

การติดตามความปลอดภัย: ผู้เข้าร่วมจะได้รับการตรวจตาอย่างสม่ำเสมอด้วยการตรวจจอประสาทตาหลังการขยายม่านตา (dilated fundoscopy) เพื่อตรวจสอบการอักเสบ การเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือด หรือการเปลี่ยนแปลงของเม็ดสี ควรมีการติดตามเครื่องหมายการอักเสบในกระแสเลือด (CRP, IL-6) และการนับจำนวนเม็ดเลือด (ในกรณีที่เกิดผลข้างเคียงที่ไม่อยู่ในเป้าหมายเช่นที่พบในสารซีโนไลติกส์อื่นๆ) หากใช้สูตรยาสำหรับดวงตาโดยตรง อาจเพิ่มมาตรการต่างๆ เช่น ความหนาของกระจกตาและการนับจำนวนเซลล์บุผนังหลอดเลือด การศึกษาแบบย้อนหลัง [Source 7] ยืนยันว่าการมองเห็นและ IOP ยังคงคงที่เมื่อได้รับสารซีโนไลติกส์ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) แต่การทดลองทางคลินิกจะต้องมีการติดตามอย่างเข้มข้นมากขึ้น

การวิเคราะห์ชั่วคราวควรเฝ้าระวังการลดลงของความคมชัดของการมองเห็นหรืออาการทางตาใหม่ๆ เนื่องจากเนื้อเยื่อประสาทมีการผลัดเปลี่ยนช้า การทดลองอาจต้องใช้เวลาหลายเดือนจึงจะเห็นการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง ดังนั้นการออกแบบอาจเป็นระยะนำร่อง 6-12 เดือนในเบื้องต้น ผลลัพธ์ที่เป็นบวกอาจนำไปสู่การทดลองที่ใหญ่ขึ้นและนานขึ้นได้

บทสรุป

ในขณะที่เรากำลังมองหาการรักษาใหม่ๆ สำหรับโรคต้อหินและการชราภาพของเส้นประสาทตา สารซีโนไลติกส์อย่างเควอซิทินและฟิเซตินนำเสนอแนวทางใหม่ โดยการพุ่งเป้าไปที่เซลล์ชราที่เป็นอันตรายและปัจจัย SASP ของพวกมันในทราเบคูลาร์เมชเวิร์กและหัวเส้นประสาทตา สารประกอบเหล่านี้สามารถลดความเสียหายที่เกี่ยวข้องกับอายุได้ การศึกษาในห้องปฏิบัติการแสดงให้เห็นว่าการกำจัดเซลล์ชราช่วยรักษาเซลล์ประสาทจอตาและการมองเห็นไว้ได้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) และข้อมูลเบื้องต้นในมนุษย์บ่งชี้ว่าสารซีโนไลติกส์ไม่เป็นอันตรายต่อดวงตา (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การทดลองทางคลินิกที่รอบคอบ โดยมีจุดสิ้นสุดเป็น IOP และการถ่ายภาพเส้นประสาท ไบโอมาร์คเกอร์ของภาวะเซลล์ชรา (p16^INK4a และ SASP cytokines) และการตรวจสอบความปลอดภัยอย่างระมัดระวัง จะเป็นสิ่งจำเป็นในการทดสอบแนวคิดนี้ หากประสบความสำเร็จ ซีโนไลซิสอาจกลายเป็นส่วนเสริมที่มีประสิทธิภาพในการต่อสู้กับโรคต้อหินและโรคเส้นประสาทตาที่เกี่ยวข้องกับอายุอื่นๆ